周 琴，孫東輝，常 敏，汪 泳

1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化內科，甘肅 蘭州 730050； 2.甘肅中醫(yī)藥大學

早期胃癌不同分化程度的臨床病理學特征

周 琴1，2，孫東輝1，2，常 敏1，汪 泳1

1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化內科，甘肅 蘭州 730050； 2.甘肅中醫(yī)藥大學

目的分析早期胃癌(early gastric cancer，EGC)不同分化程度的影響因素，為選擇合適的治療方案提供參考。方法回顧性分析蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院2011年1月-2016年1月收治資料齊全的EGC患者。分析EGC患者不同分化程度的病理因素，對年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、內鏡分型、有無脈管浸潤、浸潤深度、淋巴結轉移、地域特點及Her-2的表達情況與分化程度的關系進行單因素及多因素分析。結果254例EGC患者中，未分化型95例(37.4%)。Logistic回歸多因素分析結果顯示：年齡<60歲、女性、腫瘤部位靠下部、腫瘤>2 cm、內鏡分型為Ⅲ型、黏膜下浸潤、河西地區(qū)、有淋巴結轉移是未分化型EGC的危險因素。有無脈管浸潤、Her-2的表達情況與未分化型EGC無相關性。結論Logistic多因素分析顯示，年齡、性別、腫瘤部位、內鏡分型、浸潤深度、地域特點是EGC分化程度的獨立危險因素。

早期胃癌；分化類型；危險因素；臨床特點

早期胃癌(early gastric cancer，EGC)是指腫瘤僅侵犯胃黏膜或黏膜下層，不考慮腫瘤大小及是否伴有淋巴結轉移，該概念最早由日本學者提出[1]。EGC的治療方法包括內鏡下切除和外科手術。與傳統(tǒng)外科手術相比，內鏡下切除具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復快、費用低等優(yōu)點，且兩者療效相當，5年生存率均可超過90%。因此，國際多項指南和共識均推薦內鏡下切除作為EGC的首選治療方式。目前國內較為公認的EGC內鏡切除適應證：(1)絕對適應證：① 病灶大小≤2 cm、無合并潰瘍的分化型黏膜內癌；② 胃黏膜高級別上皮內瘤變。(2)相對適應證：① 病灶大小>2 cm、無潰瘍的分化型黏膜內癌；② 病灶大小≤3 cm、有潰瘍的分化型黏膜內癌；③ 病灶大小≤2 cm、無潰瘍的未分化型黏膜內癌；④ 病灶大小≤3 cm、無潰瘍的分化型淺層黏膜下癌；⑤ 除外以上條件的EGC，伴有一般情況差、外科手術禁忌或拒絕外科手術者可視為ESD相對適應證[2]。所以，分化程度在選擇相關治療方案中至關重要。對EGC術前分期潰瘍情況及病灶大小的研究已廣受關注，但對分化程度的研究較少，本研究通過探討EGC臨床病理特征與分化程度的關系，以期為術前制定合理的治療方式提供依據(jù)。

本研究通過對蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院2011年1月-2016年1月收治的254例EGC患者的臨床和病理資料進行回顧性分析，探討EGC不同分化程度的影響因素。此外，甘肅省是胃癌的高死亡率省份，從地區(qū)分布來看，甘肅省胃癌死亡率仍以河西地區(qū)武威市最高，全國第3次死因回顧抽樣調查結果顯示，甘肅省武威市胃癌死亡率全國最高，是全國平均水平的5.61倍[3]。本文根據(jù)患者的地域劃分為河西及河東地區(qū)。

1 資料與方法

1.1一般資料收集蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院2011年1月-2016年1月行胃癌D2根治術的254例EGC患者。所有患者術前均行全腹及盆腔增強CT、胸片及胃鏡檢查，證實無遠處轉移及術前活檢，男180例，女74例，年齡21～79歲，平均年齡56.9歲。部分EGC患者術前經過超聲內鏡及螺旋CT，明確無淋巴結轉移。排除接受ESD/EMR治療的患者；此外還需排除術前活檢為EGC，術中探查無法切除者，術后病理為高級別上皮內瘤變者及進展期胃癌者。術后病理未描述分化程度者。符合納入標準的254例EGC患者分為分化型組和未分化型組，其中分化型患者159例，未分化型患者95例。對比分析兩組患者的臨床病理資料。

1.2觀察指標觀察年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、內鏡分型、淋巴結轉移、有無脈管浸潤、浸潤深度、地域特點及Her-2的表達情況與分化程度的關系。依據(jù)WHO提出的年齡分段[4]將病例分為：年齡≤44歲的青年組、45～59歲的中年組及≥60歲的老年組；按照日本胃癌學會制定的《胃癌處理規(guī)約》第14版[5]將胃癌劃分為3部分：胃上部癌、中部癌、下部癌；腫瘤大小以腫瘤最大徑計算；參照2014年《日本胃癌規(guī)約(第4版)》將EGC大體類型分為隆起型、平坦型、凹陷型；胃癌常見的病理形態(tài)學分型根據(jù)WHO分型[6]分為分化型(differentiated carcinoma，DCA)(高分化腺癌、中分化腺癌、管狀腺癌、乳頭腺癌)和未分化型(undifferentiated carcinoma，UCA)(低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌、未分化型)。浸潤深度、淋巴結有無轉移，根據(jù)術后病理結果確定。內鏡分型按照2003年發(fā)表的食管、胃、結腸淺表性瘤樣病變的巴黎分型[7]分為Ⅰ型(隆起型)；Ⅱ型(淺表型)，包括3個亞型：Ⅱa型(淺表隆起型)、Ⅱb型(淺表平坦型)、Ⅱc型(淺表凹陷型)；Ⅲ型(凹陷型)。術前增強CT及術中探查情況決定是否有血行轉移。甘肅河西地區(qū)包括酒泉、張掖、武威、金昌、嘉峪關5個地級市；甘肅河東地區(qū)包括9個地州市，分別是蘭州市、天水市、慶陽市、平涼市、白銀市、定西市、隴南市、臨夏州、甘南州。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。分化程度與臨床病理因素的關系分析采用卡方檢驗，多因素分析采用二分類Logistic回歸模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1臨床表現(xiàn)兩組患者最常見的臨床表現(xiàn)均為腹部疼痛、脹痛、燒心、反酸、黑便，且未分化型EGC患者腹部脹痛發(fā)生率明顯高于分化型。分化型EGC患者消瘦發(fā)生率明顯高于分化型。燒心、反酸在未分化型EGC患者中發(fā)生率約為分化型EGC的1/2，嘔血在未分化型EGC患者中發(fā)生率約為分化型EGC的1/2，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其他表現(xiàn)，如乏力、進食后不適、噯氣等癥狀在未分化型EGC和分化型EGC患者中發(fā)生率相似(見表1)。

表1 不同分化程度的EGC患者的臨床癥狀比較[例數(shù)(%)]

2.2EGC分化程度的單因素分析年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、內鏡分型、浸潤深度、地域特點、淋巴結轉移與EGC分化程度相關(P<0.05)。有無脈管浸潤、Her-2的表達情況與EGC分化程度無關(見表2)。

表2 不同分化程度的EGC患者的臨床資料比較[例數(shù)(%)]

2.3EGC分化程度的多因素分析結果Logistic多因素回歸分析顯示，年齡、性別、腫瘤部位、內鏡分型、浸潤深度、地域特點是未分化型EGC的獨立危險因素，其相對危險度分別為0.482、2.686、1.930、1.478、2.230、0.288(見表3)。

表3 Logistic多因素回歸分析結果

3 討論

與進展期胃癌相比，EGC遠期生存時間存在顯著優(yōu)勢，其5年存活率達90%，其中無淋巴結轉移者5年存活率高達94.2%[8]。傳統(tǒng)D2根治術療效與內鏡下治療具有相同的生存期，而內鏡下治療具有創(chuàng)傷小、未破壞正常消化道結構、并發(fā)癥小等優(yōu)勢，因此，嚴格適應證下內鏡切除已經被廣泛接受。隨著EGC檢出技術的提高，微創(chuàng)手術迅速發(fā)展，術前明確腫瘤分化程度可為患者選擇合適的治療方式。術前確定分化程度的方法有活檢病理、共聚焦激光顯微內鏡等，然而準確率不盡人意。有研究[9]表明，術前活檢與術后病理分化程度符合率為70%～90%。吳巍等[10]認為，術前、術后不符原因主要為：(1)活檢標本小、數(shù)量小，擠壓嚴重，癌組織分化類型不能代表整個癌灶的分化類型，即便其主要成分為未分化腺癌，由于取材的深度不一，其結果有差異；同時存在幾種組織學類型，由于活檢標本小，尚不易區(qū)分何種組織學類型占優(yōu)勢；(2)疾病處于動態(tài)發(fā)展中，若尚未表現(xiàn)出浸潤性，在取材有限的活檢中診斷為高級別上皮內瘤變是不矛盾的；(3)不同資歷的內鏡醫(yī)師取材部位不一，高資歷的內鏡醫(yī)師漏診、誤診率低，取材部位較關鍵。隆起型病灶應取其頂部、基底部、糜爛粗糙處、色澤改變處；而平坦型病灶應在病灶周邊薪膜皺璧中斷處及中央處鉗??；另外，潰瘍樣病灶不應在其病灶底部及表面取材，若在此處取材，常只能取到壞死及滲出組織，胃腺癌陽性率非常低，也易出血，故應在潰瘍樣病灶隆起邊緣內側處鉗取。因此，明確術前腫瘤的分化程度顯得較為重要[11]。

EGC以腺癌最為常見，分化型胃癌多于未分化型胃癌，本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、腫瘤部位、浸潤深度、地域特點在EGC組織學分型中有差異。未分化型EGC常見于女性及青年患者，腫瘤多位于遠端及黏膜層浸潤，內鏡分型多為Ⅲ型。分化型EGC常見于男性及老年患者，腫瘤多位于近端及黏膜下層浸潤，內鏡分型多為Ⅱ型。

就年齡而言，胃癌的發(fā)病高峰年齡段為50～70歲，未分化型EGC多見于<45歲的青年人，在本研究病理分型中，未分化癌在青年組中多見，青年未分化型癌的比例較中老年組明顯升高，年齡是分化程度的獨立危險因素。年齡越小，胃癌惡性程度越高，低分化型胃癌細胞蛋白代謝旺盛，分裂增殖能力強，腫瘤進展快[12]。Rona等[13]回顧性分析了121例青年EGC的臨床病理學特征及生存時間，結果表明，青年EGC組比老年組更容易進展成Ⅲ期或Ⅳ期胃癌，病理學類型多為低分化腺癌和印戒細胞癌。Bao等[14]表明低分化腺癌易發(fā)生早期轉移，也是發(fā)生異時轉移的獨立危險因素。此外，H.pylori感染可能是導致青年胃癌分化不良的重要因素之一，目前認為H.pylori感染主要作用于胃癌起始階段，并在胃癌發(fā)生中可能起著輔助性的致癌作用。目前H.pylori感染作用及機制尚不明確，有學者[15]認為，H.pylori感染是青年胃癌和彌漫性胃癌發(fā)生的高危因素。但也有研究[16-17]表明，與其基因、蛋白分子水平的機制有關。

Zhou等[18]分析了年齡<40歲的胃癌患者的特點，與老年組相比，胃癌多見于年輕女性，且多為未分化型，具有胃癌家族史。有研究[19]認為，這與女性性激素分泌有關，雌激素可通過阻斷細胞于核分裂中期，形成較多的非整倍體細胞而導致癌變。因此，在制定早期患者治療方案時應考慮到年齡及性別的影響，在青年女性胃癌患者中應注重早期篩查，早期診斷、根治性手術。

EGC主要分布在胃竇、胃角和胃體小彎側，尤以胃竇小彎側居多。本研究表明，未分化型EGC好發(fā)于胃下部，隨著發(fā)病部位的下移，未分化型EGC的比例有所增加，而分化型胃癌多位于胃上部，且差異有統(tǒng)計學意義，與Ichikawa等[20-22]報道結果一致。

本研究表明，內鏡下分型為Ⅲ型在未分化型EGC中所占的比例比Ⅰ型及Ⅱ型高，且差異有統(tǒng)計學意義。Nakamura等[23]報道，Ⅲ型是淋巴結轉移的危險因素，且Ⅲ型EGC易表現(xiàn)黏膜下浸潤及淋巴結轉移的比例比Ⅰ型高,提示Ⅲ型EGC具有較高的惡性潛能，雖然Ⅰ型EGC病變的平均大小大于Ⅲ型EGC，但Ⅰ型與Ⅲ型相比表現(xiàn)出較低的細胞增殖率和更高的細胞凋亡率。這些結果表明，Ⅲ型較Ⅰ型具有較高的惡性潛能。因此，即使腫瘤僅局限于黏膜內的Ⅲ型EGC，在選用EMR或ESD治療時，需要仔細隨訪淋巴結轉移和局部復發(fā)情況。此外，EMR或ESD建議用于Ⅰ型EGC，不建議用于Ⅲ型EGC[24]。

此外，還發(fā)現(xiàn)甘肅省河西地區(qū)未分化型胃癌多于河東地區(qū)，河西地區(qū)是未分化型EGC的獨立危險因素。文獻[3]表明，甘肅省是胃癌的高死亡率省份，從地區(qū)分布來看，甘肅省胃癌死亡率仍以河西地區(qū)為最高，雖然Her2在本組研究中表達差異無統(tǒng)計學意義，但其在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中也起到了至關重要的作用，成為一個治療胃癌的分子靶點，進而從分子水平阻斷腫瘤惡性生物學行為[25]。

在臨床表現(xiàn)上，兩組均以腹痛、腹脹、腹部脹痛、嘔血、黑便、燒心、反酸為主要表現(xiàn)，其中分化型還表現(xiàn)為消瘦、乏力、進食后不適、體檢時發(fā)現(xiàn)，此外可有呃逆、惡心、嘔吐，而未分化型EGC缺乏特異性表現(xiàn)，因此，我們認為應高度重視未分化型EGC的上述特征，做到早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。對于有腫瘤家族史的年輕女性患者，包括妊娠和哺乳期均應積極進行必要的篩查。青年患者有不明原因上腹痛、消瘦等，應加以胃鏡排查，以發(fā)現(xiàn)胃癌及減少進展期胃癌的發(fā)生。目前國內對EGC的研究較少，且多為病例回顧性研究，以后需要進一步開展大樣本、前瞻性隨機對照試驗，以便更加全面地反映我國EGC不同分化類型的臨床病理特點，并為臨床診治提供依據(jù)。

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(責任編輯：王全楚)

Clinicopathologicalfeatureofearlygastriccancerwithdifferentdegreesofdifferentiation

ZHOU Qin1,2, SUN Donghui1,2, CHANG Min1, WANG Yong1

1.Department of Gastroenterology, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command, Lanzhou 730050; 2.School of Clinical Medicine, Graduate School, Gansu University of Chinese Medicine, China

ObjectiveTo analyze the influencing factors of different degrees of differentiation of early gastric cancer (EGC), and to provide reference for the selection of appropriate treatment.MethodsEGC patients were selected in Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command from Jan. 2011 to Jan. 2016. Pathological factors of EGC patients with different degrees of differentiation were analyzed. Univariate and multivariate analysis showed the relationship of age, sex, tumor site, tumor size, endoscopic classification, invasion of lymphatic vessels, depth of invasion, regional characteristics and the expression of Her-2 with the degrees of differentiation.ResultsIn 254 cases of EGC, undifferentiated patients were 95 cases (37.4%). Logistic regression analysis showed that age less than 60 years old, female, tumor location down, tumor on the lower than 2 cm, endoscopic classification type (type Ⅲ), submucosal infiltration, Hexi region, lymph node metastasis were risk factors of undifferentiated EGC. Vascular invasion and Her-2 expression were not correlated with undifferentiated EGC.ConclusionLogistic multivariate analysis showed that age, sex, tumor site, endoscopic type, depth of invasion, and region are independent risk factors of differentiation of EGC.

Early gastric cancer; Differentiation type; Risk factors; Clinical features

R735.2

A

1006-5709(2017)10-1141-05

2017-02-03

周琴，碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：消化內科。E-mail：1255227954@qq.com

汪泳，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤。E-mail：wangyong1993@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.019