狼瘡性腎炎治療爭(zhēng)議，中國(guó)證據(jù)“亮了”！
——廣東醫(yī)科大學(xué)副校長(zhǎng)余學(xué)清教授談國(guó)際LN治療最新進(jìn)展

文/圖 《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》蘇 暄

狼瘡性腎炎治療爭(zhēng)議，中國(guó)證據(jù)“亮了”！
——廣東醫(yī)科大學(xué)副校長(zhǎng)余學(xué)清教授談國(guó)際LN治療最新進(jìn)展

文/圖 《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》蘇 暄

狼瘡性腎炎（LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。其特征是有明顯的家族聚集性，其中一級(jí)親屬發(fā)病率最高，提示遺傳易感性在LN的發(fā)病及疾病進(jìn)展過(guò)程中意義重大。此外，LN患者臨床及病理表現(xiàn)多樣，治療反應(yīng)個(gè)體差異大，缺乏疾病特異性治療藥物，LN早期干預(yù)是否對(duì)患者預(yù)后更好？余學(xué)清教授為代表的中國(guó)腎臟病專家正在通過(guò)收集和分析臨床證據(jù)，帶領(lǐng)國(guó)內(nèi)多中心研究人員向國(guó)際指南提出了不同的思考，向世界發(fā)出最強(qiáng)的“中國(guó)聲音”。

日前，在2017中國(guó)免疫學(xué)會(huì)臨床免疫分會(huì)年會(huì)上，余學(xué)清教授作了狼瘡性腎炎治療進(jìn)展與爭(zhēng)議的中國(guó)證據(jù)的講座。2011年余學(xué)清教授團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志》（Am J Kidney Dis）報(bào)道了一項(xiàng)非劣效性﹑多中心﹑隨機(jī)對(duì)照臨床研究。這項(xiàng)81例中國(guó)人群中口服他克莫司（TAC）對(duì)比靜脈注射環(huán)磷酰胺（CTX）治療活動(dòng)性狼瘡性腎炎的研究結(jié)果顯示，亞洲人群尤其是中國(guó)漢族人的自然反應(yīng)率和完全緩解率明顯高于非裔美國(guó)人和非洲裔加勒比人。經(jīng)6個(gè)月誘導(dǎo)治療后，他克莫司組比環(huán)磷酰胺組獲得了更高的完全緩解率和反應(yīng)的高累積概率（52.4% vs 38.5%和90.5%vs 82.1%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，P=0.2，P=0.7）。即使是調(diào)整基線蛋白尿（蛋白排泄率0.01與0.23 g/d，P=0.02），他克莫司與靜脈注射環(huán)磷酰胺治療的患者在治療第一個(gè)月后的蛋白尿（log轉(zhuǎn)換）顯著下降。治療組的血清肌酐水平和估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)顯著差異，但他克莫司組的白細(xì)胞減少和胃腸道癥狀等不良反應(yīng)較少。

2005年，Alarcón-Segovia等在《關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病》（Arthritis&Rheum）雜志報(bào)道，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）有明顯的家族聚集性。一級(jí)親屬的患病率（父母或子女2.7%﹑兄弟姐妹2.9%）高于二級(jí)親屬（姨媽﹑叔叔﹑侄子/外甥﹑侄女/外甥女患病率1.95%）和三級(jí)親屬（堂兄弟姐妹或表兄弟姐妹患病率1.1%）的患病率，因此即使無(wú)法斷言SLE是遺傳性疾病，至少可以確定其具有高度遺傳易感性和家族聚集性。

在一系列的全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome Wide Association Studies,GWAS）結(jié)果顯示，在亞洲人群找到了15個(gè)SLE變異位點(diǎn)，歐洲人群只找到5個(gè)SLE變異位點(diǎn)。Hom G等2008年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med）的文章，報(bào)道了GWAS曼哈頓散點(diǎn)圖（Manhattan Plot）顯示的5個(gè)歐洲人群SLE變異位點(diǎn)：STAT4﹑HLA﹑IFR5﹑BLK﹑ITGAM-ITGAX（發(fā)現(xiàn)階段樣本量為1311病例/3340對(duì)照，驗(yàn)證階段樣本量為793病例/857對(duì)照）。美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所（NHGRI）發(fā)表了SLE易感基因研究現(xiàn)狀，10篇主要組織相容性復(fù)合體區(qū)，90%是非編碼變異，3%是低頻和罕見(jiàn)變異，共解釋不超過(guò)20%的表型差異，需要更好的方法來(lái)找到更多的易感基因。

余學(xué)清教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)新一代測(cè)序技術(shù)，對(duì)1331例經(jīng)腎穿刺活檢證實(shí)的LN患者和1296例正常對(duì)照組，對(duì)整個(gè)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）區(qū)域進(jìn)行細(xì)致全貌的深度捕獲測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了5個(gè)MHC與LN獨(dú)立相關(guān)的易感位點(diǎn)，且均為功能性位點(diǎn)：DRB1 11AA﹑DQB1 45AA﹑A156AA﹑DPB1 76AA﹑PRRC2A（錯(cuò) 義突 變，rs114580964）；DRB1 11AA與 DQB1 45AA能解釋大部分DRB1-DQA1-DQB1的關(guān)聯(lián)信號(hào)；非MHC免疫基因也有4個(gè)基因的5個(gè)SNPs與LN顯著相關(guān)：ANKS1A（rs41270044）﹑STAT4（rs1517351）﹑TNFAIP3（rs2230926）﹑CD4（rs16932921）﹑STAT4（rs11676659），其中ANKS1A和CD4基因?yàn)檫@次研究的新發(fā)現(xiàn)。上述位點(diǎn)共解釋了16.2%的LN患者表型的差異。

□余學(xué)清：應(yīng)同時(shí)關(guān)注患者存活和腎臟存活的問(wèn)題

隨后又納入950例LN患者和1000例正常對(duì)照，對(duì)發(fā)現(xiàn)階段的5個(gè)易感位點(diǎn)進(jìn)行了驗(yàn)證。兩階段的聯(lián)合結(jié)果顯示，MHC區(qū)域最強(qiáng)的關(guān)聯(lián)信號(hào)位于DRB1-DQB1-DQA1基因區(qū)域，通過(guò)逐步條件回歸分析發(fā)現(xiàn)位于DRB1和DQB1的2個(gè)氨基酸可以解釋該區(qū)域的關(guān)聯(lián)信號(hào)。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)MHC區(qū)其他與LN相關(guān)的功能性變異，分別位于HLA-DPB1﹑HLA-A和PRRC2A基因。研究所發(fā)現(xiàn)的氨基酸變異均為功能性變異，上述位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)易感基因的臨床關(guān)聯(lián)研究﹑生物功能學(xué)研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究，未來(lái)能從普通人群中篩查出LN易感人群，早期預(yù)測(cè)LN患者的預(yù)后與治療反應(yīng)，指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行個(gè)體化治療。同時(shí)開(kāi)發(fā)LN疾病特異性的靶點(diǎn)藥物，提高治療效果，減少副作用，實(shí)現(xiàn)LN的精準(zhǔn)預(yù)防和治療。

研究發(fā)現(xiàn)，與LN易感性相關(guān)的位點(diǎn)也與LN患者的臨床表型顯著相關(guān)，尤其是抗心磷脂抗體IgM﹑IgG和低C4水平。HLA-DRB1第11位脯氨酸和STAT4（rs11676659）與LN患者的腎病進(jìn)展密切相關(guān)。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科聯(lián)合深圳華大基因以及我國(guó)20多個(gè)腎臟病中心，通過(guò)對(duì)MHC區(qū)域的深度測(cè)序，發(fā)現(xiàn)多個(gè)功能性變異位點(diǎn)與狼瘡性腎炎（LN）的發(fā)病密切相關(guān)。該研究成果于2017年7月28日在腎臟病領(lǐng)域排名第一的《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志》（J Am Soc Nephrol）在線全文發(fā)表。相關(guān)基因的臨床關(guān)聯(lián)分析納入308例有基因分型數(shù)據(jù)的LN患者，隨訪至2014年1月31日，腎臟疾病進(jìn)展28例，未進(jìn)展280例，與單核苷酸多態(tài)性（SNP）密切相關(guān)（P＜0.001，OR ＞ 1），G1（常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn) SNPs＜ 4），G2（常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)SNPs4～ 6），G3（常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn) SNPs＞ 6），G4（常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn) SNPs＜ 2），G5（常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn) SNPs≥ 2），比較臨床終點(diǎn)﹑臨床病理特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，G3（常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)SNPs＞6）的患者預(yù)后明顯較差，必須收集準(zhǔn)確﹑完整和及時(shí)追蹤的信息。LN患者罕見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因（Rare Risk Alleles）＜2，患者的生存較好，但風(fēng)險(xiǎn)等位基因≥2，患者的預(yù)后就很差。

找到早期干預(yù)狼瘡性腎炎的“鐵證”

綜合Moroni G等2015年《臨床免疫學(xué)專家評(píng)論》﹑Sprangers B等2012年《自然綜述-腎臟病學(xué)》（Nat Rev Nephrol），Anisur R在2008年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）文獻(xiàn)可知，我國(guó)狼瘡性腎炎發(fā)病率高，每10萬(wàn)人有50～80人發(fā)病，目前治療和預(yù)后得到改善，但仍有14%～33%狼瘡腎炎患者藥物治療無(wú)效，27%～66%治療有效的LN患者復(fù)發(fā)，5%～20%的LN患者10年后發(fā)展至尿毒癥。LN患者早期主要死于感染，后期則主要死于心血管事件和尿毒癥。

北歐人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎（SLEN）患病率約為40/10萬(wàn)，黑種人200/10萬(wàn)，美國(guó)的紅斑狼瘡患者超過(guò)25萬(wàn)，這些患者的預(yù)期壽命有了很大改善，1950年僅一半的紅斑狼瘡患者能生存4年，而今天紅斑狼瘡患者15年生存率為80%。但20歲時(shí)確診為狼瘡的患者有1/6在35歲時(shí)死于狼瘡或感染。狼瘡腎炎的治療策略和目標(biāo)非常清晰，在誘導(dǎo)期的治療盡快控制炎癥，爭(zhēng)取完全緩解；維持期治療注意防止復(fù)發(fā)，保護(hù)腎功能；最終目標(biāo)是防止疾病復(fù)發(fā)，減少藥物毒副作用，保護(hù)腎功能。

余學(xué)清教授參與了亞洲患者狼瘡腎炎治療的指導(dǎo)建議的制定，這一指南由來(lái)自亞洲各區(qū)域具備豐富狼瘡腎炎治療經(jīng)驗(yàn)的15名腎臟學(xué)家和風(fēng)濕病學(xué)家-亞洲狼瘡腎炎指導(dǎo)小組網(wǎng)絡(luò)（ALNN）制定。他認(rèn)為，對(duì)國(guó)外指南建議不能一味聽(tīng)從，應(yīng)考慮到疾病表現(xiàn)和治療反應(yīng)的種族差異和亞洲的實(shí)質(zhì)性疾病負(fù)擔(dān)，中國(guó)專家必須進(jìn)行獨(dú)立思考，拿出大樣本﹑長(zhǎng)期隨訪的可靠證據(jù)修正指南。因?yàn)橹改嫌袝r(shí)受到樣本量和隨訪時(shí)間的限制，當(dāng)時(shí)在一定的樣本量和隨訪情況下得到的結(jié)論是正確的，但更大的樣本量和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間可能帶來(lái)新的證據(jù)，有時(shí)甚至得出與之前的指南建議截然相反的結(jié)論。比如教科書(shū)提到肉眼血尿都是良性的，但肉眼血尿伴蛋白尿（尿蛋白定量＞0.3g/d）應(yīng)考慮腎活檢；如果血尿未伴有蛋白尿，則腎功能正常。

余學(xué)清教授舉例說(shuō)，2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）腎小球腎炎指南提出了LN的6種分型和治療原則。其中“Ⅰ型LN僅在出現(xiàn)狼瘡腎外表現(xiàn)時(shí)才實(shí)施治療”這條原則，他本人并不贊同，對(duì)于早期LN患者,臨床醫(yī)師應(yīng)考慮是否需要干預(yù)﹑怎么干預(yù)﹑干預(yù)的結(jié)果如何等問(wèn)題。觀察干預(yù)與否的預(yù)后差異，不能僅停留在質(zhì)疑層面，而要用多年隨訪的大型隊(duì)列研究的中國(guó)臨床證據(jù)和數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話，余學(xué)清教授決定從Ⅰ型LN開(kāi)始進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的對(duì)照研究，他同時(shí)呼吁腎臟學(xué)家和風(fēng)濕病學(xué)家共同尋找證據(jù)來(lái)確認(rèn)或修訂指南的這條原則。

另外，國(guó)際指南建議膜性腎病尿蛋白定量＜6g/d，不主張使用免疫抑制治療；尿蛋白定量6～8g/d才給予一定的干預(yù)。蛋白尿被公認(rèn)為腎損害最重要的臨床指標(biāo)，6個(gè)月后再治療結(jié)果是否會(huì)更好？這些問(wèn)題一直存在爭(zhēng)議，反對(duì)盡早干預(yù)的主要觀點(diǎn)是有的患者出現(xiàn)自發(fā)緩解，但余學(xué)清教授認(rèn)為，蛋白尿僅是表象，應(yīng)關(guān)注腎臟損害。

余學(xué)清教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了他克莫司（TAC）對(duì)比環(huán)磷酰胺（CYC）/硫唑嘌呤（AZA）初始治療的我國(guó)南方人群的LN隨機(jī)對(duì)照研究（RCTs），研究結(jié)果發(fā)表在2011年《美國(guó)腎臟病雜志》（Am J Kidney Dis）和2012年《狼瘡》 （LuPus）雜志。研究納入2006年～2008年國(guó)內(nèi)12個(gè)省﹑市﹑自治區(qū)9個(gè)腎臟病中心81例活檢證實(shí)的狼瘡性腎炎患者，隨機(jī)分配（n=81）為兩組，一組（n=39）每月環(huán)磷酰胺靜脈沖擊（IVC）0.75g/m2，另一組（n=42）他克莫司0.05～0.1mg/d起，目標(biāo)谷濃度5～10ng/ml。接受6個(gè)月的誘導(dǎo)治療。另將有效患者（n=70）隨機(jī)分配為兩組：一組（n=36）硫唑嘌呤2mg/d；另一組（n=34）他克莫司 0.05～0.1mg/d維持治療6個(gè)月。主要終點(diǎn)是完全緩解率；次要終點(diǎn)是部分緩解率﹑不良反應(yīng)發(fā)生率等。治療1個(gè)月后，他克莫司組校正后的蛋白尿顯著低于環(huán)磷酰胺組（P=0.02），且血清白蛋白水平更高（P=0.05）。

6個(gè)月誘導(dǎo)治療后，兩組間Ⅲ型和Ⅳ型患者的完全緩解率相似；他克莫司組組11例Ⅴ型（單純Ⅴ型﹑Ⅲ+Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型）患者中4例達(dá)到完全緩解，而環(huán)磷酰胺組9例患者無(wú)緩解（P=0.09），提示他克莫司可能是Ⅴ型LN更為有效的治療方案，他克莫司組的緩解時(shí)間短且不良反應(yīng)（如白細(xì)胞減少﹑胃腸道癥狀）更少。誘導(dǎo)治療1個(gè)月后，他克莫司組蛋白尿快速降低，顯著低于環(huán)磷酰胺組（0.01g/d vs.0.23g/d，P=0.02）；維持治療6個(gè)月后，他克莫司組無(wú)復(fù)發(fā)，硫唑嘌呤組2例復(fù)發(fā)，他克莫司組白細(xì)胞減少（＜2000/mm3）的發(fā)生率顯著低于硫唑嘌呤組（9% vs.47%，P＜0.001）。

2015年劉志紅院士團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的中國(guó)LN多靶點(diǎn)治療研究刊登于《內(nèi)科學(xué)年鑒》（Ann Intern Med），是世界首個(gè)對(duì)中國(guó)LN患者的多靶點(diǎn)治療研究，我國(guó)26個(gè)研究中心參與。霉酚酸酯（MMF）+ 他克莫司（TAC）對(duì)比靜脈沖擊環(huán)磷酰胺 （IVCY） 誘導(dǎo)治療，患者18～65歲，LN類型包括Ⅲ型﹑Ⅳ型﹑Ⅴ型﹑Ⅲ+Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型?；颊咴u(píng)估（n=544）后排除176例（其中未滿足條件者151人，拒絕參加者25人），甲強(qiáng)龍0.5g/d沖擊治療3天，隨機(jī)分為2組：多靶點(diǎn)治療組（n=181例）應(yīng)用MMF 0.5g 每日2次 +他克莫司 2mg 每日2次；IVCY組（n=181），IVCY起始劑量0.75g/m2，后調(diào)整至0.5～1.0g/m2，每4周一次，共6次。強(qiáng)的松起始劑量 0.6mg/（kg·d），維持 4周后每 2周減 5mg/d，到20mg/d時(shí)改為每2周減2.5mg/d，至10mg/d維持。多靶點(diǎn)治療組和IVCY組總的不良事件（包括嚴(yán)重不良事件及腹瀉﹑肝功能損傷﹑肌痛等）分別為91（50.3%）和95（52.5%）；嚴(yán)重的不良事件（肺炎﹑上呼吸道感染﹑皮膚軟組織感染﹑敗血癥）分別為13（7.2%）和5（2.8%）；因不良事件而中止治療分別為10（5.5%）和3（1.7%）。結(jié)果提示，多靶點(diǎn)治療治療效果明顯改善且不良事件減少。

余學(xué)清教授提出，在LN診治中應(yīng)重視2個(gè)問(wèn)題，一是患者存活及相關(guān)危險(xiǎn)因素，二是腎臟存活及相關(guān)危險(xiǎn)因素。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科負(fù)責(zé)狼瘡腎炎登記系統(tǒng)和隊(duì)列研究（HELP），截止2017年6月30日，共納入81家單位，錄入5360例患者，這項(xiàng)研究還將在未來(lái)10年～20年持續(xù)開(kāi)展。目前隊(duì)列研究數(shù)據(jù)顯示，狼瘡腎炎患者年齡分布以中青年居多（11～50歲），11歲至 20歲患者 598例，占 18.7%；21歲至30歲患者925例，占28.9%；31歲至40歲773例，占24.2%；41歲至50歲560例，占17.5%。女性居多，占84.46%；狼瘡腎炎患者以Ⅵ型（43.9%）和Ⅴ型（17.9%）居多，同時(shí)Ⅲ+Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型較多，與黑種人LN的病理類型不同。狼瘡腎炎復(fù)發(fā)患者497例，占15.5%，低于國(guó)外患者22%～46%的復(fù)發(fā)率。對(duì)系統(tǒng)登記的1407例狼瘡腎炎患者存活率統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，患者3年存活率達(dá)到95.1%，患者5年存活率達(dá)到94.2%，患者10年存活率達(dá)到92.1%。

影響LN患者生存預(yù)后的相關(guān)因素分析結(jié)果顯示，單因素分析性別（男vs.女）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR2.167，95%CI1.318 ～ 3.563，P=0.002）,多 因 素分析 HR 1.832（95%CI1.088 ～ 3.083，P=0.023）；平均動(dòng)脈壓每上升10mm Hg，單因素分析HR 1.324（95%CI1.154 ～ 1.519，P＜ 0.001），多因素分析 HR 1.227（95%CI1.049 ～ 1.435，P=0.011）；尿蛋白（≥ 2+vs.＜ 2+）單 因 素 分 析 HR 4.847（95%CI1.525 ～15.406，P=0.007），多因素分析 HR 3.425（95%CI1.050～ 11.174，P=0.041）； 肌 酐（＞ 2mg/dL vs.≤ 2mg/dL）的單因素分析 HR 2.896（95%CI1.772,4.733，P＜ 0.001），多 因 素 分 析 HR 2.233（95%CI1.327～ 3.755，P=0.002）。系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）每上升1分，單因素分析HR 1.041（95%CI1.001 ～ 1.083，P=0.045）；免疫抑制治療（有 vs.無(wú)）多因素分析 HR 0.583（95%CI0.358 ～ 0.949，P=0.030）。

2012年《腎臟病與透析腎移植雜志》（NePhrol Dial TransPlant）和2015年《風(fēng)濕病學(xué)》（Rheumatology）的文章揭示了系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者及狼瘡性腎炎（LN）患者死亡原因：SLE患者50%死于感染，20.8%死于心血管疾病，12.5%死于腫瘤患者；LN患者37.8%死于感染，27%死于心血管疾病，13.5%死于腫瘤。中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院LN患者27.5%死于感染，21.5%死于心血管疾病，尚無(wú)死于腫瘤的患者數(shù)據(jù)（目前隨訪6年，需要隨訪10年的研究結(jié)果）。該院（華南地區(qū)）LN患者感染部位與華北﹑華東地區(qū)有一定差異，全身性感染（SePsis）3%，淋球菌感染（GI）5%，上呼吸道（uPPer ResP tract）22%，皮膚感染15%，泌尿道感染（urinary tract）16%，肺部感染36%，其他3%。感染病原也有很大區(qū)別。登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示華南地區(qū)的感染病原以革蘭氏陽(yáng)性菌（G+菌）﹑大腸埃希氏菌（E.coli）﹑巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus）﹑帶狀皰疹病毒（HerPes zoster virus）為主。

影響LN患者腎臟預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析結(jié)果顯示，男性高血壓﹑大量的蛋白尿﹑高肌酐﹑未使用免疫抑制劑是導(dǎo)致預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素。SLE病程每增加1個(gè)月，給預(yù)后帶來(lái)不利的影響，單因素分析HR 1.005（P=0.040，95%CI1.000 ～ 1.009），多因素分析 HR 1.006（95%CI1.001 ～ 1.011，P=0.023）?？剐牧字贵w（ACLA）陽(yáng)性與陰性存在差異，單因素分析HR 1.714（95%CI1.024 ～ 2.871，P=0.040），多因素分析 HR 1.832（95%CI1.066 ～ 3.149，P=0.028）。平均動(dòng)脈壓每上升10mm Hg也會(huì)影響預(yù)后，單因素分析HR 1.179，95%CI1.004 ～ 1.384，P=0.045；尿蛋白和肌酐也影響預(yù)后，尿蛋白單因素分析 HR 1.363，95%CI1.064 ～ 1.745，P＜0.014；多因素分析HR1.374,95%CI1.059 ～ 1.782，P=0.017；肌酐（＞2mg/dL vs.≤2mg/dL）單因素分析HR 2.109（95%CI1.158 ～ 3.839，P=0.015），多因素分析 HR 1.908（95%CI1.035 ～ 3.518，P=0.038）。

病例1：女性16歲患者反復(fù)發(fā)作顏面﹑雙下肢浮腫3個(gè)月，面部紅斑5天，血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）2.8×109/L，血紅蛋白（Hb）72g/L；尿常規(guī)：蛋白（4+），紅細(xì)胞（3+），血白蛋白 19g/L，24小時(shí)尿蛋白定量6.12g。血肌酐 201μmol/L升至 276μmol/L，抗 ANA抗體 8.44，抗 ds-DNA 抗體 3.88，抗 Sm 抗體（+），抗SSA抗體（+），抗 SSB 抗體（+），抗RNP 抗體（+），低補(bǔ)體；腎臟增大，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)。腎活檢診斷為 LN Ⅳ-G（A）型。實(shí)驗(yàn)室檢查：23個(gè)腎小球中，9個(gè)小球見(jiàn)細(xì)胞性新月體形成（6個(gè)小細(xì)胞性新月體，3個(gè)大細(xì)胞性新月體）；球叢體積明顯增大，系膜細(xì)胞及基質(zhì)彌漫性重度增生；內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞增生﹑腫脹，基底膜彌漫性不規(guī)則增厚，節(jié)段白金耳形成；毛細(xì)血管腔明顯狹窄﹑閉塞；腎間質(zhì)少量淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)。血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC） 3.7×109/L,中性粒細(xì)胞（N）85.8%，痰培養(yǎng)（細(xì)菌真菌）陰性，CMV-IgG﹑IgM和CMV-Ag陰性，PPD皮試陰性。

治療方案主要是強(qiáng)的松55mg 每晨一次（qm），甲強(qiáng)龍0.5g/d×3d靜脈沖擊。2006年4月19日納入多中心﹑隨機(jī)﹑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究——Aspreva狼瘡治療研究（ALMS研究），評(píng)估霉酚酸酯（MMF）治療活動(dòng)性狼瘡腎炎的療效和安全性。MMF 1.0g/d增加到2.0g/d再增加到3.0g/d，MMF 3.0g/d治療5天時(shí)，患者出現(xiàn)咳嗽﹑咳痰﹑寒戰(zhàn)﹑高熱，肺部感染，6月18日最高體溫達(dá)39.7℃，立即入院治療。肺炎治療強(qiáng)的松減至20mg qm，停用霉酚酸酯?？垢腥舅幨嫫丈?.0g 靜脈注射（iv）每日2次（bid）；阿奇霉素0.5g 靜脈滴注（iv drip）每天1次（qd）；霧化吸入，祛痰。

入院5天后發(fā)熱﹑咳嗽得到控制，病情明顯好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)進(jìn)行霉酚酸酯2.0g/d治療，誘導(dǎo)期末達(dá)到完全緩解。維持期治療霉酚酸酯1.0g bid+硫唑嘌呤（安慰劑）100mg qd或硫唑嘌呤 100mg qd+MMF（安慰劑）1.0 bid；強(qiáng)的松10mg qm，維持期復(fù)發(fā)，重復(fù)腎活檢LN IV-G（A）。復(fù)發(fā)后治療應(yīng)用美卓樂(lè)40mg qm+MMF 1.0g bid，6個(gè)月后減至0.5g bid+美卓樂(lè)（逐漸減量）。隨訪至目前患者無(wú)發(fā)熱﹑面部紅斑﹑浮腫等不適；尿常規(guī)：蛋白+～++，紅細(xì)胞±；血常規(guī)：Hb 114g/L，WBC 4.3×109/L；血肌酐 91μmol/L，白蛋白42g/L；尿蛋白0.46g/24h。

此例揭示，由于東西方人存在體型和體重差異，國(guó)外指南的用藥指導(dǎo)量并不適用于國(guó)人。ALMS研究失敗主要是試驗(yàn)設(shè)計(jì)的失敗。11名LN患者死亡事件中6名來(lái)自亞洲，其中5名來(lái)自中國(guó)，說(shuō)明亞洲人不適用霉酚酸酯3g/d的劑量。慢性腎臟病的心血管事件發(fā)生率高，非透析患者是普通人群的5倍。透析患者的死亡原因50%～60%以上是由于心血管事件。因此腎臟病醫(yī)師必須與心血管醫(yī)師密切合作，減少心血管事件的發(fā)生。

ACLA陽(yáng)性，如何影響著患者預(yù)后？

LN易感基因與低C4a﹑抗Smith抗體﹑抗心磷脂lgM抗體﹑抗心磷脂lgG抗體等臨床表型相關(guān)?？剐牧字贵w（ACLA）陽(yáng)性與不同的臨床活動(dòng)性指標(biāo)具有相關(guān)性。lgG-ACLA陽(yáng)性的患者主要與發(fā)熱﹑關(guān)節(jié)炎和血尿相關(guān)，而lgM-ACLA陽(yáng)性的患者則主要與光過(guò)敏和脫發(fā)相關(guān)。

lgG-ACLA陽(yáng)性的患者發(fā)熱的比值比（OR）1.652（95%CI1.184 ～ 2.307，P=0.003），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。lgM-ACLA陽(yáng)性的患者光過(guò)敏OR 0.507（95%CI0.276～ 0.934，P=0.029）且脫發(fā) OR 0.613（95%CI0.392 ～0.959，P=0.032）。lgG-ACLA陽(yáng)性的患者關(guān)節(jié)炎OR 1.829（95%CI1.378 ～ 2.427，P＜ 0.001）且血尿 OR 1.376（95%CI1.003 ～ 1.888，P=0.048）。

lgG-ACLA陽(yáng)性與局灶/彌漫內(nèi)皮細(xì)胞增生﹑核碎裂﹑微血栓﹑白金耳﹑AI評(píng)分等病理活動(dòng)性指標(biāo)相關(guān)。lgM-ACLA陽(yáng)性的患者局灶/彌漫內(nèi)皮細(xì)胞增生 OR 1.530（95%CI1.000 ～ 2.340，P=0.050），核 碎裂 OR 1.422（95%CI1.001 ～ 2.021，P=0.049），微 血栓 OR 1.530（95%CI1.011 ～ 2.314，P=0.044），白金耳 OR 1.645（95%CI1.144 ～ 2.366，P=0.007），AI評(píng)分 OR 1.063（95%CI1.002 ～ 1.127，P=0.041）。ACLA陽(yáng)性與腎臟病理慢性化指標(biāo)無(wú)相關(guān)，但ACLA陽(yáng)性組腎臟無(wú)終點(diǎn)事件存活較差（Log Rank X=4.305，P=0.038）。研究結(jié)果顯示，lgG-ACLA陽(yáng)性是腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

ANCA陽(yáng)性，如何影響著患者預(yù)后？

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性和陰性的狼瘡腎炎患者存活無(wú)差異（log rank：Chi-Square=2.409，P=0.121）。ANCA陽(yáng)性組腎臟存活差（log rank：Chi-Square=7.648，P=0.006）。ANCA與LN患者終點(diǎn)事件的多因素分析結(jié)果顯示，ANCA 的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）1.94（95%CI1.16 ～ 3.23，P=0.011）；ANCA﹑年 齡﹑性 別HR1.91（95%CI1.15 ～ 3.19,P=0.013）；ANCA﹑年齡﹑性別﹑平均動(dòng)脈壓﹑24小時(shí)蛋白尿HR1.88（95%CI1.11～ 3.16，P=0.018）。

合并AKI的LN患者腎臟存活差，非AKI組對(duì)比AKI組10年腎臟存活為82.6% vs.75.5%（Log RankP=0.016）。AKI分級(jí)與LN患者存活相關(guān)（Log Rankp＜0.001）。結(jié)果顯示，評(píng)分越高，患者預(yù)后越差。

腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，如何影響患者預(yù)后？

指南并未重視的LN患者腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)預(yù)后的影響，是未來(lái)關(guān)注的要點(diǎn)。比如間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮。中-重度腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與患者預(yù)后密切相關(guān)。

中-重度腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)組患者存活差，與正常組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；中重度組對(duì)比輕度組（P＜0.001）。中重度組和正常組在3年生存（49 vs.110）﹑5年生存（35 vs.59），10年生存（3 vs.15）存在差異，多因素校正后仍有顯著差異。單因素未校正模型：中重度組HR7.45，95%CI3.05 ～18.19，P＜0.001；多因素未校正模型：中重度組HR2.91，95%CI1.29 ～ 6.56，P=0.01。多因素校正模型中變量納入根據(jù)臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，包括年齡﹑性別﹑血壓﹑LN病程﹑SLEDAI評(píng)分﹑血紅蛋白﹑白蛋白﹑血糖﹑甘油三酯﹑LDL﹑HDL﹑尿酸﹑CRP﹑24小時(shí)尿蛋白﹑血肌酐﹑C3﹑C4，使用激素聯(lián)合免疫抑制劑，球性硬化﹑節(jié)段硬化和新月體占腎小球的百分比，系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，內(nèi)皮細(xì)胞增生，白細(xì)胞浸潤(rùn)，AI和CI評(píng)分。余學(xué)清團(tuán)隊(duì)希望通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在早期干預(yù)減輕患者的炎癥，對(duì)患者腎臟的存活會(huì)造成什么影響。

研究還發(fā)現(xiàn)，有無(wú)新月體LN的腎臟存活是相近的，新月體組vs.無(wú)新月體組的腎臟存活率86.2%vs.89.7%（Log rank=0.223,P=0.637）。另外，新月體形成是LN預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。新月體比例（每增加10%）單因素分析預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR1.18，95%CI1.05 ～ 1.33，P=0.004），多因素分析也得出同樣的結(jié)果（HR1.17，95%CI1.01 ～ 1.35，P=0.034）。

病例2：38歲女性LN患者，雙手關(guān)節(jié)疼痛半年，加重伴下肢浮腫2個(gè)月，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血常規(guī)：WBC 7.2×109/L，Hb 77g/L，血 小板 計(jì) 數(shù)（PLT）166×109/L；尿常規(guī)：蛋白（4+），紅細(xì)胞（3+），血白蛋白23g/L，24小時(shí)尿蛋白定量9.3g。血肌酐104μmol/L升至 189μmol/L，抗ANA 抗體（+），抗 ds-DNA 抗體（+），抗SSB抗體±，抗DNP抗體（+），C3 0.21g/L下降，C4 0.05g/L下降；胸片正常，B超示雙側(cè)腎臟增大，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)。

后續(xù)強(qiáng)的松逐漸減量，環(huán)磷酰胺（CTX）每3個(gè)月1g靜脈點(diǎn)滴維持治療。隨訪結(jié)果顯示W(wǎng)BC7.6×109/L，血紅蛋白濃度（Hb）120g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）189×109/L；尿常規(guī)：蛋白（+），紅細(xì)胞（2+），血白蛋白 40g/L，24小時(shí)尿蛋白定量0.38g；腎功能正常。

伴新月體LN患者基線相對(duì)無(wú)新月體者差，但兩組遠(yuǎn)期腎臟及患者存活無(wú)顯著性差異，提示目前積極的治療有助于改善預(yù)后。新月體比例每增加10%是LN患者發(fā)生不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加17%。伴新月體形成的LN患者整體預(yù)后良好，5年及10年生存率約為90%和80%，然而新月體型LN預(yù)后較差，其5年及10年生存率約為78.9%和52.6%?！癓N患者早期干預(yù)﹑預(yù)防和充分治療非常重要，臨床醫(yī)師必須了解更多的信息，以更好地把握患者是否要加強(qiáng)和維持治療?！庇鄬W(xué)清教授總結(jié)說(shuō)。