劉寧寧++++++苗雯蓉++++++朱惠蓉++++++李琦

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌根治術(shù)后患者的臨床效果。 方法 計算機檢索1995年1月～2015年12月中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（Web版）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、ISI Web of Knowledge、Cochrane Library醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫以及中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫。根據(jù)納入、排除標準來確定入選文獻后，參考Cochrane手冊提供的質(zhì)量評價標準對符合納入標準的文獻進行質(zhì)量評價，應(yīng)用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。 結(jié)果 本研究共納入文獻12篇，結(jié)果顯示中醫(yī)藥聯(lián)合化療可改善大腸癌根治術(shù)患者的生活質(zhì)量（QOL）（RR = 1.76，95%CI：1.35～2.30，P < 0.0001），提高5年生存率（RR = 1.72，95%CI：1.18～2.49，P = 0.005），升高CD3+、CD4+細胞計數(shù)和CD4+/CD8+比值（MD = 18.95，95%CI：0.09～37.82，P < 0.05；MD = 5.87，95%CI：2.25～9.49，P = 0.00；MD = 0.24，95%CI：0.11～0.38，P = 0.00），降低胃腸道毒副作用發(fā)生率（RR = 0.51，95%CI：0.42～0.61，P < 0.000 01），增高化療后白細胞水平（RR = 0.51，95%CI：0.31～0.83，P = 0.007）。 結(jié)論 中醫(yī)藥聯(lián)合化療可提高大腸癌根治術(shù)后患者的遠期療效，減輕化療毒副作用，改善生活質(zhì)量，提高機體免疫力。

[關(guān)鍵詞] 中醫(yī)藥；大腸癌根治術(shù)；系統(tǒng)性評價；化療；療效

[中圖分類號] R735.34 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（c）-0151-06

Systematic evaluation on the curative effect of traditional Chinese medicine combined with chemotherapy for colorectal cancer after radical operation

LIU Ningning MIAO Wenrong ZHU Huirong LI Qi▲

Department of Oncology， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine Cancer Institute of Integrative Medicine， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of traditional Chinese medicine combined with chemotherapy in the treatment of patients with colorectal cancer after radical resection. Methods Computer was used to search various domestic and foreign medical journals published from January 1995 to January 2015， including China biomedical literature database （CBM）， China national knowledge infrastructure （CNKI）， Wanfang database， China scientific journal database （VIP）， PubMed， ISI Web of Knowledge， Cochrane Library and important Chinese conference paper full-text database. The quality of the selected literature was determined according to the inclusion and exclusion criteria. The quality evaluation standard provided by the Cochrane manual was referenced for quality evaluation with inclusion criteria. RevMan 5.3 software was conducted for statistical analysis. Results A total of 12 articles were included in this study. The results showed that the application of traditional Chinese medicine combined with chemotherapy could improve the quality of life （QOL） （RR = 1.76， 95%CI： 1.35-2.30， P < 0.0001）， increase the 5-year survival rate （RR = 1.72， 95%CI： 1.18-2.49， P = 0.005）； raise CD3+， CD4+ cell count， CD4+/CD8+ ratio （MD = 18.95， 95%CI： 0.09-37.82， P < 0.05； MD = 5.87，95%CI： 2.25-9.49， P = 0.00； MD = 0.24， 95%CI： 0.11-0.38， P = 0.00）， decrease the incidence of gastrointestinal reactions（RR = 0.51， 95%CI： 0.42-0.61， P < 0.000 01）， heighten the leukocyte levels （RR = 0.51， 95%CI： 0.31-0.83， P = 0.007）. Conclusion Traditional Chinese medicine combined with chemotherapy can improve the long-term curative effect of radical resection of colorectal cancer， reduce the side effects of chemotherapy， improve the quality of life and promote the immunity of the patients.endprint

[Key words] Traditional Chinese medicine； Radical resection of colorectal cancer； Systematic evaluation； Chemotherapy； Curative effect

大腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，其發(fā)病率居全球第3位，亦是導(dǎo)致癌癥患者死亡的第3大原因，其5年生存率僅為30%～65%[1]。我國大腸癌的發(fā)病率和病死率在所有惡性腫瘤中分別列第5位和第6位[2]，且保持逐年上升趨勢，已嚴重威脅我國人民健康，其預(yù)防和治療成為目前研究的熱點。在腫瘤的綜合治療中，中醫(yī)藥具有獨特的優(yōu)勢，發(fā)揮著不可或缺的作用，其能夠增強體質(zhì)，提高機體的耐受，增加療效，減少毒副作用，改善生活質(zhì)量并延長生存期。但目前多數(shù)臨床研究均非大樣本、多中心的前瞻性研究，使得相關(guān)研究結(jié)論的可重復(fù)性較差，可信度不高。為了更加客觀地評估中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌的效果，本研究引入了循證醫(yī)學(xué)的Meta分析，使療效評價結(jié)果更加貼近于臨床實際，有助于中醫(yī)藥在治療腸癌方面發(fā)揮更好的作用。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 1995年1月～2015年12月中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌根治術(shù)后患者的前瞻性隨機對照試驗（RCT）文獻。

1.1.2 研究對象 經(jīng)病理確診為原發(fā)性大腸癌患者；血常規(guī)、心功能和肝腎功能無明顯異常的患者；干預(yù)對象為成人，性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組治療方法：中藥和/或中成藥聯(lián)合化療；對照組治療方法：單純化療。

1.1.4 結(jié)局指標 ①生存率。1年生存率：1年生存例數(shù)/總例數(shù)×100%。2年生存率：2年生存例數(shù)/總例數(shù)×100%。3年生存率：3年生存例數(shù)/總例數(shù)×100%。5年生存率：5年生存例數(shù)/總例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量。根據(jù)腫瘤患者生活質(zhì)量評分（QOL）評價生存質(zhì)量是否提高（有效、穩(wěn)定、無效）。③免疫功能評價。包括CD3+、CD4+、CD8+細胞計數(shù)和CD4+/CD8+比值。④毒副作用發(fā)生率。根據(jù)WHO 1998制定的抗腫瘤藥物常見毒副作用分級標準進行評價。

1.2 排除標準

①未經(jīng)病理檢查確診的患者和研究；②中成藥或靜脈化療的研究；③未給出生活質(zhì)量指標的研究；④綜述、動物實驗等其他非臨床研究。

1.3 檢索策略

1.3.1 電子數(shù)據(jù)庫 中文電子數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Web版）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）。英文電子數(shù)據(jù)庫：PubMed、ISI Web of Knowledge、Cochrane Library。

1.3.2 其他檢索途徑 用Google學(xué)術(shù)、百度學(xué)術(shù)等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻以及追查文獻的參考文獻。

1.3.3 檢索詞 ①中文檢索以“大腸癌”“腸腫瘤”為關(guān)鍵詞，二次檢索分別檢索“中醫(yī)藥”“中醫(yī)”“中藥”“隨機對照”“RCT”等，閱讀摘要，判斷是否納入。②英文檢索以“Colorectal cancer”“Colorectal tumor”為關(guān)鍵詞，二次檢索“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”“TCM”“Chemotherapy”“RCT”搜索外文文獻。

1.4 資料提取

依據(jù)事先設(shè)計好的結(jié)局指標將數(shù)據(jù)詳實地提取入表格，并進行二次核對，對無法確定的數(shù)據(jù)通過與其他研究員討論進行裁定。提取信息包括作者、發(fā)表年份、治療方案、樣本量、各項結(jié)局指標等。

1.5 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

選用Cochrane手冊提供的質(zhì)量評價法，包括風(fēng)險偏倚評估表及Jadad改良量表。風(fēng)險偏倚評估包含6項：random sequence generation、allocation concealment、blinding of participants and personnel、blinding of outcome assessment、incomplete outcome data、selective reporting、other bias。Jadad改良量表依據(jù)是否隨機、是否隱藏、是否選用盲法、是否提及退出與失訪進行打分來評價文獻質(zhì)量的高低。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用均數(shù)差（MD），計數(shù)資料采用相對危險度（RR），并且都進行95%可信區(qū)間（CI）計算。而后進行異質(zhì)性檢驗，根據(jù)試驗結(jié)果的異質(zhì)性是否有統(tǒng)計學(xué)意義來選擇固定效應(yīng)模型（P > 0.1，I2 < 50%）或隨機效應(yīng)模型（P ≤ 0.1，I2 ≥ 50%）。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)摘要內(nèi)容初篩文獻，并再次檢索已檢索出的中成藥名稱，共55篇文獻初步符合納入條件，仔細閱讀后排除回顧性分析2篇、結(jié)局指標不可用6篇、分組不合理12篇、手術(shù)方式不符合要求3篇、晚期大腸癌20篇，共12篇文獻最終納入Meta分析。檢索到的英文文獻通過閱讀摘要初步判斷是否符合納入條件，檢索結(jié)果均為實驗研究和系統(tǒng)評價文獻，均排除。納入文獻見表1。

2.2 納入文獻質(zhì)量評價

納入文獻的風(fēng)險偏倚評估可通過RevMan 5.3生成偏倚風(fēng)險概述。見圖1。

2.3 系統(tǒng)分析

2.3.1 中醫(yī)藥聯(lián)合化療對大腸癌根治術(shù)后患者生存率影響Meta分析 3項研究[3，5-6]報道了中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌根治術(shù)患者的1年生存率，Meta分析結(jié)果顯示：中醫(yī)藥聯(lián)合化療對大腸癌根治術(shù)后患者的1年生存率無明顯影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 0.98，95%CI：0.89～1.08，P = 0.67）。見圖2。endprint

2項研究[5-6]報道了中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌根治術(shù)患者的2年生存率，Meta分析結(jié)果顯示：中醫(yī)藥聯(lián)合化療對大腸癌根治術(shù)后患者的2年生存率無明顯影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 1.11，95%CI：0.72～1.73，P = 0.63）。見圖3。

3項研究[3，5-6]報道了中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌根治術(shù)患者的3年生存率，Meta分析結(jié)果顯示：中醫(yī)藥聯(lián)合化療對大腸癌根治術(shù)后患者的3年生存率無明顯影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 1.02，95%CI：0.56～1.86，P = 0.94）。見圖4。

2項研究[3-4]報道了中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌根治術(shù)患者的5年生存率，Meta分析結(jié)果顯示：中醫(yī)藥聯(lián)合化療可提高大腸癌根治術(shù)患者的5年生存率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 1.72，95%CI：1.18～2.49，P = 0.005）。見圖5。

2.3.2 中醫(yī)藥聯(lián)合化療對大腸癌根治術(shù)后患者QOL影響的Meta分析 2項研究[5，11]報道了中醫(yī)藥聯(lián)合化療對大腸癌根治術(shù)后患者的QOL影響，Meta分析結(jié)果顯示：中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療可提高大腸癌根治術(shù)患者的QOL改善率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 1.76，95%CI：1.35～2.30，P < 0.0001）。見圖6。

2.3.3 中醫(yī)藥聯(lián)合化療對大腸癌根治術(shù)后患者免疫功能影響的Meta分析 試驗組治療后CD3+、CD4+細胞計數(shù)及CD4+/CD8+比值均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（MD = -11.04，95%CI：-21.70～-0.38，P = 0.04；MD = -3.21，95%CI：-4.53～-1.89，P = 0.00；MD = -0.18， 95%CI：-0.31～-0.04，P = 0.01），CD8+細胞計數(shù)低于治療前，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2a。而對照組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值高于治療前，CD8+細胞計數(shù)低于治療前，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P > 0.05）。見表2b。治療后試驗組的CD3+、CD4+細胞計數(shù)和CD4+/CD8+比值均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（MD = 18.95，95%CI：0.09～37.82，P < 0.05；MD = 5.87，95%CI：2.25～9.49，P = 0.00；MD = 0.24，95%CI：0.11～0.38，P = 0.00），CD8+細胞計數(shù)低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2c。而治療前兩組免疫功能CD3+、CD4+、CD8+細胞計數(shù)和CD4+/CD8+比值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2d。

2.3.4 中醫(yī)藥聯(lián)合化療對大腸癌根治術(shù)后患者不良反應(yīng)影響的Meta分析 3項研究[7-8，13]報道了大腸癌根治術(shù)后患者的感覺神經(jīng)異常率，Meta分析結(jié)果顯示：中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療對大腸癌根治術(shù)患者的感覺神經(jīng)異常無影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 0.61，95%CI：0.38～0.99，P > 0.05）。見圖7。

4項研究[4，7，10，13]報道了大腸癌根治術(shù)患者的白細胞減少發(fā)生率，Meta分析果顯示：中醫(yī)藥聯(lián)合化療可提高大腸癌根治術(shù)患者的白細胞水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 0.51，95%CI：0.31～0.83，P = 0.007）。見圖8。

7項研究[4，7-8，10，13-14]報道了大腸癌根治術(shù)后患者的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示：中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療可減輕大腸癌根治術(shù)患者的胃腸道反應(yīng)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 0.51，95%CI：0.42～0.61，P < 0.000 01）。見圖9。

3 討論

Meta分析是臨床研究的有力工具，其得出的結(jié)論較單一研究更加可信[15]。本研究收集了1995年1月～2015年12月發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌根治術(shù)后患者的文獻12篇，采用Meta分析法系統(tǒng)評價了中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌的效果。

本研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥聯(lián)合化療可有效提高5年生存率，遠期療效較好。近年來不少臨床研究證實，中藥與化療相結(jié)合可提高患者的生活質(zhì)量，也有研究證實，益氣健脾清熱解毒中藥可部分逆轉(zhuǎn)化療期間患者生活質(zhì)量的下降，改善焦慮、抑郁情緒[16]。本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥聯(lián)合化療可有效改善生活質(zhì)量，與全部納入文獻研究結(jié)果相一致。

惡性腫瘤患者普遍存在免疫抑制，主要是免疫系統(tǒng)不能有效識別、排斥和消滅腫瘤細胞[17-18]。在正常機體內(nèi)各T淋巴細胞亞群相互作用，維持機體的正常免疫功能，以T淋巴細胞為中心的細胞免疫功能的狀態(tài)直接影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后[19]。CD3+為T細胞總數(shù)，一般為CD4+和CD8+細胞數(shù)之和；CD4+為輔助性T細胞，具有輔助和誘導(dǎo)其前體細胞的功能，在抗腫瘤中起著積極作用；CD8+為抑制性T細胞，具有負調(diào)節(jié)效應(yīng)，并能抑制B細胞產(chǎn)生抗體；CD4+/CD8+的恒定維持著細胞免疫反應(yīng)的平衡?；熢跉⑺腊┘毎耐瑫r也會殺傷正常細胞，對多種臟器和組織產(chǎn)生損害，尤其損傷免疫組織或器官，引起T淋巴細胞亞群的重新分布而導(dǎo)致免疫功能紊亂，從而降低機體免疫功能。本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥聯(lián)合化療可改善大腸癌根治術(shù)患者的免疫功能，與全部納入文獻研究結(jié)果相一致。

近年來中醫(yī)藥在防治化療藥物毒副作用方面療效較好[20]，本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥能明顯減輕胃腸道毒副作用，提高化療后白細胞水平，這對于保證化療順利進行具有重要意義。

綜上所述，從本系統(tǒng)性評價研究結(jié)果可以看出，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌的效果確切，具有一定臨床價值。目前中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌的文獻雖然不少，但RCT文獻不多并且質(zhì)量也較差，分析原因可能與劑型有關(guān)，導(dǎo)致實施雙盲不便，此外多數(shù)研究隨機序列產(chǎn)生的方法沒有說明、只有極少數(shù)文獻做到分配隱藏、對失訪和退出沒有描述等都導(dǎo)致研究的可信度不高。因此，在今后的臨床對照研究設(shè)計上要采用計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字、嚴密實施隨機化隱藏、采用安慰劑等方式實施雙盲，從而提高研究質(zhì)量。此外，雖然中醫(yī)藥在治療大腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移上具有優(yōu)勢，但在納入的文獻中鮮有相關(guān)的結(jié)局指標；目前仍缺乏大樣本、多中心的隨機對照文獻；文獻中醫(yī)特色不足，可適當加入反映中醫(yī)特色的指標。今后的研究可從以上方面設(shè)計課題。endprint

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（收稿日期：2017-06-14 本文編輯：張瑜杰）endprint