陳永滿，徐渭賢，孫立寶，董金明，趙曉波，周薇莉

(河北省唐山市婦幼保健院小兒外科，河北 唐山 063000)

烏司他丁聯(lián)用生長抑素治療新生兒消化道畸形術后消化道出血的有效性與安全性評價

陳永滿，徐渭賢，孫立寶，董金明，趙曉波，周薇莉

(河北省唐山市婦幼保健院小兒外科，河北 唐山 063000)

目的評價烏司他丁聯(lián)用生長抑素治療新生兒消化道畸形術后消化道出血的有效性與安全性。方法選擇消化道畸形術后并發(fā)消化道出血的新生兒42例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各21例。對照組在常規(guī)止血治療基礎上加用生長抑素治療，觀察組常規(guī)止血+生長抑素+烏司他丁治療。對比2組臨床療效及不良反應發(fā)生情況。結果觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，治療總有效率高于對照組(P<0.05)；觀察組胃腸減壓引流液隱血試驗轉陰時間明顯短于對照組(P<0.05)，24 h血紅蛋白下降值明顯低于對照組(P<0.05)；2組總體不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論烏司他丁聯(lián)用生長抑素治療新生兒消化道畸形術后消化道出血療效顯著，且未明顯增加藥物不良反應，安全性較高，值得臨床推廣應用。

胃腸出血；烏司他??；生長抑素；嬰兒，新生

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.11.012

新生兒先天性畸形的發(fā)病率為2%～7%，臨床上以消化道畸形較為常見[1]。多數(shù)消化道畸形患兒需要接受手術治療，以挽救生命并提高生存質量。新生兒消化道畸形術后較為常見的并發(fā)癥是消化道出血，多由手術應激反應、吻合口滲血等導致，臨床表現(xiàn)為嘔血、黑便、面色蒼白、心率加快、血壓降低等[2]，若出血量大極容易造成患兒死亡，故探尋有效、安全的止血方案具有重要的臨床價值。生長抑素是人工合成的環(huán)狀十四氨基酸肽類藥物，具有廣泛的藥理作用，其在預防及治療新生兒消化道出血方面具有較好的效果[3]。烏司他丁能夠減輕炎癥介質對臟器功能的損傷作用，具有保護機體組織的作用，近年來廣泛用于手術侵襲所引起的并發(fā)癥的治療[4]。烏司他丁聯(lián)合生長抑素治療，不僅控制了炎癥介質引起的出血反應，而且由于生長抑素抑制消化酶的效果，減輕了炎癥反應的破壞，使凝血酶發(fā)揮更好的凝血作用[5]。烏司他丁與生長抑素聯(lián)用是否對新生兒消化道出血有較好的療效，目前未見臨床報道。因此，本研究評價烏司他丁聯(lián)用生長抑素治療新生兒消化道畸形術后消化道出血的有效性與安全性，旨在為臨床應用提供依據(jù)。

1 資 料 與 方 法

1.1 一般資料 選擇2014年1月—2016年12月河北省唐山市婦幼保健院診斷為消化道畸形后給予手術治療的足月新生兒42例，均為術后發(fā)生了消化道出血的病例，消化道出血的診斷依據(jù)為便血或糞便潛血試驗陽性，同時胃腸減壓可見血性液體或引流液潛血試驗陽性。排除術前血紅蛋白低于90 g/L、術中出血量高于25 mL、合并其他系統(tǒng)疾病及消化道多發(fā)畸形的患兒。按照隨機數(shù)字表法將42例術后消化道出血患兒分為對照組和觀察組各21例。對照組男性15例，女性6例，日齡0.5～28 d，平均(14.6±2.17) d，體質量(3.32±0.08) kg，先天性巨結腸14例、先天性腸閉鎖7例；觀察組男性16例，女性5例，日齡0.5～28 d，平均(13.5±2.28) d，體質量(3.38±0.08) kg，先天性巨結腸13例、先天性腸閉鎖8例。2組在性別、日齡、體質量、原發(fā)病類型等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究中所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組均常規(guī)給予鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、禁食、胃腸減壓等對癥支持處理，同時給予止血治療，止血藥物為凝血酶，合并使用西咪替丁(上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H31020276，規(guī)格0.2 g)以抑制胃酸分泌，再行補液、抗感染等綜合治療。在上述治療基礎上，對照組給予生長抑素(南京長澳制藥有限公司，國藥準字H20083881，規(guī)格0.75 mg)治療，劑量3.5 μg/kg，持續(xù)靜脈泵入，1次/d，持續(xù)治療3 d。觀察組給予烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19990134，規(guī)格10萬U)聯(lián)合生長抑素治療，烏司他丁10萬U溶于50 mL生理鹽水持續(xù)泵入，1次/d，連續(xù)治療3 d，生長抑素用法、用量同對照組。

1.3 觀察指標與療效評定標準 ①療效評定方法：有效，臨床癥狀完全消失，治療后7 d復查糞便潛血試驗轉陰；顯效，臨床癥狀明顯好轉，治療后7 d內復查糞便潛血試驗偶見陽性；無效，臨床癥狀和體征無改善，治療后嘔血、黑便持續(xù)存在。臨床治療總有效率=(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%，比較2組臨床療效。②分別于術后消化道出血治療前、治療后24 h檢查患兒血常規(guī)，比較2組血紅蛋白下降情況；治療過程中，每6 h抽取患兒胃腸減壓引流液并行潛血試驗檢查，比較2組潛血試驗轉陰時間。③不良反應：治療期間，密切觀察并記錄2組藥物不良反應，如低血糖、嘔吐、腹瀉等，及時進行處理，對發(fā)生率進行比較。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05差異為有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 2組臨床治療效果比較 觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床治療效果比較 Table 1 Comparison of clinical treatment effect between two groups (n=21，例數(shù)，%)

2.2 2組治療后引流液潛血轉陰時間及24 h血紅蛋白下降情況比較 治療后觀察組胃腸減壓引流液潛血試驗轉陰時間明顯短于對照組，24 h血紅蛋白下降值明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

組別引流液潛血試驗轉陰時間(h)治療后24h血紅蛋白下降值(g/L)觀察組27．42±6．2012．70±2．50對照組37．29±5．5223．61±4．31t5．44910．034P0．0000．000

2.3 2組不良反應比較 治療期間觀察組總體不良反應發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組不良反應情況比較 Table 3 Comparison of adverse reactions between two groups (n=21，例數(shù)，%)

3 討 論

新生兒先天性消化道畸形是由于胎兒在胚胎中期因為各種原因所致發(fā)育缺陷而引起的，可直接或間接影響患兒生命或生長發(fā)育，必須在新生兒期行手術治療，而術后最常見的并發(fā)癥即是消化道出血。新生兒先天性消化道畸形術后并發(fā)消化道出血的特征性表現(xiàn)為胃腸減壓管內引流出鮮紅色血或排黑便，具有出血速度快、失血量大的特點，其發(fā)生的原因為胃腸道內胃液、胰液、膽汁、腸液等消化液對吻合口的刺激，使吻合口斷裂出血，大多數(shù)學者認為通過抑制胃腸道消化液的分泌可以有效預防和治療消化道的術后出血。目前一般治療以質子泵抑酸治療、局部止血加止血藥物綜合治療為主，另外還有內鏡下止血、放射介入等治療方式，但受到醫(yī)療條件及醫(yī)師技術水平等因素的限制，臨床應用范圍較窄，故目前仍以藥物等非手術治療作為其基本的治療措施[6]。因為新生兒血容量小，新生兒消化道畸形術后出血即使量少，也會迅速造成死亡，必須綜合考慮，在合理的體液環(huán)境下進行止血[7]，以達到最好的止血效果。此外，新生兒消化道畸形術后出血還應該考慮到降低門靜脈壓力，減少內臟血流量，這樣止血效果才能更可靠、更安全。新生兒各器官功能發(fā)育尚不成熟，對于藥物的耐受性比較低，藥物的不良反應可能更容易導致嚴重后果，故選擇安全有效的止血藥物成為治療過程中關注的焦點。

目前，治療新生兒消化道畸形術后出血的止血制劑，仍以凝血酶類制劑為主，但這種由凝血酶前體所形成的蛋白質水解酶，屬于凝血因子Ⅱ，其作用原理是促進纖維蛋白原轉變成纖維蛋白，使血液快速凝固。一般來說，凝血酶作用后，病灶表面的血液很快形成穩(wěn)定的凝血塊，對控制出血非常有效，然而當局部環(huán)境pH<5時會失效，故使用凝血酶時應注意局部體液的酸、堿度[8]，以免危及患兒生命。此外，局部的炎癥反應也是凝血酶減效或失效的原因，因此控制局部炎癥介質的聚集對凝血效果的發(fā)揮也是很關鍵的[9]。

生長抑素是一種環(huán)狀的14肽物質，新生兒的各個組織及整個胃腸道中均有分泌[10]，主要作用是抑制垂體生長激素的基礎分泌，也抑制腺垂體對多種刺激所引起的生長激素分泌反應，包括運動、進餐、應激、低血糖等。生長抑素對胃腸運動與消化道激素的分泌均有一定的抑制作用，從而抑制胃腸動力，對消化道畸形術后功能的恢復具有保護作用。烏司他丁對蛋白酶、糖和脂水解酶均有抑制作用，也可以抑制心肌抑制因子產生，改善體克時的循環(huán)狀態(tài)，而且可以穩(wěn)定溶酶體膜，控制炎癥介質的釋放，包括明顯降低腫瘤壞死因子ɑ、白細胞介素6和白細胞介素8水平，在新生兒消化道畸形術后的恢復過程中，是安全、有效的治療藥物[11]。生長抑素和烏司他丁在減少胰腺內外分泌，抑制胃、小腸和膽囊的分泌，降低酶活性，保護胰腺細胞方面，均有安全可靠的作用，所以對新生兒消化道出血的治療十分合適。

臨床上主要使用生長抑素治療消化道出血、胰腺炎、乳糜胸等疾病。研究表明，其作用機制是用藥后通過抑制胃蛋白酶、胃泌素的釋放減少消化道的血流，降低門靜脈壓和側支循環(huán)的血流和壓力，從而發(fā)揮止血作用[12]。本研究結果顯示，單純使用生長抑素聯(lián)合止血藥物及西咪替丁治療新生兒先天性消化道畸形術后消化道出血的總有效率可達71.43%(15/21)，引流液潛血轉陰時間為(37.29±5.52) h，24 h血紅蛋白下降值為(23.61±4.31) g/L，說明單純使用生長抑素聯(lián)合止血藥物及西咪替丁對新生兒先天性消化道畸形術后消化道出血具有良好的效果，針對消化道出血的新生兒，生長抑素可減少胰腺的內外分泌及胃小腸分泌，抑制酶活性，從而起到保護胰腺細胞、胃黏膜及腸道的作用。雖然對于生長抑素使用的安全性還存在一定的爭議，但其輔助凝血酶的治療效果是已經被證實的。

烏司他丁是從健康人的尿液中分離純化得到的一種蛋白酶抑制劑，該藥物能夠較好地清除氧自由基，能夠抑制機體炎癥介質的釋放，在多種疾病與機體損傷中起到較好的保護作用[13]。本研究使用烏司他丁聯(lián)合生長抑素及止血藥物和西咪替丁后，總有效率可高達95.24%，與單純使用生長抑素聯(lián)合止血藥物及西咪替丁治療新生兒先天性消化道畸形術后消化道出血相比，有效率明顯提高，并且引流液轉陰時間僅為(27.42±6.20) h,24 h血紅蛋白下降值為(12.70±2.50) g/L。這可能與烏司他丁顯著抑制胃部、胰腺及腸道酶活性，減少相關炎性因子的釋放有關。另外，烏司他丁還可以抑制質子泵分泌H+及炎癥介質的釋放，減弱胃酸及炎癥介質對凝血酶的抑制作用，提高凝血效率。同時，該藥物還可改善手術刺激引起的免疫功能下降、蛋白代謝異常和腎功能降低，防止手術刺激引起的對內臟器官與細胞的損傷以及改善休克時的循環(huán)狀態(tài)等[14]。雖然烏司他丁也存在惡心、嘔吐等不良反應，但多數(shù)患者在停藥或者調整藥物劑量后恢復正常，并不影響治療效果，并且與單純使用生長抑素聯(lián)合止血藥物及西咪替丁治療新生兒先天性消化道畸形術后消化道出血相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

總之，本研究為進一步采用藥物治療新生兒先天性消化道畸形術后消化道出血提供了一種新的思路。

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Evaluationofefficacyandsafetyofulinastatincombinedwithsomatostatininthetreatmentofpostoperativegastrointestinalhemorrhageinneonateswithgastrointestinalmalformation

CHEN Yong-man，XU Wei-xian，SUN Li-bao，DONG Jin-ming，ZHAO Xiao-bo，ZHOU Wei-li

(DepartmentofPediatricSurgery;MaternalandChildHealthHospitalofTangshan，HebeiProvince，Tangshan063000，China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of ulinastatin combined with somatostatin in the treatment of digestive tract hemorrhage in neonates with digestive tract malformation.MethodsForty-two neonates with digestive tract hemorrhage after digestive tract malformation were selected. They were divided into control group and observation group according to the random number table, each with 21 cases. The control group was treated with somatostatin on the basis of routine hemostasis, and the observation group was treated with routine hemostasis+somatostatin+ulinastatin. The clinical efficacy and adverse reactions of the 2 groups were compared and analyzed.Resultsthe clinical curative effect of observation group than the control group, the total efficiency of treatment was higher than the control group(P<0.05). Observation group of gastrointestinal decompression drainage test of occult blood clearance time was significantly shorter than the control group(P<0.05), 24 h decrease in hemoglobin was significantly lower than the control group(P<0.05). Adverse reactions of the 2 groups had no significant difference in the rate of total body the difference(P>0.05).ConclusionUlinastatin combined with somatostatin in the treatment of digestive tract hemorrhage in neonates with digestive tract hemorrhage has significant curative effect, and has no obvious adverse drug reactions. It is safe and worthy of clinical application

gastrointestinal hemorrhage； ulinastatin; somatostatin; infant, newborn

·論著·

2017-06-22；

2017-08-04

河北省醫(yī)學科學研究重點課題(20171338)

陳永滿(1978-)，女，河北唐山人，河北省唐山市婦幼保健院主治醫(yī)師，醫(yī)學學士，從事小兒外科疾病診治研究。

R722.152

A

1007-3205(2017)11-1292-04

(本文編輯：趙麗潔)