決明子的安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)控制措施的探討

趙藝萌　吳麗　張爍　張力　高學(xué)敏　孫曉波　王淳

[摘要]該研究通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)決明子源流考證、古籍研究、古今文獻(xiàn)毒性記載、臨床不良反應(yīng)及近年來(lái)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，初步總結(jié)了與決明子安全性相關(guān)的臨床病例特點(diǎn)及影響因素，發(fā)現(xiàn)決明子安全風(fēng)險(xiǎn)主要在于以乏力、納差、厭油，尿黃如濃茶水樣，大便灰白為主要臨床特點(diǎn)的肝腎系統(tǒng)損傷、以腹瀉、腹脹、惡心、大便松軟為主要臨床特點(diǎn)的消化系統(tǒng)損傷、以陰道流血為主要臨床特點(diǎn)的生殖系統(tǒng)損傷，以口舌發(fā)麻、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、腹瀉里急、喘憋、口唇紫紺為主要臨床特點(diǎn)的過(guò)敏反應(yīng)臨床不良事件亦有報(bào)道，并從急性毒性實(shí)驗(yàn)、亞急性毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)、慢性毒性實(shí)驗(yàn)等毒性機(jī)制的實(shí)驗(yàn)報(bào)道方面對(duì)決明子有毒成分進(jìn)行了毒理研究。危險(xiǎn)因素可能包括患者因素，配伍因素和醫(yī)師因素。醫(yī)師用藥應(yīng)該嚴(yán)格遵守藥典規(guī)定，注意合理配伍，用量要適當(dāng)，用法要正確，炮制要恰如其分，控制其用量為15 g以內(nèi)避免超量服用，嚴(yán)格控制療程，避免長(zhǎng)期用藥引起的蓄積中毒。同時(shí)，臨床醫(yī)生要注意留心最新研究進(jìn)展，更新知識(shí)結(jié)構(gòu)，從臨床實(shí)踐、科學(xué)研究及藥物信息等大量文獻(xiàn)信息中快速找到最新的、有用的有關(guān)資料，并對(duì)資料進(jìn)行評(píng)價(jià)、判斷，建立中藥情報(bào)信息庫(kù)，要有預(yù)警意識(shí)，加強(qiáng)不良反應(yīng)的防控。筆者建議應(yīng)規(guī)范決明子臨床用藥，避免非醫(yī)囑誤食誤用或過(guò)量服用，臨床醫(yī)師開具處方用法用量方應(yīng)嚴(yán)格遵照藥典推薦，并于臨床中注重安全信號(hào)積累，同時(shí)加強(qiáng)毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性機(jī)制研究，在充分發(fā)揮決明子臨床療效的同時(shí)減少其不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]決明子； 安全性評(píng)價(jià)； 不良反應(yīng)； 風(fēng)險(xiǎn)控制

[Abstract]In this study， the authors reviewed domestic and foreign literatures， conducted the textual research on origin and developmentof Cassia Semen， studied records in ancient books and ancient and modern literatures， clinical adverse reactions and relevant experimental studies in recent years， and summarized the clinical features and influencing factors related to the safety of Cassiae Semen According to the findings，Cassia Semen′s safety risks are mainly liver and kidney system damages， with the main clinical features of fatigue， anorexia， disgusting of oil， yellow urine and gray stool ； digestive system injury， with the main clinical features of diarrhea， abdominal distension， nausea andloose stool； reproductive system damage， with the main clinical features of vaginal bleeding Allergic reactions and clinical adverse events， with the main clinical features for numb mouth， itching skin， nausea and vomiting， diarrhea， wheezing and lip cyanosis were also reported The toxicological studies on toxic components of Cassiae Semen obtusifolia were carried out through acute toxicity test， subacute toxicity test， subchronic toxicity test and chronic toxicity test Risk factors might include patients， compatibility and physicians Physicians should strictly abide by the medication requirements in the Pharmacopoeia， pay attention to rational compatibility， appropriate dosage，correct usage and appropriate processing， control the dosage below 15 g to avoid excessive intake， strictly control the course of treatment to avoid accumulated poisoning caused by longterm administration At the same time， clinicians should pay attention to the latest research progress， update the knowledge structure， quickly find the latest and useful materials from clinical practice， scientific research and drug information and other literatures， make evaluation andjudgment for the materials， establish a traditional Chinese medicine intelligence information library， and strengthen the control over adverse effects with a prewarning consciousness The authors suggested standardizing clinical medication of Cassiae Semen， and avoiding misuse or excessive use； clinicians should prescribe it in strict accordance with there commended usage and dosage in the Pharmacopoeia， and focus on the safety signal accumulation in clinic， while strengthening studies for toxic substance basis and toxicity mechanism， in order to give full play to Cassiae Semen′s clinical efficacy and reduce its adverse reactions.endprint

[Key words]Cassiae Semen； safety evaluation； adverse reaction； risk control

決明子，又名草決明，為豆科植物決明或小決明Cassia obtusifolia L的干燥成熟種子，《本草綱目》云其“以明目之功而名”?！吨袊?guó)藥典》載決明子味苦、甘、咸，微寒，歸肝、大腸經(jīng)，具有清熱明目，潤(rùn)腸通便之功效，主治目赤澀痛，羞明多淚，頭痛眩暈，目暗不明，大便秘結(jié)[1]。近年來(lái)，隨著中藥在世界范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用，有關(guān)中藥不良反應(yīng)的報(bào)道也不斷增多，目前臨床安全用藥的焦點(diǎn)多著重于毒性明確的藥物方面，而在很大程度上忽略了對(duì)潛在毒性藥物的關(guān)注。隨著決明子被列入國(guó)家“可用于保健食品的物品名單”，常作為保健品長(zhǎng)期大量服用，然而決明子中含有大量蒽醌類物質(zhì)，近年來(lái)被認(rèn)為有引起與大黃中毒類似毒性反應(yīng)的可能。但由于對(duì)決明子研究較少，毒性研究較為匱乏，與其相關(guān)的研究記載的相對(duì)滯后，隨著藥理學(xué)研究不斷進(jìn)展，蒽醌類藥物毒副作用逐漸為人所知，決明子作為蒽醌類常用中草藥，其毒性也不斷引起人們關(guān)注。為全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)其安全性問題，本研究從決明子源流品種考證、古今文獻(xiàn)毒性記載及毒性研究等內(nèi)容進(jìn)行分析，提出決明子安全用藥的相關(guān)對(duì)策。

1源流考證及古籍研究

考證決明子之淵源，決明種子入藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列入120種上藥（為君主養(yǎng)命以應(yīng)天）之一，云：“味咸、平，主青盲，目淫，膚赤，白膜，眼赤痛，淚出。久服益精光，輕身。”由于命名標(biāo)準(zhǔn)的不同，歷代本草、方書記載中決明子異名頗多：草決明、羊明《吳普本草》，羊角《廣雅》，馬蹄決明《本草經(jīng)集注》，還瞳子《醫(yī)學(xué)正傳》，狗屎豆《生草藥性備要》，加綠豆《中國(guó)藥用植物雜志》，馬蹄子《江蘇省植物藥材志》，羊角豆《廣州中藥》，野青豆《江西藥草》，大號(hào)山土豆《臺(tái)灣藥用植物志》，豬骨明、豬屎藍(lán)豆、夜拉子、羊尾豆《南方主要有毒植物》?，F(xiàn)《中國(guó)藥典》、《中藥大辭典》、《中華本草》、《中國(guó)藥材學(xué)》等均以決明子為正名。決明屬約600種，分布于熱帶、亞熱帶和溫帶地區(qū)，中國(guó)原產(chǎn)的約10余種，分布于南北各省區(qū)，《本草綱目》曰：“決明有二種，一曰馬蹄決明，莖高三四尺，葉大于苜?！瓲钊珩R蹄，青綠色，入眼目藥最良。一曰茳芒決明。”目前國(guó)內(nèi)入藥的決明子主要有3個(gè)品種：豆科植物鈍葉決明C obtusifolia、小決明C tora L及望江南C occidentalis L。2015年版《中國(guó)藥典》所收載的決明子為前2種，望江南僅在廣東潮州一帶藥用，又稱圓決明[2]。

2古今文獻(xiàn)相關(guān)毒性記載

21傳統(tǒng)文獻(xiàn)記載

究其毒性，《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列為上品，歷來(lái)普遍認(rèn)為決明子無(wú)毒，如《本草經(jīng)疏》：“決明子，其味咸平，《別錄》益以苦甘，微寒而無(wú)毒?！庇秩纭侗静菡x》：“決明子明目，乃滋益肝腎，以鎮(zhèn)潛補(bǔ)陰為義，是培本之正治，非如溫辛散風(fēng)，寒涼降熱之止為標(biāo)病立法者可比，最為有利無(wú)弊?！币酂o(wú)提及毒性，《中國(guó)藥典》2015年版[1]亦無(wú)提及毒性。只有少數(shù)典籍中提及決明子有關(guān)的安全警示內(nèi)容，如《本草逢源》云：“不宜久服，久服令人患風(fēng)，肝虛血熱者，過(guò)用虛風(fēng)內(nèi)擾?！薄赌戏街饕卸局参铩分幸苍羞^(guò)類似記載?！侗静萸笳妗芬嘌裕骸胺^(guò)，搜風(fēng)太深，反招風(fēng)害?！薄侗静萦梅ㄑ芯俊分刑岬健坝刑撊跣愿篂a者忌用。”《福建藥物志》中說(shuō)：“孕婦慎用?！笨v觀傳統(tǒng)文獻(xiàn)，有關(guān)毒性論述并不多見。

22現(xiàn)代文獻(xiàn)記載

作為藥食兩用的常用品種，近年來(lái)有關(guān)決明子及其制劑相關(guān)的安全性病例報(bào)告時(shí)有報(bào)道，提示決明子的安全性問題需引起足夠重視。

221文獻(xiàn)研究方法與結(jié)果

2211文獻(xiàn)來(lái)源中文文獻(xiàn)通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）高級(jí)檢索欄，以“決明子”合并“不良反應(yīng)”或“副作用”或“毒性”或“中毒”或“安全性”為主題詞，在全部范圍內(nèi)進(jìn)行檢索，共檢索出1983—2017年與決明子安全性相關(guān)的文章161篇，以“決明子”合并“過(guò)敏”為主題詞進(jìn)行檢索，共檢索出10篇文章；英文文獻(xiàn)通過(guò)PubMed進(jìn)行檢索，以"Semen Cassiae"為主題詞，限定研究對(duì)象為人類，共檢索文獻(xiàn)0篇。所有文獻(xiàn)根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

2212文獻(xiàn)篩選納入標(biāo)準(zhǔn)：明確使用決明子制劑、臨床報(bào)道文獻(xiàn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述類文章。

2213文獻(xiàn)篩選結(jié)果經(jīng)過(guò)上述納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)共得到符合的文獻(xiàn)8篇。病例總數(shù)為8例，其中單獨(dú)使用決明子草藥或內(nèi)服或接觸3例，使用含決明子的中草藥5例。由于各不良事件報(bào)道均為個(gè)案，且臨床表現(xiàn)各異，因此其不良反應(yīng)所占比例難以統(tǒng)計(jì)。

222藥材毒性

2221胃腸道反應(yīng)丁濤[3]在其著作中就有明確記載：決明子含有大黃瀉素，服藥初期，可有腹瀉、腹脹、惡心等副作用，繼續(xù)用藥后可逐漸消失。陸宗良等[4]對(duì)決明子散劑調(diào)節(jié)血脂的作用進(jìn)行臨床研究，將納入患者隨機(jī)分為2組：治療組服決明子散劑，4 g/次，早晚各1次。對(duì)照組服安慰劑。治療組46例患者有大便松軟及增多現(xiàn)象（1～2 次/d），占807%，這與決明子的通便作用相符。說(shuō)明決明子散劑的主要副作用為腸蠕動(dòng)增加，大便松軟，次數(shù)增加，一般人均可耐受。路波等[5]采用運(yùn)脾化濁沖劑治療非酒精性脂肪肝55例，并設(shè)對(duì)照組。治療組采用運(yùn)脾化濁沖劑：薤白、黃芩、黨參、薏苡仁、決明子、丹參、郁金、白芍、川芎各10 g，清半夏6 g，黃連、三七各3 g，2 次/d。對(duì)照組給鹽酸二甲雙胍片250 mg，2 次/d。不良反應(yīng)：治療組出現(xiàn)輕度腹瀉、4例（72%），輕度腹脹3例（54%）；對(duì)照組出現(xiàn)輕度腹瀉3例（55%），輕度腹脹6例（111%）。2組不良反應(yīng)均以消化道癥狀為主，但2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2222生殖系統(tǒng)損傷劉禹[6]報(bào)道：女性患者，42歲。月經(jīng)既往正常，因陰道不規(guī)則流血90 d入院。查體：病人面色蒼白；婦科檢查見陰道少量血性分泌物，應(yīng)用酚磺乙胺、氨甲環(huán)酸、維生素K靜脈滴注，口服云南白藥治療，血量逐漸減少，3 d血量又見增多。詳細(xì)詢問病史及用藥情況發(fā)現(xiàn)，病人每日用開水沖泡中藥決明子代茶飲持續(xù)近120 d。囑停用決明子，如前治療2 d后病人血止。囑月經(jīng)期間停止服用決明子，隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)。endprint

2223肝損傷彭文繡等[7]報(bào)道，患者男，43歲，自述因服用決明子提取物口服液（每日3次，每次10 mL）近15 d后，出現(xiàn)乏力、納差、厭油，伴尿黃如濃茶水樣，大便稍灰白。查肝功能結(jié)果：總膽紅素/直接膽紅素（TBiL/DBiL）1683/1352 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）2 554 U·L-1、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）9236 U·L-1。腹部B超提示：膽囊水腫，脾略大。診斷為決明子引起的藥物性肝損傷。說(shuō)明決明子有導(dǎo)致藥物性肝損傷的可能。李婷婷等[8]報(bào)道，患者女，60歲，因長(zhǎng)期便秘服用腸潤(rùn)茶、減肥茶1年余，出現(xiàn)腹脹、飲食不佳、身目黃染，化驗(yàn)結(jié)果顯示：總膽紅素2171 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶598 U·L-1，確診為藥物性肝損傷，該茶中含有決明子成分。說(shuō)明決明子有導(dǎo)致肝損傷的可能。

2224過(guò)敏反應(yīng)魏緒增報(bào)道[9]，患者女，服決明子中藥湯劑半小時(shí)后即覺口舌發(fā)麻，皮膚瘙癢，1 h后覺腹痛，惡心嘔吐，喘憋，口唇紫紺。追問病史，患者自述既往從未服用過(guò)決明子，也未發(fā)生過(guò)過(guò)敏反應(yīng)。囑其單用決明子煎水試服，藥液剛沾嘴唇即出現(xiàn)唇舌麻木，手心瘙癢等過(guò)敏反應(yīng)，說(shuō)明決明子有引起過(guò)敏反應(yīng)的可能。

2225其他應(yīng)用含有決明子的復(fù)方，雖有某些方面的不良反應(yīng)，但文獻(xiàn)中論述并不清晰。彭國(guó)生[10]選取需行腸道清潔患者120例，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組。對(duì)照組予患者番瀉葉10 g用沖服。觀察組給予患者番瀉葉5 g，決明子10 g沖服。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為50%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為150%，觀察組的服藥安全程度優(yōu)于對(duì)照組。張?jiān)律鸞11]以女貞子復(fù)方防治2型糖尿病患者輕度高脂血癥。對(duì)照組予阿托伐他汀鈣片，10 mg/次，1次/日。觀察組予女貞子復(fù)方顆粒劑1劑（女貞子20 g，虎杖15 g，何首烏10 g，決明子10 g）/日，分早晚2次服用。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中對(duì)照組有1人出現(xiàn)不良反應(yīng)不愿完成試驗(yàn)而剔除，觀察組有4人因不能堅(jiān)持服用中藥而剔除，結(jié)果表明患者在服用中藥的過(guò)程中依從性不如服用西藥。

3相關(guān)毒性研究

31相關(guān)毒性成分

隨著決明子被列入國(guó)家“藥食同源”名單，常作為保健品長(zhǎng)期大量服用，然而隨著藥理學(xué)研究不斷進(jìn)展，蒽醌類藥物毒副作用逐漸為人所知：張陸勇等[12]將SD大鼠分組后，分別以0，014，0794，45 g·kg-1比例給予大黃總蒽醌，每周6次，連續(xù)給藥26周，發(fā)現(xiàn)高劑量組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、紅細(xì)胞壓積顯著低于對(duì)照組。說(shuō)明蒽醌有導(dǎo)致貧血的可能。方雪琴等[13]提出，對(duì)哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，當(dāng)蒽醌類化合物的1，3位是羥基（如大黃素）和側(cè)鏈有羥甲基（如蘆薈大黃素）時(shí)，這些蒽醌類化合物就有致生殖毒性。決明子的主要成分包括：蒽醌類、萘駢吡咯酮類、脂肪酸類、氨基酸和無(wú)機(jī)元素[14]。其中蒽醌類的主要成分包括大黃素、大黃酚、大黃酸、大黃素甲醚、蘆薈大黃素、去氧大黃酚、大黃酚9蒽酮[15]。決明子作為含蒽醌類的常用中草藥，雖然目前國(guó)內(nèi)有關(guān)決明子毒性成分、功效及有效成分之間的關(guān)系尚未十分明確，但根據(jù)相關(guān)研究提示，決明子毒性成分可能主要為蒽醌類，因此不排除也有上述毒理反應(yīng)。

32毒性機(jī)制研究

321急性毒性的研究

黃娜娜等[16]采用經(jīng)典急性毒性實(shí)驗(yàn)方法，用決明子全粉提取物、水提物和醇提物及正丁醇萃取物對(duì)小鼠灌胃，分別測(cè)定近似最小致死量（MLD）、最大耐受量（MTD）或半數(shù)致死量（LD50）。結(jié)果表明決明子醇提物對(duì)正常小鼠MTD為1596 g·kg-1·d-1，相當(dāng)于臨床70 kg成年人每千克體質(zhì)量日用量的7748倍；決明子全粉提取物、水提物及正丁醇萃取物對(duì)正常小鼠的MLD為200，766，1 4936 g·kg-1·d-1，相當(dāng)于臨床70 kg成年人每千克體質(zhì)量日用量的933，3576，6 9697倍。決明子灌胃小鼠的急性毒性癥狀主要有：精神不佳、怠動(dòng)、俯臥昏睡和便溏。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：決明子不同提取物急性毒性大小順序依次是醇提物>全粉提取物>水提物>正丁醇萃取物。楊志等[17]以最高濃度、最大體積的復(fù)方草決明茶灌胃小鼠，觀察其最大耐受量，并記錄24 h及7 d內(nèi)動(dòng)物的死亡、活動(dòng)狀態(tài)、飲食等情況，結(jié)果顯示其耐受倍數(shù)為2 800，說(shuō)明復(fù)方草決明茶在臨床上應(yīng)用具有較大安全性。高雙立[18]給小鼠灌胃決明降脂片05 mL，通過(guò)觀察動(dòng)物的死亡情況計(jì)算出小鼠MTD為75 g·kg-1，相當(dāng)于成人每天用量的250倍，證明了決明子降脂片毒性小，是一種安全藥物。程翔燕等[19]報(bào)道采用最大給藥量法，通過(guò)考察碳末在小鼠小腸內(nèi)的推進(jìn)率，評(píng)價(jià)決明子破壁飲片的毒性。結(jié)果顯示臨床等效劑量的決明子破壁飲片對(duì)小鼠無(wú)明顯急性毒性反應(yīng)。

322亞急性毒性研究

黃宗銹等[20]給大鼠連續(xù)喂養(yǎng)30 d復(fù)方?jīng)Q明子膠囊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各劑量組大鼠的體質(zhì)量變化率、進(jìn)食量、食物利用率與陰性對(duì)照組比較均無(wú)顯著性差異；血常規(guī)、血清ALT、AST、TC、尿素氮、肌酐、甘油三酯、血糖、總蛋白、白蛋白測(cè)定值均在正常值范圍內(nèi)。大鼠臟體比與陰性對(duì)照組比較，無(wú)顯著差異。說(shuō)明決明子復(fù)方膠囊不具備肝腎系統(tǒng)及消化系統(tǒng)毒性。

323亞慢性毒性研究

3231肝腎毒性周宇紅等[21]將決明子乙醇提取物分別按0%，09%，26%，44%，62%，80%摻入飼料，喂養(yǎng)大鼠13周后處死。發(fā)現(xiàn)決明子各組均發(fā)生腎臟腫大，色澤灰黑；25，35，45 g·kg-1組部分動(dòng)物睪丸曲細(xì)精管萎縮，無(wú)生精細(xì)胞。提示決明子長(zhǎng)期服用，可引起腎、睪丸等靶器官病理改變。高芃等[22]分別以5，15，25，35，45 g·kg-1生藥量劑量摻入飼料，飼喂大鼠12周后處死。發(fā)現(xiàn)各劑量組均有少數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)肝小葉內(nèi)灶狀壞死，部分動(dòng)物肝小葉內(nèi)點(diǎn)狀壞死；并發(fā)現(xiàn)250 g·kg-1及以上劑量組動(dòng)物出現(xiàn)睪丸萎縮，曲精小管萎縮，間質(zhì)增寬，纖維結(jié)締組織增生，部分曲精小管內(nèi)無(wú)精細(xì)胞和精子。該實(shí)驗(yàn)中決明子乙醇提取物最小毒副作用劑量為50 g·kg-1 BW，按100倍安全系數(shù)計(jì)算，折合成人體日攝入量為3 g，遠(yuǎn)小于《中國(guó)藥典》所規(guī)定的日最小攝入9 g的標(biāo)準(zhǔn)。表明決明子作為保健食品原料長(zhǎng)期大量攝入存在一定安全隱患。endprint

3232消化系統(tǒng)毒性周宇紅等[21]將決明子乙醇提取物分別按0%，09%，26%，44%，62%，80%摻入飼料，喂養(yǎng)大鼠13周后處死。發(fā)現(xiàn)決明子各組均發(fā)生腸系膜淋巴結(jié)腫大，且呈灰白橢圓形結(jié)節(jié)狀突起，直徑約04～10 cm，結(jié)腸腫脹，漿膜充血。說(shuō)明決明子長(zhǎng)期服用，可引起結(jié)腸、直腸、腸系膜淋巴結(jié)等靶器官病理改變，提示決明子不宜長(zhǎng)期大量服用。

3233其他毒性高芃等[22]分別以5，15，25，35，45 g·kg-1生藥量劑量摻入飼料，飼喂大鼠12周后處死。發(fā)現(xiàn)各劑量組均有少數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)肺出血、心肌細(xì)胞壞死。

324長(zhǎng)期毒性

魏若堯等[23]將決明子凍干粉以低（05 g·kg-1）、中（22 g·kg-1）、高劑量（100 g·kg-1）灌胃大鼠，連續(xù)給藥52周，發(fā)現(xiàn)在整個(gè)試驗(yàn)周期中未出現(xiàn)因決明子藥物本身所致的大鼠死亡的毒性反應(yīng)；大鼠連續(xù)灌胃26周時(shí)，中、高劑量組雌性大鼠以及高劑量組雄性大鼠的總膽紅素偏低，且恢復(fù)4周后，高劑量組雄性大鼠的總膽紅素依舊偏低。持續(xù)給藥39周后，高劑量組雌性與雄性大鼠的總膽紅素偏低；給藥52周后高劑量組雄性大鼠的三酰甘油顯著降低。連續(xù)灌胃26及39周時(shí)，中、高劑量組雄性大鼠的腎臟系數(shù)顯著性高于對(duì)照組；連續(xù)灌胃26，39，52周后，高劑量組出現(xiàn)腎臟毒性且不可逆。謝寶忠等[24]對(duì)中成藥復(fù)方?jīng)Q明子滴眼液進(jìn)行長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明二者均無(wú)毒副反應(yīng)。

4討論

41與決明子相關(guān)安全性病例特點(diǎn)分析

綜合分析文獻(xiàn)涉及的病例報(bào)告及實(shí)驗(yàn)研究，目前臨床報(bào)道的與決明子及其制劑相關(guān)的安全性問題主要是消化系統(tǒng)損害、肝腎損害及生殖系統(tǒng)損害、過(guò)敏性反應(yīng)，消化系統(tǒng)損害臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、惡心、大便松軟。肝損害臨床特點(diǎn)為乏力、納差、厭油，伴尿黃如濃茶水樣，大便稍灰白；實(shí)驗(yàn)室檢查ALT，AST，TBiL升高。生殖系統(tǒng)損害臨床特點(diǎn)主要為陰道流血。過(guò)敏性反應(yīng)主要臨床特點(diǎn)為口舌發(fā)麻、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、腹瀉里急、喘憋、口唇紫紺。通過(guò)研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，由于臨床研究多注重觀察有效性，對(duì)于不良反應(yīng)的重視不足，有些報(bào)道可能與決明子有關(guān)，但不是十分明確，而且不良反應(yīng)報(bào)道也十分模糊不清。

42可能風(fēng)險(xiǎn)因素分析

421患者因素

患者本身缺乏專業(yè)基礎(chǔ)知識(shí)，加之決明子屬于藥食兩用的品種，在藥店甚至超市均有銷售，消費(fèi)者道聽途說(shuō)，不考慮體質(zhì)、證型特點(diǎn)，常擅自服用決明子茶，以為是普通飲品，所以出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng)。

422配伍因素

決明子具有降血脂、降血壓、通便、改善胃腸道功能、改善視力等多方面作用。在這些功效方面，熟大黃、蘆薈、虎杖、何首烏、番瀉葉等藥物具有其中之一或全部。根據(jù)文獻(xiàn)檢索，決明子與上述藥物配伍使用的處方十分常見，會(huì)增加蒽醌類成分的含量，從而有可能促進(jìn)、加劇不良反應(yīng)的發(fā)生。

423醫(yī)生因素

醫(yī)師處方時(shí)存在未按《中國(guó)藥典》規(guī)定超劑量、超療程使用、醫(yī)師用藥前忽略詢問患者過(guò)敏史、家族史、用藥史、原患疾病及心、肝、腎功能情況等均是影響決明子安全性的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。

43控制風(fēng)險(xiǎn)對(duì)策

431加強(qiáng)患者安全用藥意識(shí)教育

中藥雖有安全優(yōu)勢(shì)，但并不是絕對(duì)安全無(wú)毒，要嚴(yán)格在醫(yī)師或藥師指導(dǎo)下合理使用。加強(qiáng)公眾對(duì)決明子合理使用知識(shí)的宣傳和教育，建立以人為本、辨人用藥、辨證用藥的理念，不要盲目相信偏方、驗(yàn)方，不要道聽途說(shuō)，不要擅自用藥。

432規(guī)范臨床用藥

辨證是中醫(yī)用藥的前提，《中國(guó)藥典》是臨床用藥的依據(jù)。醫(yī)師嚴(yán)格按照藥典規(guī)定處方用藥，注意辨證用藥、合理配伍，用量要適當(dāng)，用法要正確，炮制要恰如其分，控制其用量為15 g以內(nèi)避免超量服用，嚴(yán)格控制療程，中病即止避免長(zhǎng)期用藥引起的蓄積中毒；注意個(gè)體差異，用藥后注意密切觀察不良事件的相關(guān)臨床表現(xiàn)，以便及時(shí)處理。同時(shí)，臨床醫(yī)生要注意留心最新研究進(jìn)展，更新知識(shí)結(jié)構(gòu)，從臨床實(shí)踐、科學(xué)研究及藥物信息等大量文獻(xiàn)信息中快速找到最新的、有用的有關(guān)資料，并對(duì)資料進(jìn)行評(píng)價(jià)、判斷，建立中藥情報(bào)信息庫(kù)，要有預(yù)警意識(shí)，加強(qiáng)不良反應(yīng)的檢測(cè)與防控。

433加強(qiáng)毒性相關(guān)基礎(chǔ)研究

目前對(duì)決明子的毒性研究尚不十分深入，對(duì)各個(gè)系統(tǒng)的毒性研究并不全面，配伍增毒或減毒的研究更是鮮見；毒性發(fā)生的時(shí)間亦是空白。因此，應(yīng)加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，應(yīng)詳述決明子臨床應(yīng)用慎用和忌用情況，明確其是否為有安全性隱患的藥物，明確其毒性特點(diǎn)和靶器官效應(yīng)。從藥物的證候禁忌、配伍禁忌、妊娠禁忌、飲食禁忌、特殊人群（老年人、兒童、過(guò)敏體質(zhì)）使用禁忌等角度分項(xiàng)詳細(xì)說(shuō)明，確保合理、安全使用決明子。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint