乳房假體相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤

亓雨禾+楊燕文

[摘要]乳房假體相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤是一種非常罕見的疾病。該疾病不同于一般的淋巴瘤，是一種主要在局部表現(xiàn)的、預(yù)后較好的T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。隨著對(duì)這一疾病認(rèn)識(shí)的普及，相應(yīng)病例報(bào)道增多。本文就該疾病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等加以綜述，方便大家學(xué)習(xí)認(rèn)識(shí)這一罕見病，并在臨床工作中加以重視。

[關(guān)鍵詞]乳房假體；間變性大細(xì)胞淋巴瘤

[中圖分類號(hào)]R655.8 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2017）10-0127-04

Abstract： Breast implant associated-anaplastic large cell lymphoma （BIA-ALCL） is a rare disease. It has been recently recognized as a distinct entity. The aim of this paper is try to review the epidemiology， pathogenesis， clinical features and treatment of the disease， with an attempt to increase awareness of surgeons and physicians to improve early detection rates.

Key words： breast implant； anaplastic large cell lymphoma

乳房假體相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤（BIA-ALCL）是一種罕見的、與乳房假體相關(guān)的，CD30陽性，ALK陰性，T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。它的發(fā)生率很低，約為1/300萬到1/50萬[1-2]。第1例BIA-ALCL是在1997年被報(bào)道的，在乳房假體隆乳出現(xiàn)的35年后。自2011年美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）提示這一假體相關(guān)疾病以來，相關(guān)報(bào)道愈來愈多。2016年，WHO將BIA-ALCL作為一個(gè)獨(dú)立的臨床分類，從其它類型的ALCL區(qū)別開來[3]。NCCN和整形外科基金會(huì)（Plastic Surgery Foundation）均發(fā)布疾病相關(guān)信息來幫助醫(yī)生們更好地了解這一疾病，以便能及時(shí)地對(duì)患者進(jìn)行診斷和治療[4]。2017年3月，F(xiàn)DA又再次就此疾病發(fā)布白皮書，就2011年后收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行了總結(jié)。

由于這一疾病的發(fā)病率極低，對(duì)于其研究仍非常有限。尤其在國(guó)內(nèi)，至今仍無1例報(bào)道。現(xiàn)就對(duì)這一罕見病的基本情況做一個(gè)綜述，希望能進(jìn)一步引起重視，對(duì)相關(guān)疾病的臨床診斷和治療帶來幫助。

1 流行病學(xué)

至2017年2月，F(xiàn)DA收到的BIA-ALCL報(bào)道共359例，其中有9例死亡。由于放置乳房假體總?cè)藬?shù)無法準(zhǔn)確測(cè)算，因此各個(gè)報(bào)道的發(fā)病率從1/3 000 000至1/500 000不等[5-6]，所統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率在近年有所提高，可能和這一疾病被更多臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)有關(guān)。而在未置入假體的人群中，也有發(fā)生乳房ALCL的可能，不過發(fā)生率極低，在每1 000 000個(gè)乳房惡性腫瘤患者中有6例[7]。在所有成人非霍奇金淋巴瘤中，BIA-ALCL約占2%～3%，在所有乳房腫瘤中約占0.5%[8]。且發(fā)生在乳房的淋巴瘤90%是B細(xì)胞原發(fā)性乳房淋巴瘤。其他濾泡性淋巴瘤淋巴、胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫和Sezary綜合征也被認(rèn)為和乳房假體的置入有關(guān)[9-11]。

從置入假體到發(fā)病的間隔時(shí)間自4個(gè)月至44年均有報(bào)道[5]，平均8～11年[12-13]。發(fā)病的平均年齡在52歲（29～87歲）[12]。對(duì)于不同原因放入假體的，無論隆乳術(shù)后（43.34%）還是乳房再造術(shù)后（56.00%）的患者，患病率并無顯著差異[12]。就現(xiàn)有收集到的提供假體信息的數(shù)據(jù)顯示，88%（203/231）患者取出的是毛面假體，12%是光面假體（28/231），毛面假體所占比例較之前統(tǒng)計(jì)的有所降低[12]。而鹽水假體和硅膠假體的數(shù)量則并無明顯區(qū)別，鹽水假體占40%（126/312），硅膠假體占60%（186/312）。還有少量報(bào)道假體表面材料的，硅膠和聚氨酯的假體也并無顯著差異[14]。

2 發(fā)病機(jī)制

BIA-ALCL的病因迄今為止尚不明確，不過有研究表明這一疾病的發(fā)生可能和亞臨床的感染，假體表面生物膜的形成有關(guān)。假體包膜或者引流淋巴結(jié)內(nèi)的慢性炎癥引起局部淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，在一些細(xì)胞因子產(chǎn)物的協(xié)同作用下，刺激惡性克隆的發(fā)生[15]。ALCL和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤之間相似的免疫表型和細(xì)胞因子譜，提示兩者可能有密切的關(guān)系，可能有遺傳易感性。Terrier等認(rèn)為BIA-ALCL可能和硬皮病一樣，在一些遺傳易感的人群，由于局部假體或其他因素的協(xié)同作用，慢性激活了局部或全身的免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生[16]。Kadin等通過研究1例乳房再造術(shù)后出現(xiàn)遲發(fā)性血清腫的患者，提出一種新的可能就是BIA-ALCL可能是CD30+T細(xì)胞淋巴組織增生異常的終末階段[17]。有學(xué)者通過豬的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以及對(duì)取出的人的乳房假體包膜的檢測(cè)，觀察到乳房假體周圍的慢性細(xì)菌生物膜感染使得T細(xì)胞反應(yīng)增加，推測(cè)慢性細(xì)菌生物膜可能和這種淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)[18]。根據(jù)現(xiàn)有BIA-ALCL患者放置的假體情況，有88%～100%的患者，至少放過一個(gè)毛面假體[12]。有研究提示，假體包膜內(nèi)富含Th17 T細(xì)胞，是細(xì)胞免疫系統(tǒng)的一部分，與炎癥相關(guān)，尤其毛面假體的含量高于光面假體。硅或硅顆粒，或者和其他自體蛋白結(jié)合后，可能激發(fā)特定抗原，引起Th1/Th17免疫反應(yīng)，能和BIA-ALCL的發(fā)生有關(guān)[19]。

雖然統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示鹽水假體和硅膠假體在疾病的發(fā)生中并無顯著差異，不過實(shí)驗(yàn)顯示硅膠降解的顆粒有一定組織毒性，會(huì)引起局部組織的纖維化和炎癥。并有部分病例在切除的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)硅膠粒子，因此，硅膠對(duì)BIA-ALCL的發(fā)生有無影響，有待進(jìn)一步研究[20-21]。endprint

3 臨床表現(xiàn)

乳房假體相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤，最常見表現(xiàn)是遲發(fā)性的假體周圍血清腫（48%～70%），假體周圍的血清腫或積液會(huì)引起乳房的腫脹，僅少部分患者有疼痛的表現(xiàn)，多數(shù)不伴有嚴(yán)重的不適，因此患者往往不能及時(shí)引起重視。一般出現(xiàn)癥狀到接收治療的間隔時(shí)間都很長(zhǎng)，但這并沒有導(dǎo)致疾病的擴(kuò)散，也不影響預(yù)后。其他較常見的臨床表現(xiàn)還包括局部可捫及的腫塊（17%～31%），伴或不伴淋巴結(jié)腫大，以及并不常見的疼痛（21%）、紅斑（14%）、包膜攣縮（7%）、皮膚病損（7%）、發(fā)熱（7%）和全身癥狀等[14，21-22]。這一疾病的臨床表現(xiàn)主要分兩大類，一類是以血清腫或假體周圍滲液為表現(xiàn)的，另一類是以腫塊為表現(xiàn)的，兩者可以合并出現(xiàn)，不伴有腫塊者的預(yù)后要明顯好于有腫塊者[23]。

4 診斷

對(duì)于懷疑BIA-ALCL的患者，首選進(jìn)行超聲檢查，可以檢查假體周圍是否有積液或腫塊，以及局部淋巴結(jié)的情況。如果結(jié)果不明確可以再行MRI檢查。對(duì)于積液可以細(xì)針穿刺抽出滲出液，對(duì)于腫塊或淋巴結(jié)可以進(jìn)行穿刺活檢，取出的標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)、微生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)等檢測(cè)。抽出液體的微生物學(xué)檢查結(jié)果一般為陰性。免疫組化檢測(cè)，ALK-1陰性和CD30陽性，STAT3表達(dá)有助于BIA-ALCL的診斷[24-25]。Adrada等[26]對(duì)44例BIA-ALCL及其輔助檢查的情況進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，超聲、CT、MRI和PET，對(duì)于檢測(cè)積液為主要表現(xiàn)的患者的敏感性分別為84%、55%、82%和38%，檢測(cè)腫塊的敏感性分別為46%、50%、50%和64%。鉬靶檢查對(duì)積液或腫塊這兩種表現(xiàn)并無差異，敏感性為73%，特異性為50%。并提出這一敏感性可能和檢測(cè)者對(duì)BIA-ALCL這一罕見病的認(rèn)識(shí)不夠有關(guān)。對(duì)于BIA-ALCL患者，建議做一個(gè)骨髓活檢，來和其他種類的淋巴瘤鑒別。對(duì)于有捫及腫塊的患者，則建議術(shù)前進(jìn)行PET檢查，以明確全身情況[27]。Laurent等[23]發(fā)現(xiàn)，腫塊型和滲液型兩種不同表現(xiàn)腫瘤的細(xì)胞病理切片有不同的表現(xiàn)，可以對(duì)后續(xù)的治療和預(yù)后有一定的提示意義。

5 治療

對(duì)于BIA-ALCL治療，目前公認(rèn)的就是進(jìn)行假體的取出和包膜及病變的切除，考慮到在BIA-ALCL患者中有4.6%的雙側(cè)病變發(fā)生率，建議手術(shù)時(shí)同時(shí)取出對(duì)側(cè)假體和包膜，并且不建議再次置入新的假體。需要切除的病變組織包括假體、包膜、局部腫塊和滲液，以及累及的淋巴結(jié)。無論對(duì)于哪種類型的患者，哪怕僅在積液中找到腫瘤細(xì)胞，都需要切除所有病變組織，并確保切緣陰性。由于病例數(shù)較少，局部的淋巴結(jié)清掃是否有利于預(yù)后，并沒有一個(gè)明確的結(jié)論[22]。對(duì)于沒有腫塊的BIA-ALCL患者，單純的外科手術(shù)治療就可獲得很好的治療效果，術(shù)后復(fù)發(fā)率低，生存時(shí)間長(zhǎng)。而對(duì)于伴有腫塊的患者，無論是術(shù)前捫及還是在術(shù)中發(fā)現(xiàn)的，外科手術(shù)后均有較高的復(fù)發(fā)率，因此，建議給予更為激進(jìn)的治療[24]。對(duì)BIA-ALCL單獨(dú)進(jìn)行化療，復(fù)發(fā)率達(dá)到54.5%，因此，不同于其他淋巴瘤的治療，不建議對(duì)BIA-ALCL患者僅進(jìn)行化療。對(duì)于腫塊型的患者，在假體取出、病變切除后進(jìn)行化療。最常用的化療方案是CHOP（環(huán)磷酰胺，多柔比星，長(zhǎng)春新堿，潑尼松龍），可以加用依托泊苷（CHOEP）來獲得更好的效果，不過該方案毒性較大，可能對(duì)于大多數(shù)年老的患者并不適用。NCCN推薦的CHOP治療是14d或21d一個(gè)療程[4]。胸壁的放療并不作為常規(guī)的治療手段，一般在切緣陽性或無法切除的患者中應(yīng)用。骨髓移植干細(xì)胞治療可用于侵襲性轉(zhuǎn)移性疾病。

除了這些傳統(tǒng)的治療手段，針對(duì)BIAALCL的一些特征性的靶點(diǎn)藥物也在開發(fā)中。如對(duì)于STAT3陽性的患者，一些組蛋白脫乙酰酶抑制劑，如：帕比司他（Panobinostat）、羅米地辛（Romidepsin）、伏立諾他（vorinostat），用來治療ALCL的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。對(duì)于CD30+的患者，一些免疫靶向治療（本妥昔單抗）也在研究實(shí)驗(yàn)中。JAK/STAT3信號(hào)通路的酪氨酸激酶抑制劑（蘇尼替尼 sunitinib）在該類腫瘤中的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究[28]。有學(xué)者對(duì)BIA-ALCL新鮮組織標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，建立了T細(xì)胞乳腺淋巴瘤（TLBR）細(xì)胞培養(yǎng)系（TLBR-1至TLBR-3），有助于新治療方法的測(cè)試[29]。

6 隨訪和預(yù)后

NCCN推薦對(duì)于切除后沒有腫瘤殘留的患者，在兩年內(nèi)3～6個(gè)月隨訪1次，每6個(gè)月做1次CT或PET-CT。兩年后，根據(jù)臨床指征決定隨訪間隔，而對(duì)于BIA-ALCL術(shù)后的乳房再造時(shí)機(jī)并沒有一個(gè)明確的共識(shí)[2，4]。在完全去除假體和病變的患者，有6%～11%會(huì)復(fù)發(fā)，中位生存期為12～13年。術(shù)后是否化療并不改變總生存期和無進(jìn)展生存期[22]。對(duì)于以積液為主要表現(xiàn)和以腫塊為主要表現(xiàn)的患者，其預(yù)后有顯著差異，前者的預(yù)后要明顯好于后者。

7 預(yù)防

雖然BIA-ALCL是個(gè)比較罕見的疾病，不過仍需要在假體放置術(shù)前告知患者這一風(fēng)險(xiǎn)。FDA還規(guī)定在假體包裝上增加置入假體有患BIA-ALCL風(fēng)險(xiǎn)的文字性提示。對(duì)于無癥狀的患者，并不建議篩查和預(yù)防性的假體取出。由于這一疾病的病因和易感因素并不明確，所以尚沒有公認(rèn)的預(yù)防措施。對(duì)于發(fā)病患者絕大部分使用過毛面假體這一情況，仍需要結(jié)合患者的易感性等具體分析。對(duì)于有研究提示細(xì)菌生物膜與疾病發(fā)生的關(guān)系，在放置假體時(shí)的無菌操作和皮膚的準(zhǔn)備，以及抗生素的預(yù)防、沖洗等需引起重視[30]。需要指出的是，雖然我們要對(duì)這一腫瘤引起足夠的重視，不過其發(fā)病率還是非常低的，不應(yīng)過度恐慌。

8 其他置入物周圍淋巴瘤

除了乳房假體相關(guān)的淋巴瘤，其他含有硅成分的置入物也有相關(guān)淋巴瘤的報(bào)道，比如心臟起搏器或除顫器，有報(bào)道3例在置入囊袋上發(fā)現(xiàn)的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）[31]；置入的心臟瓣膜也有相關(guān)B細(xì)胞淋巴瘤的散在報(bào)道[32]；睪丸陰莖假體也有相關(guān)大B細(xì)胞淋巴瘤的報(bào)道[33]；關(guān)節(jié)置換術(shù)、骨科假體置入術(shù)后，也有相關(guān)大B細(xì)胞淋巴瘤和ALCL的個(gè)案報(bào)道[34]。此外，在種植牙周圍也有CD30+淋巴瘤的發(fā)生[35]。這些置入物周圍淋巴瘤的發(fā)生，可能和被置入者的易感體質(zhì)有關(guān)。假體材料的置入，則對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，或協(xié)同引起了機(jī)體慢性免疫系統(tǒng)激活。具體的機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。endprint

乳房假體相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率很低，但由于每年進(jìn)行假體隆乳或再造的患者越來越多，該疾病也越來越受到重視。希望臨床醫(yī)生、病理學(xué)家以及假體廠商等，能夠正確認(rèn)識(shí)該疾病，及時(shí)搜集患者信息，以便能更好地對(duì)其發(fā)病機(jī)制等進(jìn)行研究。

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[收稿日期]2017-07-10 [修回日期]2017-08-19

編輯/李陽利endprint