石中全 馬麗華 李國利 劉 璟

(重慶三峽醫(yī)藥高等專科學(xué)校，重慶，404120)

柴胡解毒湯聯(lián)合干擾素治療慢性乙肝的療效和對細胞因子的影響及機制

石中全 馬麗華 李國利 劉 璟

(重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，重慶，404120)

目的：觀察柴胡解毒湯在治慢性乙型肝炎方面的臨床療效，并借此探討該方對細胞因子的影響。方法：選取2015年9月至2016年3月重慶三峽高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者90例，隨機分成對照組和觀察組，每組45例。對照組采用干擾素注射，1次/d，連續(xù)2周后，再改為隔日1次，連用3個月；觀察組在使用干擾素基礎(chǔ)上采用中藥柴胡解毒湯治療，2次/d，同樣治療14 d后觀察2組治療的臨床療效、肝功能比較、藥物不良反應(yīng)、血清IL-1β、IL-6、5-HT及TNF-α水平的變化、HBsAg、HBeA、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率等情況。結(jié)果：1)治療后觀察組有效率86.67%，對照組有效率68.89%，2組有效率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2)2組與治療前比較，肝功能指標(biāo)均有明顯改善,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組ALT、AST及TBIL值均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3)不良反應(yīng)中，對照組出現(xiàn)10例(33.00%)，觀察組4例(8.80%)，觀察組不良反應(yīng)明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；4)2組患者在治療前，檢測的血清IL-1β、IL-6、5-HT及TNF-α含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而組間治療后比較，觀察組明顯低于對照組，治療后，上述指標(biāo)均較治療前下降，但觀察組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；5)觀察組HBsAg陰轉(zhuǎn)率為24.4%、HBeAg陰轉(zhuǎn)率為33.3%、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為48.8%均明顯高于對照組，對照組HBsAg陰轉(zhuǎn)率為15.5%、HBeAg陰轉(zhuǎn)率為11.1%、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為28.9%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：柴胡解毒湯在治療慢性乙肝方面有顯著的臨床效果，且不良反應(yīng)較傳統(tǒng)干擾素明顯降低，值得推廣，同時，該藥對細胞因子等指標(biāo)也有明顯降低作用，考慮其可能是通過類似機制起作用。

柴胡解毒湯；慢性乙肝；細胞因子；療效

慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)系由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)持續(xù)感染所致肝臟慢性炎性反應(yīng)，可分為HBeAg陽性慢性乙型肝炎和HBeAg陰性慢性乙型肝炎。前者是指：血清乙肝表面抗原HBsAg陽性、核心抗原HBeAg陽性、乙肝DNA陽性、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)或者反復(fù)升高、或肝臟組織學(xué)檢查有肝炎病變的慢性乙型肝炎，具有傳染性。后者和前者區(qū)別在于，后者HBeAg陰性。慢性乙型肝炎是目前最常見、最多發(fā)的肝內(nèi)科疾病之一，其病因、病理變化、臨床表現(xiàn)紛繁復(fù)雜，至今尚未完全明確。我國屬于“乙肝大國”，隨著醫(yī)療水平逐步發(fā)展，疾病診斷水平及診出率的不斷提高，其發(fā)病率逐年上升，約為45%。據(jù)一項來自美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)的流行病學(xué)報告指出[1]，全球約有20億人曾經(jīng)感染乙肝病毒，其中有2.5億是慢性HBV感染者。HBV主要經(jīng)血(如不安全注射、血制品等)、母嬰傳播、性接觸傳播等途徑傳播，其感染后若不及時控制，容易導(dǎo)致病毒高復(fù)制，除了增加其傳染性，給患者自身帶來不便和痛苦以外，也給其家庭及身邊的親朋好友、乃至社會帶來巨大損失，病情若不及時控制，可能進一步進展為肝硬化甚至肝癌的危險，對患者及其家庭而言是沉重的打擊及經(jīng)濟負擔(dān)[2]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療慢性乙型肝炎，并且及時、有效隔離，對控制乙肝的發(fā)展及降低患病率十分重要。其預(yù)防措施包括：控制傳染源、切斷傳播途徑、保護易感人群。在這“傳染病預(yù)防三部曲”中，最重要的是第一步，控制傳染源，因此，有效的治療措施在慢性乙型肝炎的防治方面起著舉足輕重的份量。

以往我們采取口服抗病毒藥治療慢性乙型肝炎，在臨床上的隨訪中我們發(fā)現(xiàn)，雖然抗病毒藥有一定療效，但其存在價格昂貴、不良反應(yīng)大、停藥反應(yīng)明顯等劣勢，逐步被臨床醫(yī)生淘汰。隨后發(fā)明的干擾素，在控制乙肝病毒及提高抗病毒療效方面，作用顯著，但其存在操作麻煩，患者需要定期打針，定期復(fù)查肝功及血常規(guī)等不便因素，同時價格昂貴，不為廣大百姓所接受，最重要的干擾素存在免疫抑制、白細胞低、骨髓抑制等并發(fā)癥[3]。因此，找到合適、有效的治療方式刻不容緩。隨著中醫(yī)學(xué)在國際地位逐漸提高，隨著人們對傳統(tǒng)中醫(yī)認識的進一步加深，研究發(fā)現(xiàn)[4]，柴胡解毒湯具有疏肝、利膽、清熱、解毒、去濕、化瘀、健胃、益腎等多方面的功效，對慢性乙型肝炎癥狀的緩解及病毒的控制，效果顯著，其與干擾素連用，可以揚長避短、效果極佳。然而，目前臨床上關(guān)于該中藥方對慢性乙肝的作用機制尚不十分明確，我們在研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用柴胡解毒湯后，不僅可使轉(zhuǎn)氨酶降低、肝功能改善、HBV表面抗原及核心抗原轉(zhuǎn)陰，同時可降低炎性反應(yīng)因子水平[5]。因此，我們推測，柴胡解毒湯是否通過影響細胞因子水平提高治療慢性乙肝的療效。本研究采用柴胡解毒湯聯(lián)合干擾素治療慢性乙肝患者，取得很好臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月至2016年3月重慶三峽高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者90例，將這90例患者隨機分成對照組和觀察組，每組45例。其中男45例，女45例，年齡25～65歲，平均年齡(38.5±6.5)歲，住院時間4～7 d，平均住院時間(9±2.3)d。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1)參照《實用內(nèi)科學(xué)》慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。2)中醫(yī)診斷參照《慢性乙肝綜合診療學(xué)》[7]中有關(guān)中“脅痛、肝郁、黃疸”的證型標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀表現(xiàn)為慢性病程。3)實驗室檢查滿足以下：血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg、乙肝病毒e抗體(HBeAb)陽性或陰性。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)或反復(fù)異常，或者肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)均為知情同意，符合倫理委員會標(biāo)準(zhǔn)；3)無肝硬化等并發(fā)癥；4)肝、腎、腦等重要臟器器質(zhì)功能均正常；5)本次治療前4周內(nèi)未使用過抗病毒藥物，如：恩替卡韋、干擾素等，且無任何中西藥物過敏史。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)脂肪肝、藥物性肝炎、乙醇性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌；2)經(jīng)實驗室、影像學(xué)(超聲、X線、CT、MRI等)、心電圖等檢查確診為嚴重心、肝、腎、腦等嚴重器官器質(zhì)性疾病者；3)妊娠或哺乳期婦女；4)需手術(shù)治療者；5)伴有精神、心理疾病者，無法正常溝通者。

1.5 治療方法 對照組：基因重組α-干擾素(賽若金，北京醫(yī)科大學(xué)生物制劑有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：H1098934893)進行抗病毒治療，用法就是常規(guī)的300萬單位，采用皮下注射方式，1次/d，連續(xù)2周后，再改為隔日1次，連用3個月。觀察組：在使用干擾素基礎(chǔ)上，(用法、時間均同對照組)，采用中藥柴胡解毒湯治療。方藥組成為[8]：垂盆草、蛇舌草、茵陳各25 g，白術(shù)、山藥、田基黃各25 g，柴胡、土茯苓、鳳尾草、紫河車、連翹、淫羊藿各20 g，土鱉蟲、茜草、黃芩各10 g，辨證加減：嘔惡者加竹茹、姜枇杷各10 g；納呆者加雞內(nèi)金、麥芽各15 g；脅痛者加延胡索、郁金各15 g，低熱者加胡黃連、功勞葉各15 g；黃疸者加赤芍、虎杖各20 g；肝脾腫大者加瓦楞子、穿山甲各15 g；腹脹者加木香、枳殼各12 g等。l劑/d，放入200～300 mL開水，先浸潤30 min，后放入煎藥壺，攪拌、調(diào)勻后加蓋2～3 min，煎煮1 h，1劑可分早、晚2次煎服。2組均連續(xù)治療3個月。

1.6 觀察指標(biāo) 測量治療前后的ALT、AST、TBIL(采用用自動生化儀檢測)、HBsAg、HBeAg(采用放免法檢測)、HBV-DNA(采用聚合酶鏈反應(yīng)檢測)、IL-1β、IL-6、5-HT及TNF-α含量。觀察2組治療前后肝功能變化、HBsAg、HBeAg和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)情況、IL-1β、IL-6、5-HT及TNF-α含量差異，并評定臨床療效以及不良反應(yīng)發(fā)生情況[10]。測定方法：采用由北京醫(yī)療研究所和南京生物技術(shù)中心提供的試劑盒，由專業(yè)研究人員嚴格按照說明書分別于2組患者的治療前、治療后抽取清晨空腹肘靜脈血10 mL，在室溫中讓其自然凝固，約30 min以后，以3 000 r/min的速度離心血漿10 min，收集上清液，將其保存在-80 ℃冰箱中，采用酶聯(lián)合免疫(ELISA)雙抗夾心法，同時、同批檢測IL-1β、IL-6、5-HT及TNF-α含量，其試劑盒由江蘇艾迪沙生物生化試劑公司提供[11]，具體操作由專業(yè)研究人員嚴格按照說明書進行。其余指標(biāo)檢測均類似上述方法。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部頒布的《抗肝炎藥物臨床研究指導(dǎo)原則》制定療效標(biāo)準(zhǔn)[9]，臨床治愈：癥狀、體征消失，肝功能恢復(fù)正常，顯效：癥狀、體征基本消失；肝功能檢查較原值下降超過60%，有效：主要癥狀和體征明顯改善，肝功能檢查較原值下降超過30%；無效：主要癥狀和體征無明顯改善或加重，肝功能檢查較原值下降30%以下或升高，顯效率=治愈率+顯效率，總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組有效率86.67%，對照組有效率68.89%，2組患者臨床總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組優(yōu)于對照組。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者治療前后肝功能比較 2組治療前比較，肝功能指標(biāo)均有明顯改善,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組ALT、AST及TBIL值均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后肝功能比較

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較 2組患者治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，比如可表現(xiàn)為白細胞低、惡心、嘔吐、免疫抑制、發(fā)熱等[12]，治療過程中或治療后，若出現(xiàn)上述癥狀任何一項者均為發(fā)生不良發(fā)應(yīng)，其中，對照組出現(xiàn)10例(33.00%)，觀察組4例(8.80%)，觀察組不良反應(yīng)明顯低于對照組，差異

表4 2組患者血清IL-1β、IL-6及TNF-α含量比較

有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組患者血清IL-1β、IL-6及TNF-α含量比較 2組患者在治療前，檢測的血清IL-1β、IL-6、5-HT及TNF-α含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而組間治療后比較，觀察組明顯低于對照組，治療后，2組患者上述指標(biāo)均較治療前下降，但觀察組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5 2組患者血清HBV標(biāo)志物比較 觀察組HBsAg陰轉(zhuǎn)率為24.4%、HBeAg陰轉(zhuǎn)率為33.3%、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為48.8%均明顯高于對照組，對照組HBsAg陰轉(zhuǎn)率為15.5%、HBeAg陰轉(zhuǎn)率為11.1%、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為28.9%，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清HBV標(biāo)志物變化比較[例(%)]

3 討論

CHB是目前最常見、最多發(fā)的肝內(nèi)科疾病之一，其病因、病理變化、臨床表現(xiàn)紛繁復(fù)雜，至今尚未完全明確。我國屬于“乙肝大國”，隨著醫(yī)療水平逐步發(fā)展，疾病診斷水平及診出率的不斷提高，其發(fā)病率逐年上升，約為45%[13]。據(jù)一項來自NIH的流行病學(xué)報告指出[1]，全球約有20億人曾經(jīng)感染乙肝病毒，其中有2.5億是慢性HBV感染者。HBV主要經(jīng)血(如不安全注射、血制品等)、母嬰傳播、性接觸傳播等途徑傳播，其感染后若不及時控制，容易導(dǎo)致病毒高復(fù)制，除了增加其傳染性，給患者自身帶來不便和痛苦以外，也給其家庭及身邊的親朋好友、乃至社會帶來巨大損失，病情若不及時控制，可能進一步進展為肝硬化甚至肝癌的危險，對患者及其家庭而言是沉重的打擊及經(jīng)濟負擔(dān)[2]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療慢性乙型肝炎，并且及時、有效隔離，對控制乙肝的發(fā)展及降低患病率十分重要。其預(yù)防措施包括：控制傳染源、切斷傳播途徑、保護易感人群。在這“傳染病預(yù)防三部曲”中，最重要的是第1步，控制傳染源，因此，有效的治療措施在慢性乙型肝炎的防治方面起著舉足輕重的份量。以往我們采取口服抗病毒藥治療慢性乙型肝炎，在臨床上的隨訪中我們發(fā)現(xiàn)，雖然抗病毒藥在有一定療效，但其存在價格昂貴、不良反應(yīng)大、停藥反應(yīng)明顯等劣勢，逐步被臨床醫(yī)生淘汰。隨后發(fā)明的干擾素，在控制乙肝病毒及提高抗病毒療效方面，作用顯著，但其存在操作麻煩，患者需要定期打針，定期復(fù)查肝功及血常規(guī)等不便因素，同時價格昂貴，不為廣大百姓所接受，最重要的干擾素存在免疫抑制、白細胞低、骨髓抑制等并發(fā)癥[3]。因此，找到合適、有效的治療方式刻不容緩。

中醫(yī)學(xué)認為，慢性乙型肝炎屬“脅痛、肝郁、黃疸”等范疇，癥型為肝氣郁結(jié)，實證[14]。中醫(yī)的發(fā)病原因是：濕熱多毒，發(fā)病機制是：濕熱毒氣向內(nèi)入侵，阻止期焦，肝膽抑郁，脾胃受氣，從而導(dǎo)致濕熱和毒氣無法排除，阻塞內(nèi)中[15]。因為其臨床表現(xiàn)并不典型，常漏診誤診，直到實驗室檢查結(jié)果返回后才發(fā)現(xiàn)，濕熱和毒氣在體內(nèi)日積月累，進而傷脾胃和腎臟，臟腑氣血失調(diào)，正虛邪戀，虛實夾雜，正氣不足，濕熱疫毒侵襲，致肝失疏泄，肝病及脾，健運失調(diào)，乙癸同源，子盜母氣，腎失封藏，使人體正氣更虛，正虛邪戀貫穿疾病的始終，因此，中醫(yī)學(xué)認為，其治療應(yīng)以扶正祛濕熱和毒氣為首[16]。因此直接或間接抑制和清除體內(nèi)濕熱的乙肝病毒，促進乙肝病毒標(biāo)志物盡快陰轉(zhuǎn)，對于提高人體肝臟的血循環(huán)和微循環(huán)，降低炎性反應(yīng)水平，改善體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)機能等方面，有至關(guān)重要的作用，也是本病治療之關(guān)鍵所在。柴胡解毒湯具有疏肝、清熱、解毒、利濕、活血、健脾、補腎等多種功效，綜合施治治療慢性乙型肝炎，方中柴胡疏肝解郁，藥理上具有消炎、抵御病毒以及護肝保膽之作用，黃芩除熱保濕，去火排毒，主治熱型黃疸；茵陳去熱利濕，消膽去黃，為治療黃疸的首選藥物，土茯苓能夠清熱解毒，利濕，致使邪毒由小便排出，鳳尾草有利水、涼血和解毒之功效，紫河車有消炎解毒，止痛之功效，連翹、垂盆草田基黃和蛇舌草都有清熱解毒的作用[17]。這10味主要配合其他5味輔藥，解毒祛邪又扶正固本，因此此方具有清熱解毒，利濕退黃，健脾益氣，滋補肝腎以及調(diào)理氣血之功效。同時。有研究者對其抗肝炎病毒活性進行體外實驗發(fā)現(xiàn)，柴胡解毒湯對于HBsAg和HBeAg分泌均有一定的抑制作用，并存在量效關(guān)系，同時其可降低細胞因子，如炎性反應(yīng)遞質(zhì)的水平，從而實現(xiàn)其對慢性乙型肝炎的治療目的[18]。

細胞炎性反應(yīng)因子是的一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，可通過不同路徑降低機體免疫水平，從而減弱人體抵抗病毒能力[19]。我們在研究中選取幾個炎性反應(yīng)因子，IL-1β、IL-6、5-HT及TNF-α均在乙肝的發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用，因此，檢測上述指標(biāo)，對評估藥物療效及作用機制很有幫助。本研究結(jié)果表明，柴胡解毒湯治療后IL-6和TNF-α水平較治療前顯著降低，故而說明該方劑可通過降低IL-6和TNF-α水平提高機體抗病毒能力，而TNF與IL-1還能夠互相誘導(dǎo)對方的產(chǎn)生，在抗炎抗病毒機制中，兩者似乎來源于同一個功能性基因組[20]。

選取2015年9月至2016年3月重慶三峽高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者90例，采用柴胡解毒湯治療后表明，其不僅僅能明顯提高治療效率，緩解臨床癥狀，同時，可降低治療過程中的藥物不良反應(yīng)，且成本低、易于操作，患者較能接受，依從性高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組血漿2個炎性反應(yīng)指標(biāo)均較治療前降低，但明顯是觀察組降低幅度較對照組更明顯，考慮該藥作用機制很可能通過抑制炎性反應(yīng)因子釋放，減輕炎性反應(yīng)作用，緩解癥狀，但這僅僅是猜測，具體機制需要進一步的動物實驗和研究才能證實[21]。本研究樣本量尚小、選擇納入的時間不夠長，希望在下一個研究中揚長避短。綜述所述，柴胡解毒湯對慢性乙肝患者不急效果顯著，并且安全可靠，不良反應(yīng)少，價格合理，操作方便，患者易于接受，配合度良好，值得臨床推廣。

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CurativeEffectofChaihuJieduDecoctionCombinedwithInterferoninTreatingChronicHepatitisBandCytokinesandItsMechanism

Shi Zhongquan，Ma Lihua，Li Guoli，Liu Jing

(ChongqingThreeGorgesMedicalCollege，Chongqing404120，China)

Objective:To observe the effect of the Chaihu Jiedu Decoction in the treatment of chronic hepatitis B，and to discuss the influences on cytokines.MethodsA total of 90 patients with chronic hepatitis B who were admitted and treated in our hospital from September 2015 to March 2016 were selected.All patients were randomly divided into control group and observation group，with 45 patients in each group.The patients of control group were injected interferon each day，and after two weeks，changed to every other day for continuing three months; the patients of observation group were treated with Chaihu Jiedu Decoction based on conventional treatment，for twice a day.After 14 days of treatment，clinical efficacy，liver function comparison，adverse reactions，changes of serum IL-1β，IL-6，5-HT，negative conversion rate of TNF-r function，HBsAg，HBeA，HBV-DNA were observed.Results1) After treatment，the effective rate in observation group was 86.67%，and in control group was 68.89% (P<0.05)；2) Compared with that before treatment，the liver functions of two groups were significantly improved after treatment (P<0.05); after treatment，ALT，AST and TBIL of observation group were significantly lower than that of the control group (P<0.05); 3) For the adverse reactions，the control group had 10 cases (33.00%) and observation group had 4 cases (8.80%).The adverse reaction of observation group was significantly lower than the control group (P<0.05); 4) Before treatment，the differences of serum IL-1β，IL-6，5-HT and TNF-α in two groups were not statistically significant，but after treatment，the observation group was significantly lower than the control group.The index above were decreased，but the observation group decreased more significantly (P<0.05); 5) The negative rates of HBsAg，HBeAg and HBV-DNA in observation group were 24.4%，33.3% and 48.8% respectively，which were significantly higher than the control group of 15.5%，11.1% and 28.9%.The differences between the two groups were statistically significant (P<0.05).ConclusionThe Chaihu Jiedu Decoction has significant clinical effect on curing chronic hepatitis B，and the adverse reactions were significantly reduced compared with traditional interferon，so it is worthy of clinical promotion.Meanwhile，the drug reduced the index of cytokines，like IL-1β，IL-6，5-HT and TNF-α，and it might have effects with a similar mechanism.

Chaihu Jiedu Decoction; Chronic Hepatitis B; Cytokines; Curative effect

重慶巿教委科學(xué)技術(shù)研究項目(KJ1402506)

石中全(1980.01—)，女，碩士，講師，研究方向：中醫(yī)藥抗感染病原生物學(xué)，E-mail：1049773350@qq.com

馬麗華(1979.09—)，女，碩士，講師，研究方向：內(nèi)科學(xué)，E-mail:13066030@qq.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.009

(2016-06-05收稿 責(zé)任編輯：張文婷)