左志燕　詹淑玉　黃嬛　丁寶月　劉玉倩　阮鈺爾　姜寧華

[摘要]白芍總苷為白芍的有效部位，主要含芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷等活性成分，具有廣泛的藥理作用，尤其是近年來(lái)對(duì)白芍總苷的保肝作用開(kāi)展了大量的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究，但還未見(jiàn)其相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。筆者綜述了近十幾年來(lái)白芍總苷保肝作用的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究進(jìn)展，以期為白芍總苷保肝作用產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)和臨床合理應(yīng)用提供參考。白芍總苷在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的藥動(dòng)學(xué)特性比較明確，肝損傷疾病能夠顯著影響其體內(nèi)代謝過(guò)程。白芍總苷具有抗急性肝損傷、非酒精性脂肪肝、慢性肝纖維化和抗肝癌等多種保肝作用。但現(xiàn)有研究還未能完全闡明白芍總苷的保肝作用機(jī)制及其體內(nèi)過(guò)程，肝損傷如何影響白芍總苷的體內(nèi)代謝、其多靶點(diǎn)整合調(diào)節(jié)的作用機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究，同時(shí)應(yīng)開(kāi)展其保肝作用的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合研究。

[關(guān)鍵詞]白芍總苷； 芍藥苷； 保肝； 藥動(dòng)學(xué)； 藥效學(xué)

[Abstract]Total glucosides of peony （TGP）， containing the effective components of paeoniflorin （Pae）， albiflorin （Alb） and so on， are effective parts of Radix Paeoniae Alba And it possesses extensive pharmacological actions， one of which is hepatoprotective effect In recent years， abundant of pharmacokinetics and pharmacodynamics research of TGP in hepatoprotective effects have been performed However， the relative medicine of TGP in hepatoprotective effect has not been developed for clinical application In order to provide reference for the development and rational clinical application of TGP， the research progresses of pharmacokinetics and pharmacodynamics of TGP in hepatoprotective effect were summarized in this paper Pharmacokinetics research has clarified the process of absorption， distribution， metabolism and excretion of TGP in vivo， and liver injury disease can significantly influence its metabolic processes Pharmacodynamics studies suggested that TGP can protect against acute liver injury， nonalcoholic fatty liver diseases （NAFLD）， chronic liver fibrosis and liver cancer However， the action mechanism and in vivo process about hepatoprotective effects of TGP have not been clearly revealed How liver injury influences the metabolism of TGP and its integrated regulation through multiple targets need to be further studied The combined pharmacokinetics and pharmacodynamics studies should be performed in favour of medicine development and clinical application of TGP in hepatoprotective effects.

[Key words]total glucosides of peony； paeoniflorin； hepatoprotective； pharmacokinetics； pharmacodynamics

白芍為毛茛科植物芍藥 Paeonia lactiflora Pall的干燥根，是我國(guó)著名的傳統(tǒng)中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品，具有平肝止痛，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)和斂陰止汗的功效。白芍總苷（total glucosides of peony，TGP）是白芍的有效部位，主要含芍藥苷（paeoniflorin， Pae）、芍藥內(nèi)酯苷（albiflorin， Alb）、羥基芍藥苷、芍藥花苷、苯甲酰芍藥苷等一系列單萜糖苷類化合物，為白芍的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)?，F(xiàn)代藥理研究表明，TGP具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、保肝、鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗癌等多種藥理活性[12]，其已被開(kāi)發(fā)成膠囊制劑應(yīng)用于臨床，商品名為帕夫林，主要用于抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。近年來(lái)，關(guān)于TGP對(duì)各種類型肝損傷的保護(hù)作用研究日益廣泛且深入，但是還未見(jiàn)其保肝作用的相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。本文查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就近十幾年來(lái)TGP保肝作用的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究做一綜述，以期為TGP保肝作用相關(guān)產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)和臨床合理應(yīng)用提供參考。

1TGP保肝作用的藥動(dòng)學(xué)研究

TGP在健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程研究已經(jīng)比較全面。文獻(xiàn)報(bào)道大多以TGP中活性明確、含量較高的Pae和Alb 2種成分作為藥代標(biāo)記物，建立靈敏、可靠的HPLC[34]、HPLCMS/MS[56]或UPLCMS/MS[7]方法測(cè)定血藥濃度，分析2種成分在動(dòng)物體內(nèi)的血藥濃度經(jīng)時(shí)變化過(guò)程，建立藥代動(dòng)力學(xué)模型，求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。研究表明，Pae和Alb在動(dòng)物體內(nèi)的血藥濃度時(shí)間曲線均符合二室開(kāi)放模型，灌胃給藥胃腸道吸收差，生物利用度低[3，8]，吸收和消除速度快[5，9]，在肝臟內(nèi)很少代謝。在體內(nèi)各個(gè)組織分布廣泛，可透過(guò)血腦屏障[10]。Pae以單體形式給藥吸收后主要以原型從腎臟經(jīng)由尿液排泄[8]；以TGP給藥吸收后的Pae和Alb主要由膽汁排泄[11]，大部分原型藥物未經(jīng)吸收經(jīng)由腸道直接從糞便排泄[12]。Fei等[12]建立了LCMS/MS分析方法對(duì)大鼠灌胃給藥TGP膠囊后，主要成分Pae和Alb在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程包括生物利用度、組織分布和排泄進(jìn)行了較全面的研究，結(jié)果顯示2種成分的血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）與給藥劑量成正比；Pae和Alb以單體形式和等劑量的TGP形式給藥后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不存在顯著性差異；2種成分在機(jī)體的各種免疫器官具有較高的分布，這可能有利于其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性。endprint

近年來(lái)研究者也關(guān)注了TGP在各種肝損傷模型動(dòng)物上的藥動(dòng)學(xué)特征。張玲非[13]和韓麗[14]等分別開(kāi)展了TGP在免疫性肝損傷大鼠和小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究，結(jié)果與正常組相比，肝損傷大鼠和小鼠體內(nèi)TGP的達(dá)峰濃度（Cmax）、0到最后測(cè)量時(shí)間（t）內(nèi)的血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC0t）和0到無(wú)窮時(shí)間（∞）內(nèi)的血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC0∞）均明顯增大，達(dá)峰時(shí)間（tmax）提前，半衰期（t1/2）延長(zhǎng)，說(shuō)明肝損傷使TGP的吸收速度加快，吸收量增大，消除減慢。李娜[15]和劉恩荔[16]等則分別考察了CCl4誘導(dǎo)的急性肝損傷對(duì)Pae和TGP在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響，同樣發(fā)現(xiàn)急性肝損傷使Pae和TGP吸收增加，消除減慢。相同結(jié)果也在急性膽汁瘀積型肝炎大鼠體內(nèi)得到了驗(yàn)證[17]。說(shuō)明肝損傷疾病對(duì)TGP的體內(nèi)代謝過(guò)程產(chǎn)生影響，可能是肝功能異常導(dǎo)致其吸收增加以及代謝減慢，但是其確切機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究。提示在臨床應(yīng)用時(shí)，為提高TGP用藥的安全性和有效性，需要針對(duì)不同的機(jī)體狀態(tài)，設(shè)計(jì)合理的給藥方案。

2TGP保肝作用的藥效學(xué)研究

TGP作為一種具保肝作用的傳統(tǒng)中藥白芍的主要藥效物質(zhì)，近年來(lái)研究者對(duì)TGP及其主要成分在各種類型肝臟疾病中的藥效及藥理作用機(jī)制進(jìn)行了較廣泛的研究。涉及到的肝臟疾病包括急性肝損傷、非酒精性脂肪肝、慢性肝纖維化和肝癌等，研究部分揭示了TGP保肝作用的藥效、作用靶點(diǎn)及相關(guān)機(jī)制。

21抗急性肝損傷

急性肝損傷是有毒物質(zhì)、肝毒性藥物和病毒感染等因素導(dǎo)致的急性肝臟功能異常，是臨床上多種急性肝病共同的病理基礎(chǔ)[18]。劉玲等[19]建立脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性炎癥肝損傷模型考察了Pae對(duì)肝損傷的保護(hù)作用，結(jié)果顯示Pae能夠降低小鼠血清腫瘤壞死因子（TNFα）、白介素1β（IL1β）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，降低肝組織丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）水平和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）活力，升高肝組織超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）活性和還原型谷胱甘肽（GSH）水平，減少核轉(zhuǎn)錄因子κB（NFκB）抑制蛋白（IκB）磷酸化蛋白表達(dá)，抑制NFκB p65的核轉(zhuǎn)移，說(shuō)明Pae對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有一定的保護(hù)作用。劉芬[20]考察了TGP對(duì)D半乳糖胺誘導(dǎo)的小鼠急性化學(xué)性肝損傷的保護(hù)作用，證明TGP能顯著降低肝損傷小鼠血清ALT，AST，TNFα 水平和肝勻漿MDA 含量，同時(shí)顯著升高肝勻漿SOD，GSHPx 活性?；谥饕难搴透谓M織生化指標(biāo)的檢測(cè)分析，研究者也證明了TGP對(duì)雷公藤多苷片[21]和CCl4[22]誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用。

22抗非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（ nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD） 是1種以肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯蓄積過(guò)多和彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為主要病理特征的臨床綜合征[23]。一般認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與脂質(zhì)攝取過(guò)多、胰島素抵抗、線粒體的氧化應(yīng)激以及各種炎癥細(xì)胞因子的綜合作用等多種因素有關(guān)[24]。目前，具有多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)的中藥被證明在治療NAFLD上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。鄭琳穎等[2526]研究了TGP對(duì)高脂誘導(dǎo)的NAFLD 大鼠的抗脂肪肝作用，結(jié)果顯示TGP能改善NAFLD大鼠糖脂代謝異常及拮抗胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素敏感性，下調(diào)脂肪因子apelin和visfatin的表達(dá)，降低血脂，改善肝功能。Ma等[27]研究Pae對(duì)大鼠高膽固醇、高脂肪飲食造成NAFLD的保護(hù)作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Pae能夠顯著降低脂肪肝炎大鼠血清ALT、AST、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）和TNFα，同時(shí)顯著減輕脂肪肝和炎癥，抑制肝組織糖基化跨膜蛋白（CD68）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGFβ1）表達(dá)，而且下調(diào)Rho激酶（ROCK）的活性及抑制（NF）κB信號(hào)通路的激活，說(shuō)明Pae抗NAFLD可能與抑制ROCK/NFκB信號(hào)通路有關(guān)。另有的相關(guān)研究也證明了TGP或Pae的抗NAFLD作用，主要機(jī)制包括拮抗胰島素抵抗[28]，下調(diào)肝臟NFκB p65的表達(dá)，降低血清IL1β，TNFα和IL6等炎癥因子水平[29]，提高肝臟抗氧化能力等[30]，或者是可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路共同作用抑制NAFLD的發(fā)展[31]。

23抗慢性肝纖維化

肝纖維化（liver fibrosis）是多種原因引起的慢性肝損害所致的病理改變，是多種慢性肝病的共同表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化是由于血瘀阻絡(luò)、正氣虛損和濕熱內(nèi)蘊(yùn)造成，中藥可活血化瘀、疏肝理氣，具有多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，對(duì)治療肝纖維化具有可靠的療效且不良反應(yīng)少。近年來(lái)，TGP抗慢性肝纖維化作用研究已在多種肝纖維化動(dòng)物模型中開(kāi)展。

231抗免疫性肝纖維化免疫性肝纖維化主要是由肝臟自身出現(xiàn)免疫反應(yīng)所引起的疾病。Gong等[32]采用原代人肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（HHSECS）研究Pae抗伴刀豆球蛋白A誘導(dǎo)的免疫性肝纖維化的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Pae的抗炎作用主要是下調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK1/2 和Akt的磷酸化作用，抑制該信號(hào)通路從而減少炎癥因子IL8的表達(dá)和釋放。Chen等[33]則采用靜脈注射伴刀豆球蛋白A建立小鼠自身免疫性肝炎模型用于考察Pae的抗肝炎機(jī)制，得出Pae的抗炎作用與其下調(diào)肝組織Toll樣受體4（TLR4）表達(dá)及抑制NFκB信號(hào)通路有關(guān)。王華等[3435]采用小鼠尾靜脈注射卡介苗加脂多糖誘導(dǎo)免疫性肝損傷，并分別考察了TGP和Pae對(duì)肝損傷的保護(hù)作用，結(jié)果顯示TGP可顯著抑制小鼠血清NO和TNFα的產(chǎn)生，Pae可下調(diào)肝組織TNFα，IL6等的表達(dá)；該研究組還發(fā)現(xiàn)TGP可通過(guò)抑制肝臟膠原合成、抗氧化應(yīng)激作用保護(hù)人血白蛋白誘導(dǎo)的大鼠免疫性肝纖維化[36]。TGP和Pae的抗免疫性肝纖維化作用亦在脂多糖[37]、豬血清[38]誘導(dǎo)的免疫性肝損傷模型中得到了驗(yàn)證。endprint

232抗膽汁瘀積型肝纖維化Zhao等[39]采用α萘基異硫氰酸鹽（ANIT）誘導(dǎo)建立大鼠膽汁瘀積型慢性肝纖維化模型，考察了Pae抗肝纖維化的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Pae能夠劑量依賴性防護(hù)膽汁瘀積型肝損傷，主要與其抗氧化應(yīng)激活性有關(guān)。進(jìn)一步的研究顯示芍藥提取物及單體Pae的抗膽汁瘀積作用可能與其上調(diào)PI3K/Akt依賴性信號(hào)通路，激活肝臟核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）表達(dá)有關(guān)[4041]。該課題組又嘗試了采用血清代謝組學(xué)方法為芍藥提取物及Pae抗膽汁瘀積型慢性肝損傷提供分子機(jī)制解釋，基于血清小分子代謝產(chǎn)物的變化推測(cè)芍藥及其主要成分Pae的保肝作用可能與其調(diào)節(jié)甘油磷脂代謝功能障礙、膽酸分泌和氨基酸代謝等有關(guān)[4243]。另有的研究發(fā)現(xiàn)Pae具有一定的利膽退黃和保肝降酶作用，且該作用是通過(guò)抗氧化減輕肝細(xì)胞損傷和增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)血液中膽鹽攝取的機(jī)制實(shí)現(xiàn)的[44]。

233抗化學(xué)性肝纖維化采用毒性化學(xué)試劑CCl4誘導(dǎo)建立化學(xué)性肝纖維化模型被廣泛運(yùn)用于開(kāi)展TGP的保肝作用研究。研究發(fā)現(xiàn)，Pae對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化具有保護(hù)作用[45]，且量效關(guān)系明顯[4647]。Zhao等[48]采用CCl4誘導(dǎo)肝纖維化大鼠和竇周的肝星狀細(xì)胞（HSC）T6研究Pae抗肝纖維化作用機(jī)制，結(jié)果顯示Pae能夠顯著減輕大鼠肝纖維化，抑制HSC的活化，機(jī)制主要與其抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）依賴性信號(hào)通路，下調(diào)低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）的表達(dá)有關(guān)。李瑞麟等[49]的研究揭示TGP能夠降低HSC分泌透明質(zhì)酸（HA）和Ⅲ型前膠原（PCⅢ），促進(jìn)HSC凋亡。另有的研究顯示TGP通過(guò)抑制肝臟氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)而保護(hù)CCl4誘導(dǎo)的慢性肝損傷[50]。

234抗其他類型肝纖維化研究者還開(kāi)展了Pae對(duì)其他類型如血吸蟲病、放射等致肝纖維化的保護(hù)作用研究?？寡x病肝纖維化作用主要包括：減少肝臟結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）和血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）蛋白表達(dá)，降低血清TNFα水平[51]；降低肝組織TGFβ1、α平滑肌肌動(dòng)蛋白（αSMA）的表達(dá)，減輕肝蟲卵肉芽腫[52]；通過(guò)白介素13/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6（IL13/STAT6）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制成纖維細(xì)胞增殖、激活和膠原的產(chǎn)生[53]。胡宗濤等[54]研究Pae對(duì)放射引起的大鼠慢性進(jìn)行性肝纖維化的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)其可能機(jī)制是阻斷肝臟組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 /Smad蛋白（TGFβ1/Smad） 信號(hào)傳導(dǎo)通路。

24抗肝癌

肝癌為各種急慢性肝損傷發(fā)展到一定程度后導(dǎo)致的肝臟惡性腫瘤，是最嚴(yán)重的肝臟疾病。目前，TGP及Pae的抗肝腫瘤活性也開(kāi)始在逐步探討。較早期的血清藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)Pae含藥血清對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel7402有一定的抑制作用[55]。Hu和Wu等[5657]采用人肝癌細(xì)胞系HepG2和 SMMC7721研究發(fā)現(xiàn)Pae能夠下調(diào)肝癌細(xì)胞前列腺素E受體亞型EP2的表達(dá)，同時(shí)增加B淋巴細(xì)胞瘤基因2（Bcl2）相關(guān)蛋白Bax/Bcl2比率，上調(diào)激活半胱天冬酶3，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。Pae誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制還包括抑制細(xì)胞內(nèi)NFκB信號(hào)通路[58]、上調(diào)促凋亡基因Bax和P53的表達(dá)[59]。Lu等[60]的研究顯示Pae能夠抑制肝癌細(xì)胞的增殖，同時(shí)顯著降低肝癌細(xì)胞的侵入、轉(zhuǎn)移和附著。Song等[61]發(fā)現(xiàn)TGP對(duì)由N亞硝基二乙胺誘導(dǎo)的荷肝細(xì)胞癌大鼠具有抗腫瘤活性，機(jī)制可能與其減少B細(xì)胞活化因子（BAFF）水平從而下調(diào)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞有關(guān)。

25臨床上的保肝作用研究

目前，關(guān)于TGP保肝作用的臨床研究還較少報(bào)道，較多見(jiàn)的是有關(guān)TGP復(fù)方制劑如當(dāng)歸芍藥散、芍藥甘草湯等的臨床療效考察。張大昌等[62]在臨床上觀察了TGP對(duì)24例由風(fēng)濕免疫性疾病所致肝損害病人的療效，通過(guò)對(duì)比治療前后肝功能指標(biāo)ALT等的變化發(fā)現(xiàn)TGP具有一定的護(hù)肝作用。Chen和Xiang等[6364]開(kāi)展了TGP的臨床保肝作用研究，發(fā)現(xiàn)其能夠顯著降低由化學(xué)藥物引起的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的肝損傷，可以作為一種輔助治療用藥合并用于西藥的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

3總結(jié)與展望

TGP作為傳統(tǒng)中藥白芍的有效部位，具有非常廣泛的藥理活性。對(duì)于TGP主要功效之一的保肝作用，現(xiàn)代藥理研究已經(jīng)取得很大進(jìn)展。臨床前藥動(dòng)學(xué)研究已經(jīng)基本闡明了其主要藥效成分Pae，Alb在動(dòng)物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程。肝損傷對(duì)TGP藥動(dòng)學(xué)特性的影響提示應(yīng)針對(duì)不同的機(jī)體狀態(tài)，設(shè)計(jì)臨床合理的給藥方案。TGP保肝作用的臨床前藥效學(xué)研究揭示了其具有抗急性肝損傷、非酒精性脂肪肝、慢性肝纖維化和抗肝癌等多種作用。但現(xiàn)有研究還未能完全闡明TGP的保肝作用機(jī)制及其體內(nèi)過(guò)程，其臨床前藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究還存在以下問(wèn)題值得探討：①研究發(fā)現(xiàn)肝臟對(duì)TGP代謝影響較小，而肝性疾病通過(guò)何種環(huán)節(jié)影響TGP體內(nèi)代謝過(guò)程值得進(jìn)一步研究；②初步的作用機(jī)制研究暗示TGP是通過(guò)調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路達(dá)到對(duì)肝損傷的防護(hù)作用，因此有必要借鑒現(xiàn)代分子生物學(xué)如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)更深入地從分子水平上揭示該中藥多靶點(diǎn)整合調(diào)節(jié)的作用特點(diǎn)；③藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)是藥理研究的2個(gè)最重要方面，它們相互聯(lián)系，密不可分。實(shí)踐證明TGP 臨床上療效肯定，但起效緩慢，說(shuō)明其在體內(nèi)藥物濃度變化和藥效發(fā)揮不同步，藥效發(fā)揮存在明顯的滯后效應(yīng)。因此，需要進(jìn)一步開(kāi)展TGP保肝作用的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合研究，才能更好地指導(dǎo)相關(guān)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和臨床合理用藥。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint