對《中國藥典》2015年版一部含雄黃制劑標(biāo)準(zhǔn)的建議

賈 超，李景輝，朱 琳

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對《中國藥典》2015年版一部含雄黃制劑標(biāo)準(zhǔn)的建議

賈 超，李景輝，朱 琳

目的完善《中國藥典》2015年版一部含雄黃制劑的標(biāo)準(zhǔn)。方法對《中國藥典》2015年版一部收載的含雄黃制劑標(biāo)準(zhǔn)中雄黃相關(guān)項目進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果《中國藥典》2015年版一部共收載含雄黃的制劑37個，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文中雄黃炮制、雄黃鑒別、三氧化二砷限量檢查、雄黃含量測定及注意等項目中存在一些問題。結(jié)論提出完善含雄黃制劑標(biāo)準(zhǔn)的建議。

《中國藥典》；雄黃；制劑

0 引言

雄黃為硫化物類礦物雄黃族雄黃，主含二硫化二砷(As2S2)；具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧的功能；用于癰腫疔瘡、蛇蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾。辛、溫，有毒[1]。由于雄黃有毒，制定含雄黃的中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)時應(yīng)關(guān)注其毒性，以確保用藥安全。筆者在檢驗工作中發(fā)現(xiàn)含雄黃的中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)尚需完善，為此對《中國藥典》2015年版一部收載的含雄黃的全部制劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計分析，并對存在的問題提出建議。

1 資料與方法

《中國藥典》2015年版一部[1]共收載含雄黃的制劑37個，將每個制劑標(biāo)準(zhǔn)中雄黃炮制、雄黃鑒別、三氧化二砷限量檢查、雄黃含量測定、兒童用藥情況及注意6個項目的內(nèi)容進(jìn)行列表分析；同時，將《中國藥典臨床用藥須知》中藥成方制劑卷2010年版[2](以下簡稱“《臨床用藥須知》”)中相應(yīng)品種的禁忌和雄黃相關(guān)的注意事項也列入表內(nèi)進(jìn)行比較分析，具體情況見表1。

2 結(jié)果

2.1 雄黃的炮制 37個制劑中雄黃全部經(jīng)水飛法炮制；12號牛黃清宮丸僅要求雄黃水飛，沒有水飛后粉末的等級要求；18號六應(yīng)丸要求水飛成細(xì)粉，19號慶余辟瘟丹要求水飛成最細(xì)粉；其余34個品種均要求水飛成極細(xì)粉。

2.2 雄黃鑒別、三氧化二砷檢查及雄黃含量測定 37個品種中，32個品種有雄黃鑒別(其中29個品種為顯微鑒別，2個品種為理化鑒別，1個品種既有顯微鑒別又有理化鑒別)；11個品種有三氧化二砷限量檢查；1個品種有雄黃含量測定。從表1可以看出，僅1個品種3個項目都有。

2.3 《中國藥典》2015年版一部兒童用藥情況及注意項下內(nèi)容 通過藥品名稱、[功能與主治]和[用法與用量]項目可以確定7個品種為兒科專用品種，13個品種兒童可用，17個品種未提及兒童。10個品種無注意內(nèi)容，其中包括7個兒科專用品種，2個兒童可用品種，1個未提及兒童品種；27個品種有注意內(nèi)容，其中24個品種有關(guān)于孕婦的用藥提示(孕婦禁用12個品種、孕婦忌服5個品種、孕婦禁服3個品種及孕婦慎用4個品種)，另3個品種無孕婦用藥提示。37個品種均無哺乳期婦女用藥提示。

表1 《中國藥典》2015年版一部收載含雄黃制劑標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)項目情況

續(xù)表

2.4 《臨床用藥須知》收載的禁忌和雄黃相關(guān)的注意事項 10個品種未被收載入《臨床用藥須知》，其中8個品種《中國藥典》2010年版一部已收載，2個品種是《中國藥典》2015年版一部新增品種。27個品種已收載入《臨床用藥須知》，其中禁忌尚不明確的有6個品種，孕婦禁用的有20個品種，另6號牙痛一粒丸明確孕婦和哺乳期婦女禁用。20個品種已明確提示雄黃的注意事項；35號和37號2個品種雖未提及雄黃，但明確含有毒藥物或重金屬藥物；7號、28號和34號提示不宜久用等；27號和32號2個品種未明確提示雄黃相關(guān)的注意事項。

2.5 《中國藥典》2015年版一部與《臨床用藥須知》收載的有關(guān)孕婦用藥禁忌的比較 6號牙痛一粒丸、18號六應(yīng)丸、26號局方至寶散在《中國藥典》2015年版一部注意項下沒有關(guān)于孕婦的用藥提示，而在《臨床用藥須知》相應(yīng)品種禁忌項下明確為孕婦禁用。11號牛黃清心丸(局方)、20號安宮牛黃丸、21號安宮牛黃散、33號速效牛黃丸4個品種在《中國藥典》2015年版一部中注意項下為孕婦慎用，而在《臨床用藥須知》中11號牛黃清心丸(局方)、20號安宮牛黃丸、21號安宮牛黃散3個品種禁忌項下明確為孕婦禁用；33號速效牛黃丸未被收載入《臨床用藥須知》。

3 討論及建議

3.1 建議完善雄黃的炮制 《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥)研究制定技術(shù)要求》各論中藥成方制劑中規(guī)定：標(biāo)準(zhǔn)中的“制法”項作為一個法定的公共標(biāo)準(zhǔn)，對同品種要有其普適性，應(yīng)按實際生產(chǎn)情況簡要表述工藝流程中的主要步驟[3]?！秶宜幤窐?biāo)準(zhǔn)(中藥)正文各論編寫細(xì)則》第三部分中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)編寫細(xì)則中規(guī)定：制法項應(yīng)如實概括藥品規(guī)?；a(chǎn)的關(guān)鍵工藝過程；并舉例說明了書寫格式[3]。按照該要求，建議12號牛黃清宮丸在標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確水飛炮制后的粉末等級。

生雄黃與雄黃粉為雄黃的不同炮制品種，解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧等作用相似，雄黃粉為經(jīng)炮制水飛而成的極細(xì)粉，可除雜質(zhì)，降低毒性，便于內(nèi)服、外用[4]。18號六應(yīng)丸中雄黃水飛成細(xì)粉，19號慶余辟瘟丹中雄黃水飛成最細(xì)粉，應(yīng)考察其在毒性與療效上與極細(xì)粉是否存在差異，是否有必要水飛成極細(xì)粉，以進(jìn)一步降低毒性。

3.2 建議完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雄黃鑒別、三氧化二砷檢查及雄黃含量測定 雄黃主要成分是As2S2，并含有少量三氧化二砷(As2O3)；As2S2在加熱時也可轉(zhuǎn)化為As2O3；As2O3即為構(gòu)成砒霜的主要成分，是雄黃主藥的毒性成分[4]?！秶宜幤窐?biāo)準(zhǔn)(中藥)研究制定技術(shù)要求》各論中藥成方制劑中規(guī)定含有毒性藥材的制劑，原則上應(yīng)制定有關(guān)毒性成分的檢查項目，以確保用藥安全；含雄黃、朱砂的制劑應(yīng)采用專屬性的方法對可溶性砷、汞進(jìn)行檢查并制定限度[3]。含量測定項目測定成分的選定應(yīng)以臨床功效為導(dǎo)向，首選制劑處方中君藥、臣藥的主要藥效作用的活性成分、類別成分或組分，貴細(xì)藥及毒性藥材中的有效成分、有毒成分進(jìn)行含量測定[3]?！秶宜幤窐?biāo)準(zhǔn)(中藥)正文各論編寫細(xì)則》第三部分中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)編寫細(xì)則中規(guī)定毒性成分的限量檢查應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中單列檢查項[3]。檢測指標(biāo)為毒性藥中的成分，其含量限度均須規(guī)定被測成分的限量范圍[3]。24號克痢痧膠囊的含量測定規(guī)定為：“本品每粒含雄黃以As2S2計，應(yīng)為6.3～10.8 mg”，符合該要求。按照該要求，建議26個無As2O3限量檢查的品種及36個無雄黃含量測定的品種，應(yīng)依據(jù)處方量的大小、用法用量等因素，經(jīng)風(fēng)險評估確定是否需增加該兩項，同時制定雄黃含量測定項目時，應(yīng)規(guī)定雄黃的限量范圍。對于無雄黃鑒別的5個品種，應(yīng)考慮是否需增加其顯微鑒別或理化鑒別。

3.3 建議明確兒童用藥情況及完善注意項下內(nèi)容 《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥)正文各論編寫細(xì)則》第三部分中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)編寫細(xì)則對注意的書寫要求包括藥物的不良反應(yīng)、用藥禁忌和注意事項3個方面的內(nèi)容。不良反應(yīng)指在常規(guī)劑量下出現(xiàn)的與治療無關(guān)的副作用、毒性和過敏反應(yīng)；用藥禁忌系指忌用和禁用該藥品的人群和疾病情況；注意事項系指用藥時必須注意的問題，如飲食禁忌等[3]。建議《中國藥典》按照該要求補(bǔ)充完善注意項目的內(nèi)容，同時應(yīng)特別關(guān)注特殊人群的用藥注意。

在[功能與主治]和[用法與用量]項目中均未提及兒童的藥物兒童是否可用，建議在凡例中統(tǒng)一說明。關(guān)于孕婦“禁用”、“忌服”和“禁服”，建議統(tǒng)一說法或在凡例中明確其定義。

3.4 建議完善《臨床用藥須知》收載的禁忌和有關(guān)雄黃的注意事項 《臨床用藥須知》(中藥卷成方制劑)編寫細(xì)則中規(guī)定：注意事項根據(jù)中藥理論和用藥禁忌要求，分別從證候禁忌、配伍禁忌、妊娠禁忌、飲食禁忌、特殊人群(老年人、兒童、過敏體質(zhì))的使用禁忌及毒副作用來分項說明[4]。其中特殊人群禁忌應(yīng)明確哺乳期、老年人、兒童、過敏體質(zhì)者使用的注意事項；毒副作用應(yīng)明確處方中是否配伍有毒及重金屬元素的藥物，如馬兜鈴酸、番木鱉堿及朱砂、雄黃等藥物[3]。

《臨床用藥須知》中[禁忌]和[注意事項]內(nèi)容較全，但有7個品種未按要求明確提及雄黃，27個品種中僅1個品種明確哺乳期婦女禁用，其他品種均無哺乳期婦女的用藥提示，建議進(jìn)一步完善明確；同時建議《臨床用藥須知》再版時，將《中國藥典》相應(yīng)品種全部收載。

3.5 《中國藥典》與《臨床用藥須知》收載的有關(guān)孕婦用藥禁忌應(yīng)一致 《中國藥典》2015年版一部雄黃項下[注意]規(guī)定內(nèi)服宜慎；不可久用；孕婦禁用[1]。那么，是否含雄黃的制劑孕婦都要禁用，建議明確說明。

《中國藥典》是國家為保證人民用藥安全有效、質(zhì)量可控而制定的技術(shù)規(guī)范，是我國藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用以及檢驗和監(jiān)督管理所共同遵循的法定依據(jù)[5]；《臨床用藥須知》是《中國藥典》配套叢書之一。建議二者內(nèi)容應(yīng)一致；同時建議在《中國藥典》凡例或《臨床用藥須知》中明確禁用、慎用的定義，以指導(dǎo)臨床用藥。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:336-337.

[2] 國家藥典委員會.《中國藥典臨床用藥須知》中藥成方制劑卷[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2011.

[3] 國家藥典委員會.國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊[S].第4版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2013:15-17,53,66-67,79,82,463-464.

[4] 國家藥典委員會.《中國藥典臨床用藥須知》中藥飲片卷[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:1211-1213.

[5] 張偉,蘭奮,洪小栩.2015年版《中國藥典》編制概況[J].中國藥品標(biāo)準(zhǔn),2015,16(5):323.

SuggestiononstandardforpreparationscontainingrealgarinChinesePharmacopoeia(2015editionVolumeⅠ)

JIA Chao，LI Jing-hui，ZHU Lin

(Liaoning Benxi Institute for Drug Control，Benxi 117000，China)

ObjectiveTo improve the standard for preparations containing realgar in Chinese Pharmacopoeia (2015 edition Volume Ⅰ).MethodsThe seleted items of realgar-containing preparation standard in Chinese Pharmacopoeia (2015 edition Volume Ⅰ) were analyzed statistically.ResultsThere were 37 preparations containing realgar in Chinese Pharmacopoeia (2015 edition Volume Ⅰ).There were some problems in the quality standard text,including processing and identification of realgar,limit test of arsenic trioxide,determination of realgar content and attention items.ConclusionSuggestions on improvement of standard of preparations containing realgar.

Chinese Pharmacopoeia；Realgar；Preparation

2017-02-06

遼寧省本溪市藥品檢驗所，遼寧 本溪 117000

10.14053/j.cnki.ppcr.201710031