陳玉寶，俸 珊，曾 杰，徐曉玉

(西南大學藥學院&中醫(yī)藥學院，重慶市高校中藥新藥篩選重點實驗室，國家中醫(yī)藥管理局中藥藥理學重點建設學科，重慶 400715)

五味子為木蘭科植物五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果實。習稱“北五味子”。味酸、甘，性溫。歸肺、心、腎經(jīng)。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，本品五味俱備，唯酸獨勝，雖曰性溫，但溫而能潤，上能斂肺氣而止咳喘，下能滋腎水以固澀下焦，內(nèi)能益氣生津，寧心止煩渴，外能收斂止汗[1]。中醫(yī)中常用于久嗽虛喘、夢遺滑精、遺尿尿頻、久瀉不止、自汗盜汗、津傷口渴、內(nèi)熱消渴、心悸失眠，臨床應用極為廣泛。為進一步了解其配伍用藥規(guī)律，我們就2015版《中國藥典》含有五味子的成方制劑，將五味子藥物配伍規(guī)律做一梳理，以對其現(xiàn)代研究和有關(guān)中成藥配伍使用更加明確。

1 資料與方法

1.1資料的來源與數(shù)據(jù)預處理2015版《中國藥典》收錄1 493個成方制劑，其中有關(guān)五味子的成方制劑共有100個，所占比例約為0.067，對配伍中藥的出現(xiàn)頻次和劑量進行統(tǒng)計。同時參照《中藥學》[2]，對所收集中藥的功效類別進行歸類。我們將資料中的北五味子、南五味子、華中五味子、蒸五味子、醋五味子、酒制蒸五味子、酒五味子和五味子都統(tǒng)稱為五味子[3]，人參、紅參統(tǒng)一為人參；炒棗仁、酸棗仁統(tǒng)一為酸棗仁；甘草、炙甘草、蜜炙甘草、水炙甘草、甘草浸膏統(tǒng)一為甘草；遠志、制遠志統(tǒng)一為遠志；黃芪、炙黃芪、蜜炙黃芪統(tǒng)一為黃芪；半夏、清半夏、制半夏、半夏曲統(tǒng)一為半夏等。

1.2統(tǒng)計學方法使用Microsoft Office Excel 2007軟件，統(tǒng)計各個成方制劑和單味制劑與五味子配伍的頻次、頻率，并進行錄入其功效主治、中藥類別、復方組成，計算出各種藥物的使用頻次。對頻次大于20次的藥物建立數(shù)據(jù)庫，進行頻次和劑量統(tǒng)計；然后將數(shù)據(jù)導入SPSS 20.0軟件，進行系統(tǒng)聚類，建立樹狀圖，根據(jù)所得樹狀圖進行變量聚類分析。

文中頻次，指在《中國藥典》收載的所有成方制劑中，其各配方中與五味子配伍使用的某一種藥物出現(xiàn)的總次數(shù)。如在所有成方制劑當中，地黃與五味子配伍使用出現(xiàn)的次數(shù)是47次等。文中頻率，是指在所有的成方制劑中，配方中與五味子配伍的各味藥物在成方制劑中出現(xiàn)的總次數(shù)作為總頻次，而配方中同時具有某一種中藥和五味子配伍，將這個配伍使用次數(shù)作為該藥的頻次，該藥的頻次與總頻次的比值作為頻率。如本文成方制劑中，各味中藥與五味子配伍使用次數(shù)共有729次，其中地黃與五味子配伍次數(shù)共為47次，其頻率為(47÷728)×100%=6.45%。

2 結(jié)果

2.1與五味子配伍的高頻次中藥發(fā)現(xiàn)2015版《中國藥典》中共有成方制劑和單味制劑1 493個，其中含有五味子的成方制劑共納入100個，所占比例大約為0.067，配伍中藥頻次研究顯示(Tab 1)，與五味子配伍頻次由高到低依次是地黃47次、麥冬39次、茯苓38次、黃芪36次、甘草35次、當歸23次、丹參23次、人參22次、枸杞子21次、川芎19次、山藥19次、黨參17次、遠志16次、酸棗仁16次、陳皮15次、何首烏14次、牡丹皮13次、白芍12次、菟絲子12次、苦杏仁11次、玄參11次、紅參10次、半夏10次、白術(shù)10次等，少于5次的忽略不計。

Tab 1 Traditional Chinese medicine commonly used compatibility with Schisandra chinensis patent medicine in“Chinese Pharmacopoeia”(frequency table)

2.2與五味子配伍的高頻藥物類別發(fā)現(xiàn)通過總結(jié)五味子配伍中藥類別的情況(Tab 2)，發(fā)現(xiàn)五味子所在復方制劑中，主要與補氣藥、清熱藥、補血藥、補陰藥和補陽藥這五類藥物配伍使用。

Tab 2 Chinese medicine category with Schisandra chinensis patent medicine in “Chinese Pharmacopoeia”(Chinese Pharmacy classification table)

Other drugs*: refers to the medicine not included in the current seventh edition of "Chinese medicine" textbooks or not commonly used in modern medicine

2.3與五味子配伍的常用藥對劑量發(fā)現(xiàn)對配伍頻次高于20的中藥，進行了其與五味子在成方制劑中的劑量范圍及配伍比研究。結(jié)果如Tab 3所示，雖然五味子及其配伍藥物在成方制劑中的劑量范圍均非常大(數(shù)10倍之差)，但五味子與各中藥的配伍比較為恒定，未超過1 ∶2。由此可知，對于五味子配伍頻次高于20的藥對，其劑量配伍比在成方制劑中都較為穩(wěn)定。

Tab 3 Commonly used Schisandra chinensis compatibility formula table of pairs of Chinese drug

2.4聚類分析結(jié)果通過聚類分析(Fig 1)發(fā)現(xiàn)，與五味子有關(guān)中成藥的前20味高頻中藥(所涉及中成藥100種) 可以聚為5類，分別為: 第一類主要為“清熱類+補虛類”，包含半夏、白術(shù)、玄參、菟絲子、白芍、丹皮、赤芍；第二類主要為“理氣補氣類+安神類”，包含陳皮、何首烏、酸棗仁、遠志、黨參；第三類主要為“活血化瘀類+補氣補血類”，包含丹參、當歸、川芎、山藥、枸杞子；第四類主要為“補氣類+利水滲濕類”，包含黃芪、甘草、麥冬、茯苓、人參；地黃分為生地(清熱涼血藥)和熟地(補血藥)，既具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津，又有補血養(yǎng)陰、填精益髓的功效，其與五味子益氣生津、補腎寧心具有很相近的藥效，所以單獨歸為一類。

Fig 1 Cluster analysis results of more than 10 times frequency drug in Schisandra chinensis prescription of “Chinese Pharmacopoeia”

3 五味子常用藥對在現(xiàn)代中藥中的研究

對于與五味子配伍頻次高于20次的藥物，我們將其與五味子組合成藥對，并對該藥對的現(xiàn)代配伍研究進行了總結(jié)。

3.1五味子-地黃五味子斂肺滋腎，上能斂肺氣，下能滋腎陰。熟地黃長于益精填髓，二藥合用為滋補肺腎、納氣平喘、補澀結(jié)合、生津斂汗、寧心安神的常用配伍。二藥補收配伍，還能補腎固精、澀精止遺。五味子酸澀性溫，能補腎澀精止遺，熟地黃甘溫質(zhì)潤，長于填補腎精，二藥配伍用補腎澀精，標本兼顧，常用來治療腎精不固之遺精滑精，或腎精不足之耳鳴、腰膝酸軟、陽痿、不育不孕。若治療陰虛火旺、精關(guān)不固之夢遺，可與黃柏、麥冬、枸杞子、山茱萸、天冬、蓮須等同用，如張春蕾等[4]研究了七味都氣丸(主要是熟地黃400 g、醋五味子150 g、制山茱萸200 g、茯苓150 g等)可明顯延長果蠅平均壽命和最高壽命，也可改善D半乳糖(D-Galactose, D-gal)致衰小鼠學習記憶能力，起到抗衰老的作用。薛峰等[5]證實，天王補心丸(地黃200 g、丹參25 g、當歸50 g、石菖蒲25 g、黨參25 g、茯苓25 g、五味子50 g等)能減少陰虛模型小鼠自主活動次數(shù)，縮短小鼠睡眠潛伏期，延長小鼠睡眠時間，與五味子和地黃的配伍功效有很大的關(guān)系。

3.2五味子-麥冬麥冬為是一味常用滋陰中藥，具有潤肺生津、養(yǎng)陰清熱的功效，人參有大補元氣、生津止渴、挽救虛脫之功，還能益心氣、安心神、療失眠，二藥與五味子合用構(gòu)成著名方劑生脈飲。三藥合用共奏生津復氣、存陰止汗、養(yǎng)陰生津、益氣復脈之效。鋤景文等[6]用生脈膠囊(麥冬660 g、五味子330 g、紅參330 g)治療慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)可逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，改善心臟功能，組織心衰的發(fā)展，其作用與卡托普利的相同。喇素榮[7]證實，生脈膠囊改善患者心衰癥狀較曲美他嗪更為有效，其配合抗心衰常規(guī)治療可有效緩解CHF患者臨床癥狀。此外，馬會霞等[8]發(fā)現(xiàn)，五味子和麥冬藥對煎液對受試小鼠具有鎮(zhèn)痛、抗應激的作用。

3.3五味子-茯苓茯苓，味甘淡，性平，入心、肺、脾、腎經(jīng)，有利水滲濕、健脾補中、寧心安神之功效，為淡滲利水、健脾和胃、寧心安神之要藥。若與他藥配伍成對，則妙用無窮。配利藥，則祛濕之功更長；配補藥，則健脾之效益顯；配斂澀之藥，則澀精止遺；配行散之藥，則利水行濕；配寒藥則寒，配熱藥則熱。齊曉環(huán)等[9]在《太平圣惠方》(是一部有較高臨床實用價值的大型方書，書中有關(guān)肝氣虛證的記載較多)中總結(jié)出善用茯苓與五味子組成藥對治療肝氣虛證，且善以風藥治療肝氣虛證。張軍等[10]發(fā)現(xiàn)，蓯蓉益腎顆粒(酒制五味子360 g、茯苓180 g、酒蓯蓉360 g等)對腎虛型慢性腎小球腎炎蛋白尿有較好的治療作用，其還是治療腎虛型慢性疲勞綜合征的有效中藥制劑。

3.4五味子-黃芪此組藥物配伍運用較為廣泛。黃芪補肺益氣，用治肺氣虛弱、咳喘氣短，常配五味子同用，具有斂肺止咳平喘之功效。又黃芪益氣健脾，五味子其性酸甘，能益氣生津止渴，治療陰虛內(nèi)熱、口渴多飲之消渴證。黃芪具有健脾益氣之功，五味子具有寧心安神之效，二者相配，還可用于心悸、失眠、多夢等，常與酸棗仁、茯神、遠志等合用，常與白術(shù)同用。如十味消渴膠囊、人參養(yǎng)榮丸、參芪五味子片(膠囊)、柏子養(yǎng)心丸(片)、益心舒膠囊等36個方劑。燕菲等[11]證明，五味子提取物和黃芪多糖通過協(xié)同提高對乙酰氨基酚致肝損傷小鼠肝臟的還原性谷胱甘肽和抗氧化水平，降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)水平，減輕肝組織細胞的損傷，當五味子提取物單獨作用時，其降酶保肝的作用并不明顯，而與黃芪多糖配伍后，便表現(xiàn)出明顯的肝保護作用。楊覺民等[12]利用五味子聯(lián)合黃芪飲片治療慢性乙型肝炎的反彈概率明顯小于五味子制劑聯(lián)合水飛薊素類保肝藥。兩味中藥聯(lián)合使用可增強肝臟的解毒功能，降低ALT，促進肝糖原生成和蛋白質(zhì)的合成代謝，提高機體免疫能力，保護肝細胞，抑制肝纖維化，促進肝細胞再生，有利于肝細胞功能的恢復。

3.5五味子-甘草甘草是中藥復方中使用頻率很高的一味藥，具有補脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥等功效，常以佐使入藥，臨床應用頗廣，故有“國老”之稱。而五味子與甘草常用的中成藥有人參養(yǎng)榮丸、小青龍合劑、天王補心丸、利肝隆顆粒等35個方劑?，F(xiàn)代藥理研究表明，甘草具有保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性。甘草和五味子是傳統(tǒng)的解毒、保肝中藥，可有效修復受損肝細胞，清除體內(nèi)自由基。周建明[13]就甘草調(diào)和諸藥的配伍機制研究發(fā)現(xiàn)，可能與其參與對細胞色素P450 3A4的誘導表達，進而使與其同服的其他中藥或中藥復方中的毒性成分的代謝加速，起到緩和藥性、調(diào)和諸藥的目的。張錦楠等[14]研究表明，甘草和五味子使大鼠肝微粒體CYP450水平均明顯提高，其對丙咪嗪的體外代謝速率明顯加快。研究顯示，甘草和五味子對大鼠CYP450 有誘導作用，因此當二者合用時，更應注意藥物與藥物發(fā)生相互作用。

3.6五味子-人參人參具有大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津養(yǎng)血、安神益智的功效。藥典共收錄人參與五味子配伍的中成藥有生脈飲、人參養(yǎng)榮丸、玉泉顆粒等32個方劑。李惠賢[15]驗證了人參五味子湯(人參、五味子等)加減治療小兒哮喘緩解期(肺脾氣虛證)療效顯著。孫福仁等[16]證實，人參五味子片(人參、五味子、丹參等)對小鼠酒精性肝細胞損傷具有良好的保護作用，且療效優(yōu)于單味藥，可改善小鼠酒精性肝細胞損傷。孫靖輝等[17]發(fā)現(xiàn)，人參與五味子共煎能明顯提高衰老模型小鼠學習和記憶能力，具有明顯的抗氧化與促智作用，且療效明顯強于人參和五味子單煎水提液。

3.7五味子-當歸當歸具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便的功效，與五味子配伍使用能補斂肺氣、補血活血、潤肺止咳。如歸寧康片具有補腎助陽、調(diào)補沖任、益氣養(yǎng)血、安神解郁的功效。當歸甘溫補血，為生血、活血之主藥，使氣血各有所歸，與五味子相配伍，治療血氣大虧、體虛遺精、夢遺滑精、健忘等。李雪梅等[18]證實，天王補心丸(五味子50 g、當歸50 g、丹參25 g、石菖蒲25 g、黨參25 g、茯苓25 g等)對失血性血虛模型及化學損傷性血虛模型小鼠具有一定的補血作用，并且證明其具有鎮(zhèn)靜催眠的藥理作用。張洪亮等[19]給大鼠灌胃不同濃度五味子與當歸合劑，結(jié)果顯示可明顯延長縮爪反應潛伏期，表明該合劑可能具有鎮(zhèn)痛作用。周學華等[20]同樣用五味子和當歸合劑驗證了其對慢性痛模型大鼠具有鎮(zhèn)痛作用。

3.8五味子-丹參丹參作為一種傳統(tǒng)中藥，長期記載于《中國藥典》中，且成為我國第1個被列入美國藥典的中藥[21]。丹參具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的功效。甘宏偉等[22]報道，丹參五味子湯(丹參、五味子、麥冬等)在冠心病室性早搏臨床試驗中具有良好的治療效果，毒性少，益處多，能在臨床中大量運用。王勝春等[23]利用四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)和D-氨基半乳糖(D-galactos samine, D-GlaN)多次注射，造成2種慢性肝損傷模型，五味子與丹參配伍的生化結(jié)果與組織形態(tài)學結(jié)果顯示，其治療作用明顯強于五味子，明顯抑制纖維組織增生作用是其特點，說明兩藥配伍有協(xié)同增效作用。

3.9五味子-枸杞子枸杞子具有滋補肝腎、益精明目之功效。能養(yǎng)陰補血、滋補肝腎、益精明目，主治肝腎陰虛、精血虧損等癥。陰虛令人心煩，血虛神失所養(yǎng)，故易患失眠，枸杞、五味子合用，既能滋養(yǎng)肝腎，又可益氣生津。五味子、枸杞都有強壯體質(zhì)、增強免疫、抗衰老等作用。董玉德[24]在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，枸杞五味子酒(枸杞子100 g、北五味子150 g)治療頑固性失眠效果頗佳。紀麗莎等[25]建立CCl4誘導的鴨肝損傷模型，灌服枸杞多糖與五味子使血清中的ALT和AST降低，降低總膽紅素(total bilirubin,TBI)的含量，而枸杞子對實驗性肝損傷有一定的保護作用，與五味子配伍效果更明顯，這一作用機制可能與抗細胞氧化損傷有關(guān)。

4 討論

五味子味酸、甘，性溫。五味子與其他藥物合用效果倍增，如與補陰藥地黃合用可滋補肺腎、納氣平喘、補澀結(jié)合、生津斂汗、寧心安神；與滋陰(麥冬)補氣(人參)藥合用具有生津復氣、存陰止汗、養(yǎng)陰生津、益氣復脈之效；與利水滲濕藥茯苓合用有淡滲利水、健脾和胃、寧心安神、利肺止咳之效；氣行則水行，氣滯則水停，有形之血不能自生，生于無形之氣，與補氣(黃芪)補血(當歸)藥合用具有益氣健脾、生津止渴、補斂肺氣、益氣養(yǎng)血之效；與活血(丹參)補血(當歸)藥合用具有通利血脈、促進血行、消散瘀血、生血活血之效。五味子與各中藥的配伍比較為恒定，其劑量配伍比在成方制劑中也較為穩(wěn)定，不超過1 ∶2。五味子配伍其他藥物類別主要以“清熱類+補虛類”、“理氣補氣類+安神類”、“活血化瘀類+補氣補血類”、“補氣類+利水滲濕類”四類為主，而地黃分為生地(清熱涼血藥)和熟地(補血藥)，既具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津，又有補血養(yǎng)陰、填精益髓的功效，其與五味子益氣生津、補腎寧心功效相近，所以單獨和五味子配伍同樣具有很好的療效。

五味子也是一味臨床的常用藥，本文研究屬于中成藥制劑配伍規(guī)律的研究。通過人工查閱藥典，結(jié)合計算機建立數(shù)據(jù)庫來收集和整理資料，用歸類統(tǒng)計對含五味子的制劑進行了系統(tǒng)性的分析。對五味子的常用配伍結(jié)構(gòu)、配伍規(guī)律、和配伍技巧進行了整理，從而進一步豐富和充實了復方配伍的理論基礎，從多種角度分析了配伍組方的復雜性，為五味子配伍的深入研究與現(xiàn)代制劑開發(fā)提供參考。

本文通過五味子配伍的常用藥對劑量發(fā)現(xiàn)，五味子與各中藥的配伍比的中位值在1 ∶1至1 ∶2之間，但也有低于或高于該配比的中藥存在，為此，我們篩選出了五味子常用配伍藥物的劑量比值低于1 ∶1的代表成方制劑消渴平片，以及比值高于1 ∶2的代表成方制劑天王補心丹丸。消渴平具有益氣養(yǎng)陰、清熱瀉火、益腎縮尿功效，主要用于治療糖尿病。本方雖有使用五味子，但卻為用量最少的藥物，分析該方配伍規(guī)律可知：生地黃可清熱涼血，下達肝腎，具有養(yǎng)陰增液的功效；知母上濟肺胃，具有瀉火生津、滋陰潤燥的功效；二者為君藥，合用可除氣分火、瀉血分熱。玉竹生津止渴、養(yǎng)陰潤燥，黃連可開通郁結(jié)、瀉火除煩，地骨皮可清除肺、肝、腎的虛熱；三者為臣藥，可起到養(yǎng)陰潤燥、清熱生津的功效。人參可止渴生津；丹參可清血熱、活血化瘀、貫通氣血；枸杞子專補陰津；五味子益氣斂陰；四者為佐藥，起到益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、通暢血脈的功效。由上述方解可知，五味子在消渴平中僅發(fā)揮佐使藥的作用，用量最少，繼而與本方中的其他藥物配伍比值均小于1 ∶1。天王補心丹丸為安神劑, 具有滋陰清熱、養(yǎng)血安神之功效，主治心悸怔忡、虛煩失眠、神疲健忘。本方中五味子用藥劑量僅次于生地黃，分析該方配伍規(guī)律可知：本方重用生地黃滋陰清熱、生津除煩，為君藥；五味子益氣斂陰；天冬、麥冬、玄參助君藥養(yǎng)陰清熱，為臣藥；當歸、人參益氣養(yǎng)血；酸棗仁、柏子仁養(yǎng)心安神；茯苓、志遠交通心腎；丹參清心活血；朱砂鎮(zhèn)心安神，兼顧其標，共為佐藥；桔梗載藥上行入心，為使藥。諸藥共用滋陰養(yǎng)血、補心安神之功。由上述方解可知，五味子在天王補心丹丸中發(fā)揮臣藥作用，用量僅次于君藥生地黃，繼而與本方中的其他藥物配伍比值均大于1 ∶1。

目前還存在以下問題:① 五味子成方制劑的物質(zhì)基礎較復雜，在體內(nèi)是否有新化合物或降解產(chǎn)物產(chǎn)生，從而表現(xiàn)出新的藥理活性，有待于我們深入研究；② 要對于五味子配伍使用的具體作用靶點和起效過程明確化，從而為配伍后藥物的綜合作用得出合理解釋；③ 由于中藥本身化學成分復雜，利用現(xiàn)代分析手段，結(jié)合中藥譜效關(guān)系來推測復方配伍藥效的物質(zhì)基礎，從而在復方化學成分與藥理活性之間構(gòu)建起一定聯(lián)系，并通過化學分離及藥效學驗證，真正明確中藥復方配伍作用的機制。

(致謝：本文在重慶市高校中藥新藥篩選重點實驗室完成，感謝實驗室全體老師和同學的指導與幫助！)

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