糖類抗原125水平對(duì)慢性心力衰竭患者新發(fā)心房顫動(dòng)的預(yù)測(cè)價(jià)值

王文苑，杜榮增

心力衰竭研究

糖類抗原125水平對(duì)慢性心力衰竭患者新發(fā)心房顫動(dòng)的預(yù)測(cè)價(jià)值

王文苑，杜榮增

目的：探索血清糖類抗原125（CA-125）水平是否能夠預(yù)測(cè)慢性心力衰竭（心衰）患者心房顫動(dòng)（房顫）的發(fā)生。

方法：入選2012-01至2016-01期間共200例既往和目前均無(wú)房顫的慢性心衰住院患者，經(jīng)住院治療病情穩(wěn)定后檢測(cè)其血清CA-125水平，并定期隨訪，觀察房顫的發(fā)生情況，評(píng)估基線血清CA-125水平與新發(fā)房顫之間的關(guān)系。

結(jié)果：8例患者在首次隨訪期（半年）內(nèi)死亡，14例失訪，故共178例患者完成至少一次隨訪。這些患者平均隨訪時(shí)間為（20.1 ± 9.9）個(gè)月（6～54個(gè)月），其中40例（ 22%）患者出現(xiàn)新發(fā)房顫。與保持竇性心律的患者比較，新發(fā)房顫患者基線 CA-125水平更高[108 （44～228）U/ml vs 49（21～118）U/ml，P＜ 0.001]。受試者工作特征曲線顯示，預(yù)測(cè)新發(fā)房顫的血清CA-125最佳截點(diǎn)為＞ 72.58 U/ml。單因素分析發(fā)現(xiàn)，血清CA-125 水平＞ 72.58 U/ml、左心房?jī)?nèi)徑增加、右心室擴(kuò)大、肺動(dòng)脈收縮壓高、左心室射血分?jǐn)?shù)低以及中到重度的二尖瓣反流對(duì)新發(fā)房顫有預(yù)測(cè)價(jià)值。校正單因素分析中有意義的變量后，多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清CA-125水平＞ 72.58 U/ml（風(fēng)險(xiǎn)比=2.709，95%可信區(qū)間：1.308～6.876，P=0.008）和中到重度的二尖瓣反流（風(fēng)險(xiǎn)比=2.301，95 %可信區(qū)間：1.204～5.334，P=0.01）是新發(fā)房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

結(jié)論：血清CA-125水平與慢性心衰患者新發(fā)房顫相關(guān)；血清CA-125水平升高的慢性心衰患者更容易發(fā)生房顫。

CA-125抗原；心力衰竭；心房顫動(dòng)；預(yù)測(cè)

糖類抗原125（CA-125）是一種由卵巢腫瘤上皮細(xì)胞產(chǎn)生的大分子可溶性糖蛋白。當(dāng)機(jī)體受到機(jī)械或者炎癥刺激時(shí)，來(lái)源于體腔（如心包腔、胸膜腔、腹腔等）上皮的正常細(xì)胞也能產(chǎn)生CA-125[1-3]。最近有研究報(bào)道，CA-125水平升高對(duì)冠心病、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、心房顫動(dòng)（房顫）、急性心力衰竭（心衰）、慢性心衰等心肺疾病也有預(yù)測(cè)價(jià)值[4-11]。

慢性心衰患者合并房顫很常見，約占全部患者的13%～27%[12,13]。有研究表明，慢性心衰患者一旦發(fā)生房顫，死亡率顯著升高[14]。因此，識(shí)別哪些心衰患者更容易發(fā)生房顫意義重大。最近一項(xiàng)研究表明，與竇性心律的慢性心衰患者比較，合并房顫的慢性心衰患者CA-125水平更高，且CA-125水平和其他細(xì)胞因子水平以及心衰嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。

然而，目前鮮有研究探討CA-125水平和慢性心衰患者新發(fā)房顫之間的關(guān)系。本研究旨在探索血清CA-125水平是否能夠預(yù)測(cè)慢性心衰患者的新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

研究對(duì)象：2012-01至2016-01期間，共有200例既往和目前均無(wú)房顫的竇性心律慢性心衰住院患者入選本研究。慢性心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)：過(guò)去或者目前存在心衰的臨床表現(xiàn)以及超聲心動(dòng)圖提示左心室射血分?jǐn)?shù)＜45%。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：合并腫瘤、婦產(chǎn)科疾病、急性炎癥性疾病、肝硬化、腎病綜合征等。本研究得到當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

檢查方法：所有患者在入院時(shí)完善常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。住院期間，待病情穩(wěn)定以后檢測(cè)血清CA-125水平。采集空腹靜脈血2 ml，分離血清后采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析，試劑由瑞士Roche公司提供，檢測(cè)儀為瑞士Roche公司生產(chǎn)的電腦全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。血清CA-125參考正常值為＜35 U/ml。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖于入院24小時(shí)內(nèi)完成。使用Vivid 7系統(tǒng)測(cè)量左心房和右心室大小、瓣膜反流情況等[15]。左心室射血分?jǐn)?shù)采用改良的Simpson法測(cè)定。肺動(dòng)脈收縮壓根據(jù)三尖瓣反流峰值速度以及估測(cè)右心房壓力來(lái)計(jì)算[16]。

隨訪：出院后常規(guī)每半年隨訪一次，完善心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖等相關(guān)檢查，了解患者是否出現(xiàn)房顫。如患者出現(xiàn)心悸等癥狀，懷疑出現(xiàn)新發(fā)心律失常，則隨時(shí)來(lái)院完成心電圖和動(dòng)態(tài)心電圖等相關(guān)檢查。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或者中位數(shù)（四分位間距）表示，分類變量以百分比表示。使用 SPSS16.0（SPSS, Inc., Chica?go, Ill.）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。獨(dú)立變量比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，如不服從正態(tài)分布，則采用 Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類資料采用卡方檢驗(yàn)。受試者工作特征（ROC）曲線用來(lái)識(shí)別血清CA-125的最佳截點(diǎn)，此時(shí)預(yù)測(cè)新發(fā)房顫的敏感性和特異性達(dá)到最大。檢驗(yàn)的精確性采用曲線下面積（AUC）計(jì)算，通過(guò)Z檢驗(yàn)來(lái)比較AUC。應(yīng)用單變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析來(lái)確定變量與新發(fā)房顫的關(guān)系。單變量分析發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析，從而確定新發(fā)房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪中維持竇性心律的患者與新發(fā)房顫患者的基線資料比較（表1）：200例患者中，8例在首次隨訪期（半年）內(nèi)死亡，14例失訪，故共有178例（89%）患者完成至少一次隨訪，其平均隨訪時(shí)間為（20.1±9.9）個(gè)月（6～54個(gè)月）。隨訪期間共有40例（22%）患者出現(xiàn)新發(fā)房顫。與維持竇性心律的患者相比，新發(fā)房顫患者基線血清CA-125 水平更高[108（44～228）U/ml vs 49（21～118）U/ml，P＜0.001]。此外，與維持竇性心律的患者相比，新發(fā)房顫患者基線超聲心動(dòng)圖左心房?jī)?nèi)徑更大、中到重度二尖瓣反流比例更高、右心室擴(kuò)張比例更高，血漿N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平更高，其他參數(shù)兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ROC曲線分析結(jié)果（圖1）：預(yù)測(cè)新發(fā)房顫的基線血清CA-125水平最佳截點(diǎn)為＞72.58 U/ml。其特異性為70.1%，敏感性為67.2%[AUC=0.786，95%可信區(qū)間（CI）：0.502～0.718]。

表1 隨訪中維持竇性心律的患者與新發(fā)心房顫動(dòng)患者的基線資料對(duì)比[例(%)]

圖1 血清糖類抗原125水平預(yù)測(cè)慢性心力衰竭患者新發(fā)心房顫動(dòng)的受試者工作特征曲線

不同基線血清CA-125水平的心衰患者基線特征比較（表2）：根據(jù)基線血清CA-125≤閾值水平（72.58 U/ml）或＞72.58 U/ml將全部心衰患者分為兩類。與CA-125水平≤72.58 U/ml者相比，CA-125水平＞72.58 U/ml的患者中新發(fā)房顫的比例更高 [15%（13/98） vs 34%（27/80），P＜0.001]。此外，CA-125水平＞72.58 U/ml的患者左心室射血分?jǐn)?shù)更低，肺動(dòng)脈收縮壓更高，右心室擴(kuò)張更明顯，左心房?jī)?nèi)徑更大，嚴(yán)重二尖瓣反流的比例更高，血NT-proBNP水平更高（P均＜0.05）。兩類患者的其他臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

慢性心衰患者新發(fā)房顫的單變量和多變量Cox比例分析結(jié)果（表3）：?jiǎn)巫兞糠治鲲@示，基線血清CA-125水平＞72.58 U/ml、肺動(dòng)脈收縮壓升高、左心房?jī)?nèi)徑增大、左心室射血分?jǐn)?shù)低、中到重度二尖瓣反流、右心室擴(kuò)大以及血清NT-proBNP水平升高對(duì)新發(fā)房顫有預(yù)測(cè)價(jià)值。校正單變量分析中有意義的變量后，多變量分析發(fā)現(xiàn)，僅血清 CA-125水平 ＞72.58 U/ml[風(fēng)險(xiǎn) 比（HR）=2.709，95% CI：1.308～6.876，P=0.008]和 中 到重度二尖瓣反流（HR=2.301，95%CI：1.204～5.334，P=0.01）與新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

表2 不同基線血清CA-125水平的心力衰竭患者的基線特征比較[例(%)]

表3 單變量和多變量Cox回歸分析中慢性心力衰竭患者新發(fā)心房顫動(dòng)的預(yù)測(cè)因素

3 討論

本研究首次探索了血清CA-125水平和慢性心衰患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。結(jié)果顯示：血清CA-125水平升高能夠預(yù)測(cè)慢性心衰患者房顫的發(fā)生，并獨(dú)立于其他臨床或者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)、左心房?jī)?nèi)徑大小以及血清NT-proBNP水平等。

血清CA-125水平升高最早見于卵巢癌累及腹膜的患者[17]。隨后研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位、盆腔炎、腹膜粟粒性結(jié)核、肺和胃腸腫瘤患者的CA-125水平也有升高[1-3]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，CA-125水平升高與許多心肺疾病如急性或慢性心衰、冠心病、COPD以及房顫存在相關(guān)性[4-9,18]。慢性心衰是一種以血液動(dòng)力學(xué)異常、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（包括腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)）過(guò)度激活、細(xì)胞因子釋放為特點(diǎn)的綜合征[19]。研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病患者血清CA-125水平升高的原因可能與充血以及全身炎癥激活有關(guān)[20]。然而，充血、炎癥激活以及CA-125釋放之間的關(guān)系目前仍不清楚。Huang等[21]的研究提示，機(jī)械應(yīng)力和炎癥刺激可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑傳入細(xì)胞，刺激間皮細(xì)胞合成CA-125；同時(shí)，細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化以及細(xì)胞膜的穩(wěn)定性變化可刺激細(xì)胞外的CA-125與間皮細(xì)胞分離并釋放到血液中，從而導(dǎo)致血清CA-125升高。

針對(duì)心衰的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，心衰患者血清CA-125水平明顯升高，且CA-125水平升高與肺動(dòng)脈收縮壓、肺動(dòng)脈楔壓、右心房壓力、左心房容積指數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)、B型利鈉肽（BNP）水平、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、合并心包積液等因素相關(guān)[6,7,9]。Yilmaz等[9]研究發(fā)現(xiàn)，心衰合并房顫的患者與竇性心律的心衰患者相比，CA-125水平更高。然而，血清CA-125水平升高是否能夠預(yù)測(cè)新發(fā)房顫仍不清楚。本研究入選了竇性心律的心衰患者，并隨訪觀察其房顫發(fā)生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線CA-125水平升高對(duì)心衰患者將來(lái)房顫的發(fā)生具有預(yù)測(cè)價(jià)值，而且這種相關(guān)性獨(dú)立于其他臨床以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

既往研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)慢性心衰患者發(fā)生房顫時(shí)，其心房發(fā)生了顯著的結(jié)構(gòu)和電生理重塑，從而為房顫發(fā)生和維持創(chuàng)造了有利的環(huán)境[22]。此外，房顫可通過(guò)影響左心室收縮和舒張功能不全導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)異常。這些異?？赡芡ㄟ^(guò)增加左心室充盈壓和心房重塑來(lái)導(dǎo)致房顫的維持和復(fù)發(fā)[23]。此外，慢性心衰患者中循環(huán)促炎細(xì)胞因子水平升高，與心功能進(jìn)展和惡化有關(guān)。細(xì)胞因子水平和左心室功能不全、血液動(dòng)力學(xué)異常及功能受損有關(guān)[24-26]。De Gennaro等[6]研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者中CA-125水平以及白細(xì)胞介素-8、可溶性白細(xì)胞介素-2 以及腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子的水平更高。此外，在房顫患者中還發(fā)現(xiàn)，CA-125水平與細(xì)胞因子水平呈正相關(guān)。段雯等[27]也證實(shí)了房顫患者血清CA-125水平更高。血液動(dòng)力學(xué)方面，CA-125 水平與血清BNP 水平以及 NYHA分級(jí)呈正相關(guān)[6]。與之前的研究結(jié)果類似，本研究發(fā)現(xiàn)，CA-125水平和左右心功能不全、中到重度二尖瓣反流等因素有關(guān)。此外，血清CA-125水平能夠預(yù)測(cè)房顫的發(fā)生，并獨(dú)立于左心房擴(kuò)大等因素，這可能與左心房充盈壓增高有關(guān)，反映了肺毛細(xì)血管內(nèi)皮壓力增加，引起CA-125釋放。另一方面，因?yàn)镃A-125升高與右心擴(kuò)張以及充血有關(guān)。長(zhǎng)期左心房壓力升高進(jìn)展為右側(cè)壓力升高，繼而引發(fā)CA-125升高。

研究的局限性：我們采用心電圖和動(dòng)態(tài)心電圖作為監(jiān)測(cè)新發(fā)房顫的工具，可能會(huì)漏診一些無(wú)癥狀房顫和偶發(fā)房顫。此外，本研究主要是分析CA-125水平與新發(fā)房顫的關(guān)系，其他細(xì)胞因子檢測(cè)因價(jià)格昂貴未檢測(cè)。

綜上所述，慢性心衰患者房顫的發(fā)生和CA-125水平升高有關(guān)。CA-125作為一項(xiàng)容易獲得的指標(biāo)，對(duì)于慢性心衰患者新發(fā)房顫具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)于CA-125水平升高的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該加強(qiáng)隨訪，強(qiáng)化藥物治療，避免房顫發(fā)生。

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The Predictive Value of Carbohydrate Antigen-125 for New-onset of Atrial Fibrillation in Patients With Chronic Heart Failure

WANG Wen-yuan, DU Rong-zeng.
Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang (212001), Jiangsu, China
Corresponding Author: DU Rong-zeng, Email: dubingchen001@foxmail.com

Objective: To investigate whether serum level of carbohydrate antigen-125 (CA-125) could predict the new-onset of atrial fibrillation (AF) in patients with chronic heart failure (CHF).

Methods: A total of 200 CHF patients without previous and current AF admitted in our hospital from 2012-01 to 2016-01 were enrolled. Serum level of CA-125 was examined in all patients at their stable condition. Follow-up study was conducted to observe AF occurrence in order to evaluate the relationship between CA-125 level and new-onset of AF.

Results: There were 8 patients died within 6 months, 14 lost contact and 178 finished at least 1 time follow-up at the mean of (20.1±9.9) months (from 6 to 54 months). 40/178 (22%) patients developed new-onset of AF. Compared with sinus rhythm, AF patients had the higher CA-125 level as 108 (44-228) U/ml vs 49 (21-118) U/ml,P=0.001. ROC indicated that CA-125＞72.58 U/ml was the optimal cut-off value for predicting new-onset of AF. Single factor analysis indicated that serum CA-125＞72.58 U/ml, increased left atrial diameter, right ventricular dilatation, pulmonary hypertension, lower LVEF and moderate to severe mitral regurgitation (MR) had the predictive value for new-onset of AF. With adjusted meaningful single factors, multivariate Cox regression analysis presented that serum CA-125＞72.58 U/ml (HR=2.709, 95% CI 1.308-6.876,P=0.008) and moderate to severe MR were the independent predictors for new-onset of AF.

Conclusion: Serum CA-125 level was related to new-onset of AF in CHF patients; the patients with elevated CA-125

CA-125 antigen; Heart failure; Atrial fibrillation; Prediction had the higher chance to develop new-onset of AF.

212001 江蘇省鎮(zhèn)江市，江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

王文苑 副主任醫(yī)師 碩士研究生 主要從事心血管病臨床研究 Email：wangwenyuan0514@163.com 通訊作者：杜榮增Email：dubingchen001@foxmail.com

R54

A

1000-3614（2017）10-0943-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.003

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:943.)

2017-02-01）

（編輯：朱柳媛）