鄭嵐 劉曉黎 曹立

共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥四例臨床表型及基因突變分析

鄭嵐 劉曉黎 曹立

目的報道4例經(jīng)基因檢測明確診斷的共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥患者,結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)該病臨床表型和基因突變特點.方法采集3個共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥家系共4例患者臨床資料,并提取患者及其父母外周靜脈血,采用全外顯子測序和Sanger測序進行ATM基因突變分析.結(jié)果4例共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥患者均表現(xiàn)為兒童期發(fā)病的進行性進展的小腦共濟失調(diào)、球結(jié)膜和皮膚毛細(xì)血管擴張、免疫缺陷導(dǎo)致反復(fù)感染,血清甲胎蛋白水平升高,頭部MRI顯示小腦萎縮.ATM基因檢測顯示,例1和例2存在已知復(fù)合雜合突變c.8287C>T(p.Arg2763X)和c.9139C>T(p.Arg3047X),均為無義突變;例3存在2種未報道的復(fù)合雜合突變,包括無義突變c.8911C>T(p.Gln2971X)和缺失突變c.7141_7151delAATGGAAAAAT(p.Asn2381GlufsX18);例 4存在純合突變 c.1402_1403delAA(p.Lys468GlufsX18).結(jié)論4例患者具有典型共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥臨床表現(xiàn).變異型共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥患者神經(jīng)系統(tǒng)受累較輕,頭部MRI通常正常,神經(jīng)系統(tǒng)以外受累少見,明確診斷仍依靠ATM基因檢測.

共濟失調(diào)性毛細(xì)血管擴張; 表型; 基因; 突變

共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥[AT,在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(OMIM)編號:208900]亦稱Louis?Bar綜合征,是常染色體隱性遺傳性多系統(tǒng)疾病,系A(chǔ)TM基因突變(OMIM編號:607585)所致,累及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和皮膚等[1?2].該病全球發(fā)病率1/10萬～1/4萬,通常于嬰幼兒期(1～5歲)發(fā)病,臨床主要表現(xiàn)為進行性小腦共濟失調(diào),球結(jié)膜和面部毛細(xì)血管擴張,反復(fù)發(fā)作的呼吸道感染[3],其中,神經(jīng)系統(tǒng)受累還可以表現(xiàn)為吟詩樣語言、肌陣攣、肌張力障礙、眼運動性共濟失調(diào)等;實驗室檢查血清甲胎蛋白(AFP)水平升高和染色體不穩(wěn)定;頭部MRI顯示小腦萎縮;疾病晚期易合并惡性腫瘤.本研究報道4例經(jīng)基因檢測明確診斷的共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥患者,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)該病臨床表型和基因突變特點.

對象與方法

一、研究對象

本研究納入2014年9月6日-2015年9月10日在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科門診就診的3個共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥家系共4例患者,臨床診斷均符合Harding標(biāo)準(zhǔn)[4];均為漢族,男性3例,女性1例;年齡10～15歲,平均14.75歲;發(fā)病年齡14～18個月,平均15.75個月;其中例1和例2為同胞姊弟;所有患者父母(6例)均身體健康,無相似臨床癥狀,否認(rèn)近親婚配;遺傳方式符合常染色體隱性遺傳.選擇我院既往進行流行病學(xué)調(diào)查的200名具有相同遺傳背景的正常人作為對照,均為漢族.本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院道德倫理委員會審核批準(zhǔn),所有患者及其父母均知情同意并簽署知情同意書.

二、研究方法

1.樣本采集 采集4例患者及其父母外周靜脈血各2 ml,予乙二胺四乙酸(EDTA,國藥集團化學(xué)試劑有限公司)抗凝.采用標(biāo)準(zhǔn)酚氯仿法提取患者及其父母基因組DNA,操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行.采用多功能酶標(biāo)儀(美國Biotek公司)檢測DNA純度.

2.基因檢測 采用全外顯子測序(WES)對先證者外周靜脈血DNA進行檢測并進行生物信息學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)存在ATM基因突變.根據(jù)測序結(jié)果采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴增ATM基因相應(yīng)外顯子編碼區(qū),再行Sanger測序驗證.針對ATM基因第10、49、57、62、63外顯子及側(cè)翼序列設(shè)計引物,由英濰捷基(上海)貿(mào)易有限公司合成,正向引物序列分別為ATM?10F:5'?CTCCCAAATGCTGGGAAAC?3'、ATM?49F:5'?AATTTGTGTTGGGCCACATT?3'、ATM?57F:5'?GGGCAGGCTCTCAAACATC ?3'、ATM ?62F:5'?AAGTGTGCATGATGTTTGTTCC ?3'、ATM ?63F:5'?GACCAAGAATGCAAACGAAA?3',反向引物序列分別為 ATM?10R:5'?CTTCTCGGCCAAACAAGAAA?3'、ATM?49R:5'?CGAAAAGAACCCAAAAGACC?3'、ATM?57R:5'?TTTTCACTCACACACTTTCATTCT?3'、ATM?62R:5'?CAGTGCCTTCTTCCACTCC?3'、ATM?63R:5'?CTGGGATTACAGGCGTGAG?3'.PCR 反應(yīng)體系 25 μl,依次加入 dNTPs 2.50 mmol、2XGC 緩沖液Ⅰ12.50 μl、各引物序列 5 pmol、模板 DNA 100 ng、r?Taq 1U,再加水補充至 25 μl;反應(yīng)條件為 95 ℃預(yù)變性5 min,95℃ 90 s、62 ℃ 1 min、72℃ 1 min,共循環(huán)35次,72℃延伸10 min.然后將Sanger測序結(jié)果與人類基因組ATM基因序列(GenBank序列號:NM_000051)進行比對,采用DNAStar軟件包中SeqMan軟件(美國DNAStar公司)進行基因突變分析.針對未報道的基因突變,對200例具有相同遺傳背景的正常對照者進行相應(yīng)基因檢測,并采用Mutation Taster軟件[5]預(yù)測其致病性.

結(jié) 果

一、臨床特征

例1女性,25歲,主因行走不穩(wěn)25年、扭轉(zhuǎn)性痙攣反復(fù)發(fā)作11年,于2014年9月6日至我院神經(jīng)科門診就診.患者剛會行走(1歲)時即出現(xiàn)行走不穩(wěn),呈醉酒步態(tài);16個月時出現(xiàn)球結(jié)膜充血;4～5歲時可見眼睛有明顯血絲;5歲時出現(xiàn)扭轉(zhuǎn)性痙攣,表現(xiàn)為頭向兩側(cè)扭轉(zhuǎn)痙攣,發(fā)作頻率逐漸增加,逐漸出現(xiàn)四肢痙攣,頭部MRI未見明顯異常;6歲時頭部抖動更加明顯,經(jīng)肌肉注射A型肉毒毒素后癥狀緩解;8歲時再行MRI檢查顯示小腦萎縮;9歲時不能獨立行走,需攙扶,進行性加重;24歲時完全不能站立,困于輪椅中,同時伴言語障礙、吞咽困難和飲水嗆咳,其中言語障礙自學(xué)習(xí)說話時即有體現(xiàn),表現(xiàn)為言語含糊不清,目前言語難以理解.患者足月剖宮產(chǎn),出生時3.60 kg,無產(chǎn)傷和窒息史,2個月會俯臥抬頭,3個月會翻身,5個月可獨坐片刻,7個月會爬行,14個月可獨立行走但常跌倒,此后逐漸不能生活自理,需喂養(yǎng),17個月時會說話;8歲時有反復(fù)低熱史(37.5～38.0℃),原因不明,自行痊愈;上小學(xué)后學(xué)習(xí)成績中等,小學(xué)六年級(11歲)后輟學(xué),反應(yīng)較同齡正常兒童稍慢;14歲時曾出現(xiàn)一次陰道流血,后未再出現(xiàn),第二性征已發(fā)育;咀嚼稍慢,飲水嗆咳.父母身體健康,無相似癥狀,否認(rèn)近親婚配;其弟表現(xiàn)出相似臨床癥狀.門診神經(jīng)系統(tǒng)檢查:神志清楚,言語欠清晰;雙眼球結(jié)膜毛細(xì)血管擴張,雙眼水平眼震,眼球各向活動可,雙側(cè)瞳孔等大、等圓,直徑約3 mm,余腦神經(jīng)檢查未見明顯異常;發(fā)作性頭部向后仰,四肢不自主抖動與肌陣攣,雙足內(nèi)翻,尤以右側(cè)顯著;四肢肌力檢查不配合,肌張力增高;不能獨自站立,雙側(cè)快復(fù)輪替動作、指鼻試驗差,跟?膝?脛試驗和Romberg征不配合;四肢腱反射對稱,病理反射未引出.實驗室檢查血清甲胎蛋白318.61 μg/L(<7 μg/L).頭部 MRI顯示小腦萎縮.

例2例1之弟,男性,15歲,因進行性行走不穩(wěn)伴言語不清13年,于2014年9月6日至我院神經(jīng)科門診就診.患兒臨床癥狀與其姊(例1)相似,包括進行性共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙和球結(jié)膜毛細(xì)血管擴張,不同之處為持續(xù)性流涎和左眼向外斜視.患兒足月剖宮產(chǎn),出生時3.20 kg,無產(chǎn)傷和窒息史;16個月時會獨立行走,但行走不穩(wěn),易跌倒,出現(xiàn)球結(jié)膜充血;18個月時會說話,言語含糊不清;3.50歲時仍有流涎;10歲時無法獨自站立,攙扶可行走;尚可生活自理,智力發(fā)育與同齡正常兒童無差異.門診神經(jīng)系統(tǒng)檢查:神志清楚,言語欠清晰;雙眼球結(jié)膜毛細(xì)血管擴張,雙眼水平眼震,左眼向外斜視,雙眼各向活動充分,雙側(cè)瞳孔等大、等圓,直徑約3 mm,余腦神經(jīng)檢查未見異常;無法獨自站立,困于輪椅中,無高弓足;四肢肌力5級,肌張力正常;雙側(cè)快復(fù)輪替動作、指鼻試驗、跟?膝?脛試驗差;腱反射減弱,病理反射未引出.實驗室檢查血清甲胎蛋白水平為426.33 μg/L.頭部MRI顯示小腦萎縮.

例3男性,14歲,主因進行性行走不穩(wěn)伴言語欠流利12年,于2014年6月3日至我院神經(jīng)科門診就診.患兒生長發(fā)育里程碑正常,12個月會說話,言語欠流利;18個月可獨立行走,呈闊基步態(tài),易跌倒,可見足內(nèi)翻畸形;行走不穩(wěn)和言語障礙進行性加重;9歲時出現(xiàn)平衡障礙,伴四肢和軀干不自主抖動;11歲時需助行器輔助行走;目前只能依靠輪椅,言語難以理解;幼兒期反復(fù)呼吸道感染史.父母身體健康,無相似癥狀,否認(rèn)近親婚配.門診神經(jīng)系統(tǒng)檢查:神志清楚,言語含糊不清;雙眼球結(jié)膜明顯毛細(xì)血管擴張,雙眼水平眼震,眼球各向活動充分,雙側(cè)瞳孔等大、等圓,直徑約3.50 mm,余腦神經(jīng)檢查未見異常;四肢意向性震顫,緊張時加重;四肢肌力和肌張力均正常,雙側(cè)快復(fù)輪替動作和指鼻試驗差,跟?膝?脛試驗和Romberg征不配合,深淺感覺和腱反射正常,病理征陰性.實驗室檢查血清甲胎蛋白511 μg/L.頭部MRI顯示小腦萎縮.

例4男性,10歲,主因進行性行走不穩(wěn)9年,于2015年7月7日至我院神經(jīng)科門診就診.患兒15個月時可獨立行走,易跌倒;5歲時出現(xiàn)四肢不自主抖動,明顯行走不穩(wěn),進行性加重;目前上小學(xué)3年級,學(xué)習(xí)成績中等偏下;病程中可見肢體抽搐.患兒足月剖宮產(chǎn),出生時3.60 kg,無產(chǎn)傷和窒息史;12個月時會說話.父母身體健康,無相似癥狀,否認(rèn)近親婚配.門診神經(jīng)系統(tǒng)檢查:神志清楚,言語尚清晰;雙眼球結(jié)膜明顯毛細(xì)血管擴張,無明顯眼震,眼球各向活動尚可,雙側(cè)瞳孔等大、等圓,直徑約3 mm,余腦神經(jīng)檢查未見異常;可見共濟失調(diào)步態(tài),一字步不能;四肢肌力5級,肌張力正常;雙側(cè)快復(fù)輪替動作、指鼻試驗和跟?膝?脛試驗差,Romberg征陽性;雙上肢腱反射減弱、雙下肢正常,病理反射未引出.頭部MRI顯示小腦萎縮.

二、基因檢測

圖1 例1和例2家系圖 圖2 Sanger測序所見 2a 例1和例2之父存在ATM基因無義突變c.8287C>T(p.Arg2763X,箭頭所示) 2b 例1和例2之母存在ATM基因無義突變c.9139C>T(p.Arg3047X,箭頭所示)Figure 1 Pedigree of Case 1 and Case 2. Figure 2 Sanger sequencing finding The patient's father presented ATM gene nonsense mutation c.8287C>T(p.Arg2763X)in Case 1 and Case 2(arrow indicates,Panel 2a).The patient's mother presented ATM gene nonsense mutation c.9139C>T(p.Arg3047X)in Case 1 and Case 2(arrow indicates,Panel 2b).

圖3 例3家系圖 圖4 Sanger測序所見 4a 例3之父存在ATM基因無義突變c.8911C>T(p.Gln2971X,箭頭所示) 4b 例3之母存在ATM基因缺失突變c.7141_7151delAATGGAAAAAT(p.Asn2381GlufsX18,箭頭所示)Figure 3 Pedigree of Case 3. Figure 4 Sanger sequencing finding The patient's father prensented ATM gene nonsense mutation c.8911C>T(p.Gln2971X)in Case 3(arrow indicates,Panel 4a).The patient's mother presented ATM gene deficit mutation c.7141_7151delAATGGAAAAAT(p.Asn2381GlufsX18)in Case 3(arrow indicates,Panel 4b).

對4例患者及其父母進行ATM基因檢測,共發(fā)現(xiàn)5種突變:例1和例2(圖1)為ATM基因復(fù)合雜合突變c.8287C>T(p.Arg2763X)和c.9139C>T(p.Arg3047X),均為無義突變,其中,c.8287C>T(p.Arg2763X)突變源自其父(圖2a),c.9139C>T(p.Arg3047X)突變源自其母(圖2b);例3(圖3)亦為ATM基因復(fù)合雜合突變,包括無義突變c.8911C>T(p.Gln2971X)和缺失突變c.7141_7151delAATGGAAAAAT(p.Asn2381GlufsX18),其中,c.8911C>T(p.Gln2971X)突變源自其父(圖4a),c.7141_7151delAATGGAAAAAT (p.Asn2381GlufsX18)突變源自其母(圖4b),此2種突變均未見諸報道,經(jīng)Mutation Taster軟件[5]預(yù)測其致病率均為1,且未在200例正常對照者中檢出該突變;例4(圖5)為ATM基因純合突變c.1402_1403delAA(p.Lys468GlufsX18,圖6a),其父母均為該突變攜帶者(圖6b).

討 論

ATM基因定位于11q22～q23,覆蓋長度160 kb的基因組DNA,包含66個外顯子,該基因編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(包含3056個氨基酸,相對分子質(zhì)量為315X103),屬磷酸肌醇3?激酶相關(guān)蛋白激酶(PIKK)家族成員,參與DNA損傷應(yīng)答、細(xì)胞周期調(diào)控等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,在兒童和成人各組織器官中均有表達(dá)[6].ATM基因突變具有極高的異質(zhì)性,突變形式和種類具有多樣性.突變形式包括錯義突變、無義突變、剪切位點突變、插入或缺失突變等,其中70%為無義突變[7].突變位點遍布ATM基因全長,無明顯熱點突變[8].共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥系A(chǔ)TM基因純合突變或復(fù)合雜合突變所致,其中85%系錯義突變或剪切位點突變導(dǎo)致蛋白截短或蛋白功能缺失[8?9].本研究例1、例2和例3均存在ATM基因無義突變,導(dǎo)致編碼蛋白提前終止;例4存在ATM基因純合移碼突變,改變氨基酸序列,既往文獻(xiàn)報道該突變具有致病性[10].

圖5 例4家系圖 圖6 Sanger測序所見 6a 例4存在ATM基因純合突變c.1402_1403delAA(p.Lys468GlufsX18,箭頭所示) 6b 例4之父存在ATM基因雜合突變c.1402_1403delAA(p.Lys468GlufsX18,箭頭所示)Figure 5 Pedigree of Case 4. Figure 6 Case 4 carried ATM gene homozygous mutation c.1402_1403delAA(p.Lys468GlufsX18, arrows indicate,Panel 6a)and the patient's fater carried heterozygous mutation c.1402_1403delAA (p.Lys468GlufsX18,arrows indicate,Panel 6b).

本研究4例患者均以步態(tài)性共濟失調(diào)(2歲前)為首發(fā)癥狀,伴進行性加重的小腦共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙,至兒童晚期(約12歲)需輪椅輔助行走,符合典型共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥表現(xiàn)[11].Moin等[12]對104例共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥患者進行研究,發(fā)現(xiàn)所有患者均伴小腦共濟失調(diào),87例(83.65%)可見球結(jié)膜毛細(xì)血管擴張、73例(70.19%)可見皮膚毛細(xì)血管擴張,78例(75.00%)伴感染,尤以肺炎、中耳炎和鼻竇炎常見.

共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性,部分患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進展緩慢或僅輕度受累,統(tǒng)稱為變異型共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥,此類患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較輕,頭部MRI通常正常,神經(jīng)系統(tǒng)以外受累少見,無毛細(xì)血管擴張,內(nèi)分泌功能和呼吸功能正常,免疫球蛋白水平正常,生存期較長,腫瘤發(fā)生較晚[13].臨床表型與ATM蛋白活性相關(guān),ATM蛋白活性越高、臨床癥狀越輕[13].變異型共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥多系A(chǔ)TM基因錯義突變所致,與殘留部分功能性ATM蛋白有關(guān)[1,13].

隨著ATM基因的克隆,諸多研究顯示,并非所有患者均伴小腦共濟失調(diào)、球結(jié)膜和皮膚毛細(xì)血管擴張,部分患者甚至無神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)[14?15].一項對成年共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥患者運動障礙的研究共納入14例患者,結(jié)果顯示,10/14例存在小腦共濟失調(diào),2/14例存在構(gòu)音障礙和肌張力障礙,所有患者均存在運動障礙.運動障礙以肌張力障礙和皮質(zhì)下肌陣攣最為常見(86%),其次為震顫(6/14)[14].Teive等[11]總結(jié)50例變異型共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥患者的臨床表現(xiàn),結(jié)果顯示,86%(43/50)患者存在運動障礙,78%(39/50)存在小腦共濟失調(diào),僅16%(8/50)存在球結(jié)膜和皮膚毛細(xì)血管擴張.Verhagen等[1]總結(jié)13例變異型共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥患者的臨床表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)常見神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括小腦共濟失調(diào)(12例)、肌張力障礙(10例)、舞蹈手足徐動癥(9例)、靜止性震顫(9例)和脊髓前角細(xì)胞性周圍神經(jīng)病(3例).變異型共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥通常于兒童期發(fā)病,毛細(xì)血管擴張可能并非其主要臨床癥狀,共濟失調(diào)進展緩慢,至成年期僅表現(xiàn)為輕中度共濟失調(diào),運動障礙更為常見,主要表現(xiàn)為肌張力障礙、肌陣攣、舞蹈樣動作,帕金森樣癥狀和震顫等.

共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥的早期診斷對遺傳咨詢具有重要意義,但以共濟失調(diào)發(fā)病的患者早期診斷有一定難度,應(yīng)注意與其他疾病引起的共濟失調(diào)相鑒別.共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥是5歲前發(fā)病的最常見的常染色體隱性遺傳性共濟失調(diào),Friedreich共濟失調(diào)(FRDA)通常于兒童晚期發(fā)病,且伴深反射消失,Romberg征陽性和病理征陽性,可資鑒別.小腦萎縮通常在嬰幼兒期不明顯,至兒童晚期(約10歲)可見明顯小腦萎縮.實驗室檢查具有一定的鑒別診斷價值,約95%共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥患者血清甲胎蛋白水平升高[7],核型分析可見第7號染色體與第14號染色體易位,T淋巴細(xì)胞數(shù)目減少、B淋巴細(xì)胞數(shù)目正?；騼H輕度增加,IgE(80%)、IgG2(80%)和IgA(60%)明顯缺陷且隨疾病進展相對穩(wěn)定,而IgM在病程中波動較大[7].在臨床診斷基礎(chǔ)上,結(jié)合ATM基因檢測發(fā)現(xiàn)復(fù)合雜合突變或純合突變有助于明確診斷.

在本研究中,例1和例2存在2種已報道的復(fù)合雜合突變,其中,c.8287C>T為無義突變,位于第57外顯子,由Cavalieri等[16]于2008年率先報道,該突變可以導(dǎo)致1個未成熟的截短蛋白(p.Arg2763X);c.9139C>T亦為無義突變,導(dǎo)致蛋白羧基末端(C末端)10 個氨基酸缺失(p.Arg3047X)[17?18],上述2種突變位于磷酸肌醇3?激酶相關(guān)蛋白激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)或附近,影響磷脂酰肌醇3?激酶(PI3K)活性.盡管例1和例2存在相同致病性突變,但二者臨床表型不盡一致,如足內(nèi)翻、斜視、扭轉(zhuǎn)性痙攣、肌陣攣、原發(fā)性閉經(jīng)和口角流涎等,表現(xiàn)出疾病的遺傳異質(zhì)性.例3存在2種未報道的突變,包括無義突變c.8911C>T和缺失突變c.7141_7151delAATGGAAAAAT,均導(dǎo)致截短蛋白(p.Gln2971X,p.Asn2381GlufsX18),但這2種突變在200例正常對照者中未檢出,且突變氨基酸在不同物種間高度保守,經(jīng)Mutation Taster軟件預(yù)測其嚴(yán)重影響蛋白功能,提示這2種突變均為例3的致病性突變,明確診斷尚待進一步分子功能學(xué)檢測.研究顯示,共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥患者父母均為突變基因攜帶者,雖無共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥癥狀與體征,但與正常對照者相比,其腫瘤易感性(乳腺癌、白血病)明顯增加[19?20].本研究4例共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥患者父母目前均無腫瘤表現(xiàn),尚待進一步隨訪研究.

本研究經(jīng)基因檢測明確診斷4例共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥患者,均為兒童期發(fā)病的進行性進展的小腦共濟失調(diào)、球結(jié)膜和皮膚毛細(xì)血管擴張、免疫缺陷導(dǎo)致反復(fù)感染;血清甲胎蛋白水平升高;頭部MRI顯示小腦萎縮;同時報道2種ATM基因新突變和3種已知致病性突變,擴大ATM基因突變譜,為進一步研究奠定基礎(chǔ).

[1]VerhagenMM,AbdoWF,WillemsenMA,HogervorstFB,Smeets DF,Hiel JA,Brunt ER,van Rijn MA,Majoor Krakauer D,Oldenburg RA,Broeks A,Last JI,van't Veer LJ,Tijssen MA,Dubois AM,Kremer HP,Weemaes CM,Taylor AM,van Deuren M.Clinicalspectrum ofataxia?telangiectasia in adulthood.Neurology,2009,73:430?437.

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Clinical phenotype and genetic characteristics of ataxia?telangiectasia:four cases report

ZHENG Lan1,LIU Xiao?li2,CAO Li21Department of Neurology,Central Hospital of Minhang District,Shanghai 201199,China
2Department of Neurology and Institute of Neurology,Ruijin Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200025,China

CAO Li(Email:caoli2000@yeah.net)

ObjectiveTo report 4 cases of ataxia?telangiectasia(AT)with ATM genetic mutation and to summarize the clinical and genetic characteristics of AT by literatures review.MethodsClinical data of 4 patients from 3 AT families was collected in detail and genomic DNA of the patients and family members was extracted from peripheral blood. Whole exon sequencing(WES)and polymerase chain reaction(PCR)of Sanger sequencing was used to analyse ATM genic mutation.ResultsFour patients were characterized by progressive cerebellar ataxia with onset in childhood,oculocutaneous telangiectasia,recurrent infection caused by immunodeficiency,α?fetoprotein(AFP)elevation and cerebellar atrophy shown in brain MRI were presented.Sequence analysis of ATM gene revealed two known compound heterozygous mutations c.8287C>T(p.Arg2763X)and c.9139C>T(p.Arg3047X)which were nonsense mutation in Case 1 and Case 2.In Case 3,there were two compound heterozygous mutations,including nonsence mutation c.8911C>T(p.Gln2971X)and deficit mutation c.7141_7151delAATGGAAAAAT(p.Asn2381GlufsX18)both of which were not reported previously.Case 4 carried homozygotic mutation c.1402_1403delAA(p.Lys468GlufsX18).ConclusionsFour patients were diagnosed as AT with typical clinical manifestations.Patients with variant AT present mild nervous system symptom,normal head MRI and less involvement other than nervous systemt.Definite diagnosis should be dependant on ATM genetic testing.

Ataxia telangiectasia; Phenotype; Genes; Mutation

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.07.008

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題(項目編號:20164Y0262);上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院課題(項目編號:2016MHJC04)

201199上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(鄭嵐);200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)研究所(劉曉黎,曹立)

曹立(Email:caoli2000@yeah.net)

This study was supported by the Scientific Research Planning of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning Committee(No.20164Y0262)and the Program of Central Hospital of Minhang District,Shanghai(No.2016MHJC04).

2017?06?27)