周 芳 袁慶亮 王 階

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)2015級博士研究生，湖北 武漢 430065)

論著

小陷胸湯加味治療不穩(wěn)定性心絞痛痰熱互結(jié)證的臨床療效及對血管內(nèi)皮功能的影響※

周 芳 袁慶亮1王 階△

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)2015級博士研究生，湖北 武漢 430065)

目的觀察小陷胸湯加味治療不穩(wěn)定性心絞痛痰熱互結(jié)證的臨床療效及對血管內(nèi)皮功能的影響。方法將56例不穩(wěn)定性心絞痛痰熱互結(jié)證患者隨機分為2組，對照組28例予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組28例在對照組治療基礎(chǔ)上加小陷胸湯加味治療，2組療程均為30 d。觀察2組治療前后血管內(nèi)皮功能[血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)]變化，比較2組心絞痛療效、心電圖療效及中醫(yī)證候療效。結(jié)果治療組心絞痛總有效率92.86%，對照組心絞痛總有效率89.28%，2組心絞痛總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組心絞痛療效優(yōu)于對照組。治療組心電圖總有效率92.86%，對照組心電圖總有效率85.71%，2組心電圖總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，2組心電圖療效相當(dāng)。治療組中醫(yī)證候總有效率96.43%，對照組中醫(yī)證候總有效率78.57%，2組中醫(yī)證候總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組。2組治療后NO水平均較本組治療前升高(P<0.05)，ET水平降低(P<0.05)。治療組治療后NO水平高于對照組(P<0.05)，ET水平低于對照組(P<0.05)。結(jié)論小陷胸湯加味聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能有效改善不穩(wěn)定性心絞痛痰熱互結(jié)證患者臨床癥狀和血管內(nèi)皮功能。

心絞痛，不穩(wěn)定型；辨證；中藥療法；小陷胸湯

冠心病不穩(wěn)定性心絞痛是急性冠脈綜合征的重要組成部分，屬中醫(yī)學(xué)胸痹范疇。近年來隨著冠心病發(fā)病機制的深入探析，多項研究證實血管內(nèi)皮功能障礙不僅是冠心病心絞痛發(fā)病的重要機制之一，還是冠心病主要不良事件的獨立預(yù)測因子，并且經(jīng)過治療后內(nèi)皮功能的恢復(fù)也與低危心血管事件密切相關(guān)[1-2]。中藥具有多組分、多靶點的獨特優(yōu)勢，已在臨床心血管疾病防治中得到廣泛應(yīng)用[3]。2016-10—2017-05，我們在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用小陷胸湯加味治療不穩(wěn)定性心絞痛痰熱互結(jié)證28例，并與西醫(yī)常規(guī)治療28例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部56例均為湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院老年病科住院患者，隨機分為2組。治療組28例，男15例，女13例；年齡56～68歲，平均(63.1±3.2)歲；病程5～12年，平均(7.2±2.6)年。對照組28例，男14例，女14例；年齡56～70歲，平均(62.8±2.7)歲；病程3～12年，平均(6.9±3.3)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[4]中不穩(wěn)定性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中胸痹痰熱互結(jié)證診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：心中灼痛；次癥：口干，煩躁，痰多黃稠，或有發(fā)熱，大便不通或干結(jié)，舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡45～75歲；③了解本研究并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心力衰竭、嚴(yán)重肝腎功能障礙或惡性腫瘤者；②精神失常，或智力及認(rèn)知功能低下者；③不能堅持服用中藥或不配合治療者；④參加其他臨床研究的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。治療方法參照《冠心病康復(fù)與二級預(yù)防中國專家共識》[6]，包括抗凝、抗血小板聚集、抗心肌缺血等治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予小陷胸湯加味。藥物組成：黃連10 g，法半夏10 g，瓜蔞皮15 g，瓜蔞仁15 g，當(dāng)歸10 g，丹參15 g，黃芪30 g，黨參15 g。日1劑，由湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥房代煎，早、晚2次溫服，每次200 mL。

1.3.3 療程 2組療程均為30 d。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①觀察2組治療前后中醫(yī)臨床癥狀，心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及發(fā)作程度。②實驗室檢查指標(biāo)：2組治療前后做12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，記錄心絞痛發(fā)作時ST段及T波變化；硝酸還原酶法檢測血管內(nèi)皮功能相關(guān)因子血清一氧化氮(NO)分泌水平，生物素雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測內(nèi)皮素(ET)分泌水平；檢測藥物不良反應(yīng)評價指標(biāo)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 心絞痛療效標(biāo)準(zhǔn)和心電圖療效標(biāo)準(zhǔn)參照《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[7]。顯效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80%以上，心電圖恢復(fù)正常；有效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%，心肌缺血性ST段下移減少0.5～1.0 mV以上；無效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)減少<50%，心電圖與治療前期基本相同。中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]。顯效：原有癥狀完全消失，證候積分為0或治療前后證候積分之差≥70%；有效：治療前后證候積分之差≥50%而<70%；無效：原有癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少<40%；加重：治療后證候積分超過治療前。

2 結(jié) 果

2.1 2組心絞痛療效比較 見表1。

表1 2組心絞痛療效比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組心絞痛總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組心絞痛療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組心電圖療效比較 見表2。

表2 2組心電圖療效比較 例

與對照組比較，△P>0.05

由表2可見，2組心電圖總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，2組心電圖療效相當(dāng)。

2.3 2組中醫(yī)證候療效比較 見表3。

表3 2組中醫(yī)證候療效比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表3可見，2組中醫(yī)證候總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組。

2.4 2組治療前后血管內(nèi)皮功能比較 見表4。

治療組(n=28)治療前治療后對照組(n=28)治療前治療后NO(μmol/mL)43．54±3．454．49±2．5?△42．54±2．948．15±5．2?ET(pg/mL)98．24±5．387．36±3．6?△97．25±4．394．78±2．7?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表4可見，2組治療后NO水平均較本組治療前升高(P<0.05)，ET水平降低(P<0.05)。治療組治療后NO水平高于對照組(P<0.05)，ET水平低于對照組(P<0.05)。

2.5 2組不良反應(yīng)比較 治療組28例，出現(xiàn)胃痛1例(3.57%)，腹脹2例(7.14%)，建議飯后服用中藥。對照組28例，出現(xiàn)頭昏、頭痛2例(7.14%)，腹脹2例(7.14%)，未予特殊處理。

3 討 論

冠心病不穩(wěn)定性心絞痛是臨床常見病，其發(fā)病機制多為動脈粥樣硬化斑塊形成后破裂、血小板聚集、血栓形成等，進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動脈血管發(fā)生狹窄或閉塞引起該動脈灌注區(qū)心肌需氧嚴(yán)重失衡[9]，其中“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”在冠心病發(fā)病機制中已得到公認(rèn)和證實，認(rèn)為內(nèi)皮功能障礙貫穿冠狀動脈粥樣硬化的始動、發(fā)展及臨床事件整個過程，是構(gòu)成冠心病發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)[10]。形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化的血管內(nèi)皮細(xì)胞往往脫失，損傷局部表現(xiàn)為內(nèi)皮源性舒張因子(EDRF)和前列環(huán)素2(PGI2)含量明顯減少，促使血栓形成，并釋放大量血管收縮物質(zhì)血栓素A2(TXA2)和5-羥色胺(5-HT)，進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷[11]，形成動脈粥樣硬化。曹磊[12]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能損傷及血流剪切力改變可影響血小板聚集速度，加速冠心病病情進(jìn)展。

血管內(nèi)皮細(xì)胞是一層連續(xù)覆蓋于血管腔表面的扁平活性細(xì)胞，能通過產(chǎn)生和分泌多種生物活性物質(zhì)維持血管內(nèi)皮正常發(fā)揮作用。其分泌的NO為最主要的舒張血管活性物質(zhì)，研究已證實EDRF化學(xué)本質(zhì)即為NO[13]，能夠介導(dǎo)乙酰膽堿、緩激肽及組胺的血管舒張作用。ET是具有強烈收縮血管作用的活性物質(zhì)之一，主要存在于心血管系統(tǒng)，尤其在冠狀動脈中具有高度敏感、作用時間持久的收縮血管功能。ET的收縮血管作用可被NO拮抗，兩者之間的平衡是機體生理狀態(tài)下調(diào)控基礎(chǔ)血管張力的重要條件。當(dāng)各種因素包括吸煙、高血脂、高血壓、高血糖等應(yīng)激損傷內(nèi)皮細(xì)胞，則會引起NO分泌下調(diào)及活性降低，同時ET分泌上調(diào)，NO和ET之間的生理平衡被打破，血管收縮引發(fā)冠心病或使病情進(jìn)一步加重。因此，以改善血管內(nèi)皮功能作為切入點深入研究冠心病治療藥物的作用靶點具有重要的臨床意義。中藥具有多組分、多靶點的獨特功效，中西醫(yī)結(jié)合治療疾病也充分體現(xiàn)了對西醫(yī)“減毒增效、截斷辨證”的互補優(yōu)勢，近年來研究證實中藥能從多個方面保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，在血管內(nèi)皮損傷相關(guān)疾病防治中發(fā)揮重要作用[14]。

不穩(wěn)定性心絞痛屬中醫(yī)學(xué)胸痹范疇，為本虛標(biāo)實，虛實夾雜，本虛是以氣虛、陽虛、氣陰兩虛為主，標(biāo)實主要是痰濁、血瘀、寒凝、氣滯為主。長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，胸痹病邪常相兼為病，且以痰熱互結(jié)證多見[15]。小陷胸湯方中君以甘寒之瓜蔞，善入肺經(jīng)，能理氣寬胸，通胸膈之痹；臣以苦寒之黃連，與瓜蔞相合清熱化痰之功加倍；佐以半夏，燥濕化痰，消痞散結(jié)，黃連、半夏相合，辛開苦降，既清熱化痰，又開郁除痞；三藥相合，共奏清熱化痰、寬胸散結(jié)之功。現(xiàn)代藥理研究表明，瓜蔞可增強骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)的動員干預(yù)治療冠心病[16]；半夏所含生物堿能顯著延長血栓形成的時間[17]，并且具有調(diào)節(jié)血脂功能，臨床常用于治療心血管疾??；黃連富含的小檗堿、黃連堿等能通過抑制心肌細(xì)胞增殖延緩心肌肥厚，改善心室重構(gòu)[18]。臨床上常用小陷胸湯或小陷胸湯辨證化裁治療心血管疾病。前期文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)[19]，小陷胸湯及小陷胸湯加味有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。

本研究中小陷胸湯加味是以小陷胸湯為主方加黃芪、黨參補氣行氣，當(dāng)歸、丹參活血化瘀，臨床觀察不穩(wěn)定性心絞痛痰熱互結(jié)證的療效及對血管內(nèi)皮功能的影響。結(jié)果顯示小陷胸湯加味聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療能明顯緩解心絞痛癥狀，減少心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間，減輕心絞痛發(fā)作程度。心電圖情況表現(xiàn)為下降的ST段有所回升，主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺，部分患者心電圖“大致正?！被驗椤罢Ｐ碾妶D”。中醫(yī)證候療效與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。小陷胸湯加味治療后NO水平上調(diào)，ET分泌下調(diào)，進(jìn)一步提示本方可通過調(diào)節(jié)失衡的NO、ET發(fā)揮改善血管內(nèi)皮功能的作用，進(jìn)而擴張血管，增加心肌血供，改善心肌損傷。

綜上所述，小陷胸湯加味能安全、有效地改善不穩(wěn)定性心絞痛痰熱互結(jié)證的臨床癥狀及血管內(nèi)皮功能。本研究由于樣本量小，觀察對象相對局限及缺乏遠(yuǎn)期的預(yù)后觀察，后期將會進(jìn)一步探索小陷胸湯加味調(diào)節(jié)失衡的NO和ET作用機制及遠(yuǎn)期臨床療效，為小陷胸湯加味的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

[1] Nakamura T，Kitta Y，Uematsu M，et al.Ultrasoundassessment of brachialendothelialvasomotorfunction in addition to carotidplaqueecholucency for predictingcardiovascularevents in patients with coronaryarterydisease[J].Int J Cardiol，2013，167(2):555-560.

[2] Gori T，Muxel S，Damaske A，et al.Endothelialfunctionassessment:flow-mediateddilation and constrictionprovidedifferent and complementary information on the presence of coronaryarterydisease[J].Eur Heart J，2012，33(3)：363-371.

[3] 徐華英，劉萍.中醫(yī)藥抗血管內(nèi)皮損傷作用的研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)急癥,2017,26(2):261-263.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會．不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J]．中華心血管病雜志，2007，35(4):295-304．

[5] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社，1994：18-19.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會心血管病專業(yè)委員會，中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會．冠心病康復(fù)與二級預(yù)防中國專家共識[J].中華心血管病雜志，2013，41(4):267-275．

[7] 陳可冀，廖家楨，肖鎮(zhèn)祥.心腦血管疾病研究[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1998:318-319．

[8] 鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：108-109．

[9] Leonard S.Lilly.心血管病理生理學(xué)[M].5版.智光,譯．北京：人民軍醫(yī)出版社，2013:123．

[10] Gutiérrez E，F(xiàn)lammer AJ，Lerman LO，et al.Endothelialdysfunctionover the course of coronary artery disease[J].Eur Heart J，2013，34(41):3175-3181.

[11] 丁品，李健.血管內(nèi)皮功能障礙與冠狀動脈疾病的關(guān)系及防治進(jìn)展[J].實用心腦肺血管病雜志，2007，15(2):87-89.

[12] 曹磊.中藥對冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)皮的保護(hù)作用[J].世界中醫(yī)藥，2017，12(2)：306-309.

[13] Palmer RM,Ferrige AG,Moncada S.Nitric oxidereleaseaccounts for the biologicalactivity of endothelium-derived relaxing factor[J].Nature，1987，327(6122):524-526.

[14] 吳旭彤，朱萱萱，李七一，等.中藥對血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2011，29(12)：2648-2650.

[15] 衷敬柏.178例急性冠脈綜合征證候要素應(yīng)證組合的回顧分析[J].北京中醫(yī)藥，2008，27(9):675-677.

[16] 孟冰雪.基于對內(nèi)皮祖細(xì)胞動員的調(diào)控作用研究瓜蔞干預(yù)冠心病的作用及機制[D].濟南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[17] 祝軍委，馮果，馮泳，等.半夏中生物堿的研究概述[J].河南中醫(yī),2012,32(3):360-362.

[18] 劉芳.加味小陷胸湯治療不穩(wěn)定性心絞痛的療效及對脂肪因子抵抗素的影響[J].河北中醫(yī)，2014，36(8)：1180-1183.

[19] 周芳，袁慶亮，王階.小陷胸湯及小陷胸湯加味治療動脈粥樣硬化的實驗研究進(jìn)展[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016，18(5):122-124.

CurativeefficacyofmodifiedXiaoxianxiongdecoctiononunstableanginawithintermingledphlegm-heatsyndromeanditseffectsonvascularendothelialfunction

ZHOUFang*,YUANQingliang,WANGJie.

*2015-GradeDoctoralcandidateofHubeiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hubei,Wuhan430065

ObjectiveTo observe the curative efficacy of modified Xiaoxianxiong decoction on treatment of unstable angina with intermingled phlegm-heat syndrome and its effects on vascular endothelial function.Methods56 unstable angina patients with intermingled phlegm-heat syndrome were randomly divided into two groups.28 cases in control group were treated by western routine therapy,and 28 cases in treatment group were treated by modified Xiaoxianxiong decoction on the basis of the control group.The treatment course was 30 d in two groups.The changes of vascular endothelial function including serum nitric oxide(NO)and endothelin(ET)before and after treatment were observed in two groups.The curative efficacy of angina,electrocardiogram and traditional Chinese medicine(TCM)syndrome were compared in two groups.ResultsThe total effective rate of angina in treatment group(92.86%)was superior to that in control group(89.28%),with statistical differences (P<0.05).The total effective rate of electrocardiogram in treatment group(92.86%)was higher than that in control group(85.71%)with no significant difference(P>0.05).The total effective rate of TCM syndrome in treatment group(96.43%)was superior to that in control group(78.57%),with statistical differences(P<0.05).The NO after treatment increased in two groups(P<0.05),and the ET reduced(P<0.05).The NO after treatment in treatment group was higher than that in control groups(P<0.05),and ET was lower(P<0.05).ConclusionModified Xiaoxianxiong decoction combined with western routine therapy can effectively improve the clinical symptoms and vascular endothelial function of unstable angina patients with intermingled phlegm-heat syndrome.

Angina;Unstable;Syndrome differentiation;Chinese medicine therapy;Xiaoxianxiong decoction

R289.5；R541.420.531

A

1002-2619(2017)09-1297-04

2017-06-06)

(本文編輯：習(xí) 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.09.005

※ 項目來源：國家自然科學(xué)基金委員會資助項目(編號：81473561)

△ 通訊作者：中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管內(nèi)科，中國 北京 100053

1 湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院老年病科，湖北 武漢 430015

周芳(1988—)，女，住院醫(yī)師，博士研究生在讀，碩士。研究方向：傷寒論辨證論治及方藥研究。