何盈，鮑海華，王芳芳，馮祥，秦粽園

(青海大學附屬醫(yī)院，西寧 810001)

低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后腦的適應(yīng)性變化

何盈，鮑海華，王芳芳，馮祥，秦粽園

(青海大學附屬醫(yī)院，西寧 810001)

目的觀察低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后腦的適應(yīng)性變化。方法選擇初入西寧地區(qū)1周內(nèi)的19例來自低海拔的正常成人，接受靜息態(tài)功能磁共振全腦掃描，移居2年后再次接受該檢查，應(yīng)用基于體素形態(tài)學測量技術(shù)(VBM)、功能磁共振中低頻振幅(ALFF)和局部一致性(ReHo)的方法對其移居前后腦結(jié)構(gòu)及功能進行分析。結(jié)果低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后較移居前自身腦結(jié)構(gòu)比較未見顯著性變化。與移居前相比，移居后左側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)腦島、左側(cè)頂下緣角回腦區(qū)ReHo增加(P均<0.05)，右側(cè)楔葉、右側(cè)頂上回、右側(cè)梭狀回腦區(qū)ReHo減低(P均<0.05)，左側(cè)額中回、左側(cè)背外側(cè)額上回、左側(cè)腦島、左側(cè)前扣帶回和旁扣帶腦回腦區(qū)ALFF增加(P均<0.01)，右側(cè)舌回腦區(qū)ALFF減低(P<0.01)。結(jié)論低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后腦功能發(fā)生適應(yīng)性改變，這可能是適應(yīng)長期低氧環(huán)境變化的結(jié)果。

高海拔；腦結(jié)構(gòu)；腦功能；靜息態(tài)功能磁共振成像；缺氧環(huán)境；成年人；移居

隨著現(xiàn)在經(jīng)濟的發(fā)展、交通的便利、國家政策的扶持，越來越多的低海拔人群由于各種原因(旅游、工作、實地考察、支援西部高原地區(qū)等)移居到高海拔地區(qū)。低氧、低氣壓、低溫的高海拔環(huán)境對機體有很大影響,尤其是低氧環(huán)境。由于腦是對缺氧極度敏感的機體器官，很多正常低海拔成年人進入高海拔地區(qū)后,會出現(xiàn)不同程度的頭暈、頭痛。而大腦對環(huán)境的壓力和生理上的適應(yīng)性改變擁有很強的調(diào)節(jié)能力[1]。正常低海拔成年人進入高海拔地區(qū)后大腦的適應(yīng)性變化受到廣泛關(guān)注[2～5]。2014年9月～2016年9月，本研究觀察了低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后腦的適應(yīng)性變化，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年9月初入西寧地區(qū)1周內(nèi)的19例來自低海拔的正常成人(此前從未到達過高原地區(qū)，均為漢族)，其中男9例、女10例，年齡(24.85±1.90)歲，原居住海拔高度為0～900 m，受教育時間>17年，移居地海拔約2 261 m。納入標準：無心、腦、肺部疾??；無高血壓、高血脂、高血糖病史；無磁共振檢查禁忌證，常規(guī)頭顱MRI檢查無異常，均為右利手，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征，無相關(guān)病史，血紅蛋白值正常，生化指標正常。排除標準：有慢性高原??；被確診的腦神經(jīng)失調(diào)；過去有腦部損傷致意識喪失。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，所有受檢者簽署知情同意書。

1.2 腦適應(yīng)性變化觀察及數(shù)據(jù)處理方法 研究對象移居前及移居2年后腦結(jié)構(gòu)及功能觀察采用Philips Achieva3.0 T TX多源發(fā)射磁共振掃描系統(tǒng)，所有序列掃描采用標準頭顱8通道線圈完成。掃描前告知所有被試者在掃描過程中保持靜息狀態(tài)：放松、清醒閉目，不思考問題。所有被試者掃描時戴上耳機防止噪音的影響并頭顱兩邊塞海綿固定頭顱防止晃動。首先行常規(guī)的序列(T1WI、T2WI和T2WI-Flair)圖像掃描，對腦部無異常者進行結(jié)構(gòu)及靜息態(tài)功能掃描。采集3D-T1結(jié)構(gòu)像：采用超快速場回波(TFE)序列，TR=7.5 ms,TE=3.7 ms,矩陣256×256,層厚2 mm,激發(fā)角度7°,掃描獲取全腦176幅圖像,掃描時間318 s。采集靜息態(tài)BOLD-fMRI數(shù)據(jù)：應(yīng)用單次激發(fā)平面回波成像(EPI)序列，掃描參數(shù)：TR/TE=2 500 ms/30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚3.5 mm，層間隔0.35 mm，層數(shù)為35層，掃描后獲取全腦5 250幅圖像，視野224 mm×224 mm，共掃描385 s。所有掃描均由同一名資深影像科醫(yī)師操作完成。①基于體素形態(tài)學測量技術(shù)(VBM)數(shù)據(jù)分析：采用統(tǒng)計參數(shù)圖(SPM8)中的嵌套軟件VBM8toolbox在Matlab 2010b(USA)平臺上進行數(shù)據(jù)的處理。校正圖像的頭動位置，圖像原點定位于前聯(lián)合，調(diào)整后的3D-T1圖像被分割成灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液。所有受檢者的圖像配準到模板圖像，進行空間標準化。應(yīng)用半高全寬為8 mm的三維高斯核進行圖像平滑，應(yīng)用配對樣本t檢驗對處理得到的數(shù)據(jù)進行分析(檢驗參數(shù)t>3.7459,P<0.05,alphasim校正)，選取相鄰體素>389的組塊大小為有差異的腦區(qū)。將檢驗結(jié)果疊加到T1結(jié)構(gòu)圖的模板上，并利用XjView軟件包對有差異的具體解剖位置進行分析來研究對象全腦結(jié)構(gòu)體積的變化。②在Matlab 2010b平臺上應(yīng)用DPARSF軟件進行數(shù)據(jù)預(yù)處理。在數(shù)據(jù)平滑之前行局部一致性(ReHo)分析，數(shù)據(jù)進行平滑之后行功能磁共振中低頻振幅(ALFF)分析。去除各靜息態(tài)圖像掃描的前10個時間點，剔除頭動平移>1.5 mm和角度>1.5°的數(shù)據(jù)。將數(shù)據(jù)標準化至蒙特利爾神經(jīng)病學研究所(MNI)神經(jīng)影像學標準腦模板。重新采樣為3 mm×3 mm×3 mm,空間平滑采用8 mm×8 mm×8 mm的半寬全高的高斯核。ReHo分析應(yīng)用REST軟件中的ReHo工具對預(yù)處理的數(shù)據(jù)進行計算，得到肯德爾系數(shù)(KCC)，標準化的ReHo等于每個體素的KCC值除以全腦所有體素的KCC均值。ReHo的檢驗參數(shù)P<0.05(Cluster size>389,alphasim校正)為差異有統(tǒng)計學意義。ALFF分析采用靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)分析工具包(REST)來執(zhí)行計算。用REST軟件中的ALFF工具對預(yù)處理的數(shù)據(jù)進行去線性漂移及濾波，對>0.01～<0.08 Hz信號的功率譜進行開方,得到ALFF的值。經(jīng)運算得到標準化后的ALFF值。ALFF的檢驗參數(shù)P<0.01(Cluster size>389,alphasim校正)為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 VBM變化情況 低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后，在Matlab平臺上調(diào)整后的3D-T1圖像及XjView軟件查看圖像上未發(fā)現(xiàn)顯著性變化的腦區(qū)。

2.2 ReHo變化情況 與移居前相比，移居后左側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)腦島、左側(cè)頂下緣角回腦區(qū)ReHo增加(P均<0.05)，右側(cè)楔葉、右側(cè)頂上回、右側(cè)梭狀回腦區(qū)ReHo減低(P均<0.05)。見表1。

2.3 ALFF變化情況 與移居前相比，移居后左側(cè)額中回、左側(cè)背外側(cè)額上回、左側(cè)腦島、左側(cè)前扣帶回和旁扣帶腦回腦區(qū)ALFF增加(P均<0.01)，右側(cè)舌回腦區(qū)ALFF減低(P<0.01)。見表2。

表1 移居前后ReHo變化的腦區(qū)

表2 移居前后ALFF變化的腦區(qū)

3 討論

高海拔地區(qū)惡劣的低氧環(huán)境對人類機體的影響不容忽視。大腦是需氧量最多的器官，每分鐘腦組織的需氧量是同等質(zhì)量每分鐘肌肉需氧量的20倍左右，因此腦對缺氧最為敏感。一旦失去充足的氧供，腦組織即出現(xiàn)結(jié)構(gòu)及功能上的改變。有研究[6]發(fā)現(xiàn)，登山者由于曾經(jīng)一次或者多次暴露在極高海拔地區(qū)，因此其腦內(nèi)結(jié)構(gòu)及功能會發(fā)生相應(yīng)的改變。還有研究[7]發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)人首次到達高海拔地區(qū)后都會出現(xiàn)不同程度的頭痛、頭暈、失眠、無力等高原反應(yīng)癥狀，其中以腦組織缺氧出現(xiàn)的癥狀最為顯著。當?shù)秃０稳巳哼M入高海拔地區(qū)后，機體為了適應(yīng)低氧環(huán)境發(fā)生相應(yīng)的變化，同時逐漸產(chǎn)生代償性適應(yīng)[8]，其中人體系統(tǒng)中最重要的呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)會自動做出適應(yīng)低氧環(huán)境的改變，久居高原居民的腦在生理代謝、物質(zhì)運輸、血管反應(yīng)等方面發(fā)生適應(yīng)性的改變來對抗高原惡劣的缺氧環(huán)境[9]。

VBM是一種無偏全面的、客觀的、全自動的全腦結(jié)構(gòu)形態(tài)分析技術(shù)，能夠?qū)θX白質(zhì)、灰質(zhì)體積密度差異的變化進行全面的評估，具有較強的準確性[10]。目前此技術(shù)已經(jīng)在研究各種疾病引起的全腦結(jié)構(gòu)改變的領(lǐng)域中得到廣泛的應(yīng)用。本研究應(yīng)用VBM技術(shù)動態(tài)監(jiān)測低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年前后腦結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究對象移居前后腦結(jié)構(gòu)未發(fā)生顯著變化。王芳芳等[5]應(yīng)用VBM技術(shù)亦發(fā)現(xiàn)移居者在高海拔生活1年前后腦灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液無顯著性變化。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，高原地區(qū)(海拔>4 000 m)適應(yīng)2年后移居者腦結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，也有學者研究發(fā)現(xiàn)長期生活在海拔2 600～4 200 m地區(qū)的正常成人移居平原地區(qū)1年后腦結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[2]。筆者認為腦結(jié)構(gòu)未發(fā)生顯著性差異極大可能與本研究的受檢者移居地區(qū)的海拔偏低(2 261 m)有關(guān)。本研究所有對象移居前后與其自身腦組織進行比較，排除了因個體差異引起變化的因素。

靜息態(tài)功能磁共振成像(rfMRI成像)是一種安全、無創(chuàng)的研究人體靜息狀態(tài)下腦局部神經(jīng)元的活動，其基本原理是依據(jù)血氧水平依賴效應(yīng)(BOLD效應(yīng))的信號變化來間接監(jiān)測神經(jīng)元活動的變化。rfMRI-BOLD檢測到的腦神經(jīng)元的活動區(qū)是由空間上多個相鄰的體素組成，而不是僅僅的單一體素，因此存在局部一致性的體素在同一時間序列中表現(xiàn)出相同的變化，來間接反映腦內(nèi)區(qū)域神經(jīng)元的同步活動性[11]。ReHo主要反映靜息狀態(tài)下局部腦區(qū)自發(fā)的神經(jīng)元活動的時間序列變化的一致性，它是指當一個功能腦區(qū)激活時，這個腦區(qū)的神經(jīng)元活動更具有時間序列變化一致性。ReHo增高提示局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的時間一致性增加，ReHo減低提示局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的時間一致性減低。ALFF主要反映神經(jīng)元自發(fā)活動的低頻振幅，神經(jīng)元自發(fā)活動增強時，ALFF增大；神經(jīng)元自發(fā)活動減弱時，ALFF減低。目前ReHo和ALFF已被越來越多的應(yīng)用到臨床多種疾病神經(jīng)影像的研究中，本研究對象移居2年后左側(cè)眶內(nèi)額上回ReHo增加，右側(cè)楔葉、右側(cè)頂上回ReHo減低；左側(cè)額中回、左側(cè)背外側(cè)額上回ALFF增加，右側(cè)舌回ALFF減低。此研究結(jié)果與王芳芳等研究結(jié)果相符。此外，研究對象移居2年后左側(cè)腦島及左側(cè)頂下緣角回ReHo增加，右側(cè)梭狀回ReHo減低，左側(cè)腦島、左側(cè)前扣帶回和旁扣帶腦回ALFF增加，但相同增加或減低的腦區(qū)體素稍微減低。角回是人類的視覺性語言中樞，又稱閱讀中樞，可以整合傳入的聽覺、視覺與觸覺的信息?？椎旅竦萚12]研究發(fā)現(xiàn)，慢性高原病患者角回的功能連接增強，筆者認為頂下緣角回ReHo增加也是一種對低氧環(huán)境的代償性表現(xiàn)。劉彩霞等[13]發(fā)現(xiàn)，慢性高原病患者較正常人群右側(cè)梭狀回ReHo減低，說明此處局部一致性減低。有研究[14]發(fā)現(xiàn)，島葉可能參與了高原環(huán)境呼吸和心血管系統(tǒng)獲得性適應(yīng)的改變，島葉的ALFF、ReHo增加可能是對長期處于低氧環(huán)境的適應(yīng)性改變。額葉是大腦發(fā)育中最復(fù)雜的腦區(qū)，主要負責認知、執(zhí)行功能，包括負責工作記憶、有目的的行為、抽象思維及注意控制等。對長期處于低氧環(huán)境狀態(tài)下工作記憶的腦功能研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，額葉是激活最明顯的腦區(qū)[15,16]。本研究的受檢者移居2年后額葉ALFF、ReHo增加，這可能與長期處于高海拔地區(qū)額葉的適應(yīng)性改變有關(guān)。

本研究樣本量較小、監(jiān)測時間較短、缺少認知功能試驗的研究，結(jié)果的解釋主要依靠其他學者以往研究結(jié)果的支持。今后將從加大樣本量并聯(lián)合認知功能測試、增加監(jiān)測時間等各方面進行研究，為廣大低海拔人群移居高海拔地區(qū)腦的適應(yīng)性變化提供更多的影像學證據(jù)，更好地監(jiān)測高海拔地區(qū)人群的腦結(jié)構(gòu)及功能的變化，為預(yù)防低海拔人群進入高海拔地區(qū)習服失敗提供更多的影像學依據(jù)。

[1] Pascualleone A, Amedi A, Fregni F, et al. The plastic humanbraincortex[J]. Annu Rev Neurosci, 2005,28(28):377-401.

[2] Zhang J, Zhang H, Li J, et al. Adaptive modulation of adult brain gray and white matter to high altitude: structural MRI studies[J]. PLoS One, 2013,8(7):e68621.

[3] Zhang J, Yan X, Shi J, et al. Structural Modifications of the Brain in Acclimatization to High-Altitude[J]. PLoS One, 2010,5(7):e11449.

[4] Chen J, Fan C, Li J, et al. Increased Intraregional Synchronized Neural Activity in Adult Brain After Prolonged Adaptation to High-Altitude Hypoxia: A Resting-State fMRI Study[J]. High Alt Med Biol, 2016,17(1):16-24.

[5] 王芳芳,鮑海華,孔德民,等.平原正常成人腦的高海拔適應(yīng)性改變：靜息態(tài)fMRI研究[J].實用放射學雜志,2017,33(1):1-4.

[6] Zhang H, Lin J, Sun Y, et al. Compromised white matter micro structural integrity after mountain climbing: evidence from diffusion tensor imaging[J]. High Alt Med Biol, 2012,13(2):118-125.

[7] Basnyat B, Murdoch DR. High-altitude illness[J]. Lancet, 2003,361(19363):1967-1974.

[8] 馬勇,張西洲,肖東.高原急慢性缺氧對人肢體運動功能的影響[J].中華行為醫(yī)學與腦科學雜志,2000,9(6):443-445.

[9] Zachary M, Smith, Erin Krizay, et al.Sustained high-altitude hypoxia increases cerebral oxygen metabolism[J]. J Appl Physiol, 2013,14(1):11-18.

[10] Ashburner J, Friston KJ. Voxel-based morphometry-the methods[J]. Neuroimage, 2000,11(6 Pt 1):805-821.

[11] Zang Y, Jiang T, Lu Y, et al. Regional homogeneity approach to fMRI data analysis[J]. Neuroimage, 2004,22(1):394-400.

[12] 孔德民,鮑海華,李超偉,等.慢性高原病患者默認網(wǎng)絡(luò)改變:基于后扣帶回的功能連接研究[J].磁共振成像,2016,7(2):107-112.

[13] 劉彩霞,鮑海華,李偉霞,等.慢性高原病患者腦灰質(zhì)變化的VBM-MRI研究[J].磁共振成像,2014,5(3):211-215.

[14] 林盈盈,陳軻揚,霍鑫龍,等.慢性低氧高二氧化碳大鼠記憶障礙與腦內(nèi)膽堿能失調(diào)的關(guān)系[J].中華神經(jīng)科雜志,2013,46(1):47-50.

[15] Yan X, Zhang J, Gong Q, et al. Adaptive influence of long term high altitude residence on spatial working memory: an fMRI study[J]. Brain Cogn, 2011,77(1):53-59.

[16] D′Esposito M, Postle BR, Rypma B. Prefrontal cortical contributions to working memory: evidence from event-related fMRI studies[J]. Exp Brain Res, 2000,133(1):3-11.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.38.030

R364.4

B

1002-266X(2017)38-0092-03

國家自然科學基金資助項目(81060177)；青海省科技廳科技計劃項目(2017-SF-158)；青海省科技廳國際合作項目(2012-H-807)。

鮑海華(E-mail： baohelen2@sina.com)

2017-04-11)