肉芽腫性小葉性乳腺炎106例臨床病理特征及病因分析

林燕青，張惠斌，曲利娟，曾也婷，吳佳慧

·短篇論著·

肉芽腫性小葉性乳腺炎106例臨床病理特征及病因分析

林燕青1，張惠斌2，曲利娟3，曾也婷3，吳佳慧3

目的探討肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis, GLM)的臨床病理學(xué)特征，并分析其與非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria, NTM)感染的相關(guān)性。方法對(duì)106例已經(jīng)確診的GLM重新閱片，并行金胺O、PASM、PAS特殊染色及熒光定量PCR檢測(cè)。結(jié)果106例GLM均為女性，平均年齡33歲，有生育史及哺乳史104例，97例距末次妊娠3年發(fā)病，平均病程3個(gè)月。鏡下組織學(xué)特征以乳腺終末導(dǎo)管小葉單位為中心的慢性化膿性肉芽腫性炎癥。熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)核/NTM均陰性，PASM、PAS特殊染色未查見(jiàn)真菌，金胺O特殊染色1分15例、2分3例，金胺O染色陰性88例，陽(yáng)性率為16.98%。18例金胺O染色陽(yáng)性患者隨訪發(fā)現(xiàn)伴竇道形成5例，手術(shù)切口愈合差者2例，在1年內(nèi)復(fù)發(fā)5例；88例金胺O染色陰性患者伴竇道形成14例，手術(shù)切口愈合差者5例，在3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)5例。結(jié)論GLM是少見(jiàn)的良性炎癥性乳腺疾病，NTM感染可能是GLM的病因之一，將金胺O、PASM、PAS特殊染色及熒光定量PCR聯(lián)合檢測(cè)可作為GLM的常規(guī)檢查，為治療GLM提供病理學(xué)依據(jù)。

肉芽腫性小葉性乳腺炎；臨床病理特征；非結(jié)核分枝桿菌；病因

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis,GLM)是局限于乳腺小葉的慢性炎癥性疾病，因其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征酷似乳腺癌，易誤診。目前，GLM病因不明，致病機(jī)制不清，無(wú)規(guī)范的治療指南，治療效果不佳，導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作竇道形成，造成乳腺外觀變形，甚至導(dǎo)致全乳切除，給患者的身心健康帶來(lái)極大的傷害。本文回顧性分析106例GLM的金胺O、PASM、PAS特殊染色及熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)果，推測(cè)非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria, NTM)感染是GLM的病因之一，并可導(dǎo)致GLM反復(fù)發(fā)作、傷口經(jīng)久不愈，甚至竇道瘺管形成。

1 材料與方法

1.1材料收集2000～2016年福州總醫(yī)院及福州市第八醫(yī)院病理科原病理診斷為GLM的106例標(biāo)本，由主任醫(yī)師和主治醫(yī)師在多頭共覽顯微鏡下共同閱片，結(jié)果顯示106例均為GLM；病變位于左側(cè)乳腺49例(46.23%)，右側(cè)乳腺49例(46.23%)，雙側(cè)6例(5.67%)，右側(cè)腋窩副乳腺2例(1.89%)?；颊呔鶠榕裕挲g21～76歲，平均33歲。104例患者有生育史及哺乳史，97例發(fā)病未在哺乳期，且大部分于停止哺乳后3～5年內(nèi)發(fā)病，7例在哺乳期，2例未生育。病程3天～2年，否認(rèn)既往感染結(jié)核病史，既往未使用抗精神病藥物，無(wú)長(zhǎng)期服用激素及避孕藥史。5例患者伴高泌乳素血癥，垂體MRI示未見(jiàn)垂體占位，15例患者伴腋窩淋巴結(jié)腫大，1例伴膝關(guān)節(jié)疼痛，27例伴膿腫形成，引流液培養(yǎng)未見(jiàn)真菌和細(xì)菌。

1.2方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片，HE染色。采用金胺O特殊染色、PASM染色及PAS染色。為避免熒光減退影響陽(yáng)性結(jié)果，所有染色切片在24 h內(nèi)完成鏡檢，并設(shè)置陰陽(yáng)性對(duì)照。熒光定量PCR檢測(cè)：由專業(yè)主管技師操作，操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。晶芯分枝桿菌核酸檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京博奧公司。

1.3結(jié)果判斷金胺O評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考抗酸分枝桿菌半定量標(biāo)準(zhǔn)[1]，分枝桿菌聚集分布或>100/HPF為3分，分枝桿菌比較聚集分布或11～100/HPF為2分，多根散、單根散在分布或2～10/HPF為1分。未發(fā)現(xiàn)分枝桿菌為0分判為陰性。熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：擴(kuò)增曲線呈S型且Ct值<40判為陽(yáng)性，樣本無(wú)S型擴(kuò)增曲線或Ct值為40或無(wú)任何數(shù)值判為陰性。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)GLM臨床病理特征明顯，表現(xiàn)為“3個(gè)三”[2]，即大多好發(fā)于30多歲女性，距末次分娩約3年，病程約3個(gè)月。病變多位于單側(cè)乳腺的外周，不累及乳腺大導(dǎo)管，形成腫塊伴有疼痛，腫塊周圍常有紅腫，臨床醫(yī)師及患者不重視，常以普通乳腺炎處理，后期膿腫形成切開(kāi)引流導(dǎo)致傷口遷延不愈，未及時(shí)治療導(dǎo)致破潰竇道難以愈合，抗炎治療效果差。本組106例GLM臨床病理特征，詳見(jiàn)表1。

表1 106例GLM臨床病理特征

2.2眼觀腫瘤大小1 cm×1 cm×1 cm～10 cm×8 cm×3.5 cm，腫物無(wú)完整包膜，與周圍乳腺界限不清，切面灰黃色，可見(jiàn)小膿腔，質(zhì)地中等。

2.3鏡檢106例GLM均可見(jiàn)特征性的脂質(zhì)空泡周圍伴多種炎癥細(xì)胞及多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)，形成微膿腫及肉芽腫性炎癥。肉芽腫為上皮樣肉芽腫，中心表現(xiàn)壞死不徹底的凝固性壞死；病變以乳腺終末導(dǎo)管小葉單位為中心，病程遷延不愈病例腺泡結(jié)構(gòu)破壞甚至消失，多個(gè)小葉病灶互相融合界限不清(圖1～4)。6例伴導(dǎo)管擴(kuò)張，7例在哺乳期發(fā)病還可見(jiàn)乳汁淤積。

2.4特殊染色及分子檢測(cè)本組中金胺O染色陽(yáng)性18例，陰性88例。其中金胺O染色2分3例(圖5)，1分15例。PASM、PAS染色未查見(jiàn)特異性病原體。熒光定量PCR檢測(cè)106例結(jié)果均為陰性(圖6)。

2.5治療及預(yù)后本組中空芯針穿刺活檢確診后使用激素+抗炎治療14例，治療無(wú)效7例行乳腺區(qū)段切除術(shù)。空芯針穿刺活檢確診后乳腺區(qū)段切除38例，術(shù)后傷口不愈合4例，竇道形成2例，復(fù)發(fā)2例。單純腫物切除37例，術(shù)后傷口不愈合3例，8例竇道形成，復(fù)發(fā)4例。膿腫切開(kāi)引流及周圍病灶擴(kuò)大范圍切除17例，切開(kāi)引流后及清創(chuàng)效果差，抗炎治療無(wú)效，竇道形成9例，復(fù)發(fā)4例，最終行病灶擴(kuò)大范圍切除。對(duì)于術(shù)后傷口遷延不愈、竇道形成、復(fù)發(fā)的病例均給予病灶擴(kuò)大范圍切除并輔以激素、抗炎藥物治療。其中18例金胺O染色陽(yáng)性患者隨訪發(fā)現(xiàn)伴竇道形成5例，手術(shù)切口愈合差2例，在1年內(nèi)復(fù)發(fā)5例；88例金胺O染色陰性患者伴竇道形成14例，手術(shù)切口愈合差5例，在3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)5例。隨訪80例患者，失訪26例。隨訪時(shí)間距首診3～60個(gè)月，10例復(fù)發(fā)。

3 討論

GLM屬于少見(jiàn)的乳腺炎性病變，多發(fā)于年輕有生育史的女性，其鏡下特征性結(jié)構(gòu)以乳腺終末導(dǎo)管小葉單位為中心的肉芽腫性炎癥，小葉單位內(nèi)見(jiàn)以中心粒細(xì)胞為主的多種炎細(xì)胞，形成特征性脂質(zhì)空泡和小膿腫，并見(jiàn)多核巨細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。

近年GLM發(fā)病率增加，其病因迄今不明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為GLM可能與自身免疫有關(guān)[2-4]，也有學(xué)者指出NTM感染如棒狀桿菌等是其發(fā)病原因之一[5-10]。王業(yè)勝等[8]在12例GLM膿液培養(yǎng)后檢測(cè)出2例革蘭陽(yáng)性菌，并經(jīng)測(cè)序證實(shí)為棒狀桿菌，故認(rèn)為一部分膿腫型GLM可能是棒狀桿菌感染所致。張士朋等[10]報(bào)道1例龜分枝桿菌龜亞種引起乳腺肉芽腫，并多次在該患者的傷口及肉芽組織中培養(yǎng)出龜分枝桿菌龜亞種。本組106例GLM中，有27例伴膿腫形成，但膿液及引流液培養(yǎng)均未檢出病原菌。

①②③④⑤圖1 以乳腺終末導(dǎo)管小葉單位為中心的肉芽腫性炎癥 圖2 多個(gè)病灶融合，乳腺小葉萎縮消失 圖3 慢性肉芽腫性炎，可見(jiàn)脂質(zhì)空泡及微膿腫 圖4 脂質(zhì)空泡周圍見(jiàn)較多中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、多核巨細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn) 圖5 金胺O染色陽(yáng)性2分，背景呈暗色，NTM呈綠色熒光、略彎曲的細(xì)桿狀

圖6 熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)核/NTM均陰性

本組106例GLM行金胺O染色及結(jié)核/NTM熒光定量PCR檢測(cè)，結(jié)果顯示有18例金胺O染色查見(jiàn)分枝桿菌，而熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)核/NTM均陰性，提示分枝桿菌可能為NTM而非結(jié)核桿菌。原因如下：(1)金胺O染色切片在熒光暗背景視野下抗酸分枝桿菌顯示明亮淡綠色熒光，背景黑色分枝桿菌亮綠色便于觀察不易漏診，分枝桿菌呈彎曲細(xì)桿狀與周圍熒光碎片區(qū)分明顯，不易造成假陽(yáng)性，本組分枝桿菌位于炎性肉芽組織中，排除污染可能；(2)熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)核/NTM的敏感性和特異性較好，但其檢測(cè)NTM的范圍有限[1]，僅檢測(cè)17種NTM。該檢測(cè)對(duì)結(jié)核分枝桿菌的檢測(cè)靈敏度為10個(gè)菌/PCR反應(yīng)，對(duì)NTM檢測(cè)靈敏度為100個(gè)菌/PCR反應(yīng)，提示對(duì)結(jié)核桿菌的檢出敏感性比NTM高，結(jié)果陰性可以排除乳腺結(jié)核。聯(lián)合金胺O染色和熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)果可以推斷該分枝桿菌為致病性NTM，但未在現(xiàn)有的技術(shù)可檢測(cè)的范圍內(nèi)。

NTM廣泛存在于自然界，為條件致病菌，目前已知100多種致病性NTM，可引起結(jié)核樣病變。GLM的臨床表現(xiàn)和病程轉(zhuǎn)歸符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核分會(huì)制定的肺外NTM病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，近年NTM病的報(bào)道逐漸增多。正確診斷NTM病是在病變中檢出NTM，現(xiàn)有的熒光定量PCR檢測(cè)可檢測(cè)其中的17種，可能造成漏檢，金胺O染色即使菌量較少也不易漏診，只要屬于抗酸分枝桿菌范疇均可顯示[1]，應(yīng)用金胺O染色檢測(cè)NTM敏感性高于抗酸染色[1,11]，其檢測(cè)結(jié)果可靠。有學(xué)者指出GLM雖然沒(méi)有結(jié)合桿菌感染的病原學(xué)證據(jù)，但應(yīng)用三聯(lián)抗結(jié)核藥物治療GLM伴有竇道形成治療效果明顯，亦可用于無(wú)法耐受免疫抑制劑和激素治療的患者[11-15]，但由于抗結(jié)核藥物治療副作用大、治療時(shí)間長(zhǎng)，病原學(xué)檢測(cè)尤為重要。因此，建議將金胺O、PASM、PAS特殊染色和熒光定量PCR聯(lián)合檢測(cè)作為GLM的常規(guī)檢查，為治療GLM提供病理學(xué)依據(jù)。

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時(shí)間：2017-9-18 6:23 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.016.html

接受日期：2017-07-05

2016年度福建省科技廳引導(dǎo)性項(xiàng)目(2016D004)、福州市科技局社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目(2015-S-148)

1福州市第八醫(yī)院病理科，福州 350013

2福建省婦幼保健院病理科，福州 350001

3解放軍福州總醫(yī)院病理科，福州 350025

林燕青，女，主治醫(yī)師。E-mail： 406992576@qq.com

曲利娟，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，通訊作者。E-mail：qljuan6516@sina.com

R 730.231

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1001-7399(2017)09-1013-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.016