李紅枚++黨萬太++楊小紅

[摘要] 小檗堿是異喹啉生物堿，最初作為廣譜抗菌藥應(yīng)用于臨床治療假膜性腸炎、慢性胃炎、消化性潰瘍、肺炎等疾病，近年來隨著對(duì)小檗堿藥理作用的深入研究，其抗炎機(jī)制逐漸成為研究的熱點(diǎn)。本文就近年來國內(nèi)外小檗堿的臨床抗炎機(jī)制及研究現(xiàn)狀作一簡(jiǎn)要綜述，為小檗堿抗炎機(jī)制提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 小檗堿；炎癥；信號(hào)通路；作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R967 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）11（c）-0031-04

Advances in anti-inflammatory mechanism of berberine

LI Hongmei1 DANG Wantai2，3 YANG Xiaohong1

1.Department of Microbiology and Immunology， North Sichuan Medical College， Sichuan Province， Nanchong 637000， China； 2.Institute of Rheumatology and Immunology， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Sichuan Province， Nanchong 637000， China； 3.Department of Rheumatology， Second Clinical Medical College， North Sichuan Medical College， Sichuan Province， Nanchong 637000， China

[Abstract] Berberine is an isoquinoline alkaloid. It was used as a broad-spectrum antimicrobial agent in the clinical treatment of pseudomembranous enteritis， chronic gastritis， peptic ulcer and pneumonia. In recent years， with the pharmacological effects of berberine research， its anti-inflammatory mechanism has gradually become a hot research. In this paper， the clinical anti-inflammatory mechanism and research status of berberine in recent years were briefly reviewed， which provided the theoretical basis for the anti-inflammatory mechanism of berberine.

[Key words] Berberine； Inflammation； Signaling Pathway； Mechanism

小檗堿又稱黃連素，是一種季銨生物堿，它存在于小檗科等四個(gè)科十個(gè)屬的許多植物中，在黃連、黃柏等植物中含量較高[1]。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿具有降糖、調(diào)脂、抗心力衰竭、抗腫瘤等藥理作用。其抗炎作用已通過大量實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)[2-3]，但其機(jī)制尚未明確，本文就小檗堿抗炎研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 小檗堿抗炎功效在2型糖尿病中的治療作用

1.1 炎癥對(duì)2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的影響

2型糖尿病又稱非胰島素依賴型糖尿病，是在遺傳和環(huán)境因素共同作用下，以胰島β細(xì)胞缺陷和胰島素抵抗為發(fā)病機(jī)制的一種代謝性疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者體內(nèi)炎性因子表達(dá)活躍并參與胰島素抵抗發(fā)展，提示2型糖尿病是一種炎癥性疾病[4-5]。炎性途徑的激活不僅與糖尿病發(fā)展有關(guān)，似乎在其晚期并發(fā)癥中也發(fā)揮重要作用[6]。

1.2 小檗堿治療2型糖尿病的抗炎分子機(jī)制

2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展與炎性因子的關(guān)系復(fù)雜，有研究表明，這可能與2型糖尿病中炎性因子的表達(dá)增加，干擾其細(xì)胞炎癥信號(hào)通路有關(guān)。核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（NF-кB）是哺乳動(dòng)物體內(nèi)重要的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Xie等[7]通過對(duì)高糖誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎臟的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，小檗堿通過提高超氧化物歧化酶的活性，減少血清丙二醛的含量，抑制高糖誘導(dǎo)的活性氧的生成，從而減輕氧化應(yīng)激有效抑制Ras同源基因A/Rho相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶（RhoA/ROCK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；研究還顯示用小檗堿干預(yù)后，Ⅳ型膠原蛋白和纖連蛋白的表達(dá)均被抑制，從而有效減輕了在細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積，延緩糖尿病腎病腎臟纖維化進(jìn)展。小檗堿作為抗炎藥物治的分子機(jī)制，可能與抑制巨噬細(xì)胞對(duì)脂多糖導(dǎo)致的炎性反應(yīng)相關(guān)，其中p38 MAPK和細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵因子（Nrf2）起重要作用[8]。p38 MAPK介導(dǎo)細(xì)胞炎癥、凋亡等，因而小檗堿對(duì)其的抗炎抑制作用可能成為開發(fā)治療2型糖尿病藥物的另一個(gè)方向。

2 小檗堿抗炎功效在動(dòng)脈粥樣硬化中的治療作用

2.1 炎癥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的影響

冠心病的發(fā)生與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的狹窄程度有密切關(guān)系，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制包括脂質(zhì)沉積學(xué)說和炎性反應(yīng)學(xué)說等。

2.2 小檗堿治療動(dòng)脈粥樣硬化的抗炎分子機(jī)制

隨著近年對(duì)小檗堿的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用不僅可以通過調(diào)脂和抗內(nèi)皮損傷發(fā)揮，還可以利用其抗炎的藥理作用來發(fā)揮[9]。巨噬細(xì)胞的自噬在控制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的炎癥機(jī)制中起重要作用，其中氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞泡沫樣變，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起著重要作用。已知的NF-кB信號(hào)通路的激活也參與許多動(dòng)脈粥樣硬化的炎性因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。已有研究以ox-LDL誘導(dǎo)J774A.1巨噬細(xì)胞發(fā)生泡沫樣變，與小檗堿干預(yù)前對(duì)比，發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)分子（LC3Ⅱ/LC3Ⅰ）和細(xì)胞自噬蛋白（SQSTM1/p62）的比例均升高，說明小檗堿能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬；該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步觀察到，在小檗堿存在或不存在的情況下，分別利用mTOR抑制劑雷帕霉素（RAP）或激動(dòng)劑亮氨酸（LEU）處理巨噬細(xì)胞，結(jié)果顯示RAP組p-mTOR/mTOR表達(dá)高于RAP與BBR聯(lián)用組，LEU組p-mTOR/mTOR表達(dá)高于LEU與BBR聯(lián)用組；另外，有研究表明小檗堿能通過抑制經(jīng)典的NF-κB炎癥信號(hào)通路，阻礙IkB-a磷酸化和p65蛋白的核轉(zhuǎn)位來發(fā)揮其抗炎效應(yīng)[10]。為了深入探討小檗堿抗動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制，Li等[11]研究結(jié)果顯示，小檗堿可以上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）信號(hào)通路，活化后的PPARγ能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，減低血清NO的水平，起到穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊的作用。動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄發(fā)生機(jī)制中的另一個(gè)重要因子鋅指轉(zhuǎn)錄因子（Egr-1）在血管內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞（SMC）呈高表達(dá)狀態(tài)，Egr-1能編碼與血管損傷有關(guān)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，作用于腫瘤壞死因子α（TNF-α）、單核細(xì)胞趨化因子蛋白1（MCP-1）和細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）等促炎因子，促進(jìn)早期動(dòng)脈粥樣硬化的形成和動(dòng)脈損傷后的再狹窄。Egr-1的表達(dá)是通過不同亞組的MAPK介導(dǎo)的，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2（ERK 1/2），p38 MAPK和c-Jun氨基末端激酶（JNK）又被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK）等信號(hào)途徑[12]。小檗堿也可通過下調(diào)MEK/ERK依賴途徑（MAPK信號(hào)通路）的磷酸化活化，降低機(jī)械損傷后SMC誘導(dǎo)的Egr-1表達(dá)，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1和血小板衍生生長因子-A的表達(dá)，從而影響SMC的分化和遷移，減少損傷后的SMC的再生長和增殖，減輕炎性反應(yīng)，以減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和再狹窄[13]。endprint

3 小檗堿抗炎功效在潰瘍性結(jié)腸炎中的治療作用

3.1 炎癥對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生發(fā)展的影響

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種發(fā)病機(jī)制不明的反復(fù)發(fā)作的慢性非特異性炎性腸病。小檗堿的藥理作用自被發(fā)現(xiàn)以來，就已經(jīng)作為抗菌藥物治療UC。隨著對(duì)小檗堿認(rèn)識(shí)的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)其抗炎作用對(duì)UC的治療具有重要意義。

3.2 小檗堿治療動(dòng)潰瘍性結(jié)腸炎的抗炎分子機(jī)制

腸上皮選擇性滲透屏障完整性的破壞可能是UC病因?qū)W因素之一，這種屏障的主要成分是緊密連接蛋白ZO-1復(fù)合物。研究證明，在UC中小檗堿處理能阻止該蛋白從頂端緊密連接復(fù)合物到結(jié)腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)區(qū)室的再分布，并能抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α通過激活NF-κB通路誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞緊密連接通透性增加的作用，促進(jìn)結(jié)腸巨噬細(xì)胞凋亡，保護(hù)腸上皮完整性，減輕結(jié)腸屏障功能破壞；小檗堿對(duì)炎性因子的表達(dá)有直接抑制作用，小檗堿能降低UC模型大鼠血清中白介素6（IL-6）、IL-8、IL-17、TNF-α、IL-23、角質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)因子和IL-1β的mRNA表達(dá)，從而發(fā)揮治療作用，表明其抗炎機(jī)制可能與調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫反應(yīng)有關(guān)[14]。還有研究利用2.0%的DSS誘導(dǎo)C57BL/6小鼠制造慢性復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎模型，給予小檗堿（4.9×10-5mol/L）治療30 d后評(píng)估疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI），流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)小檗堿呈劑量依賴性逆轉(zhuǎn)由DSS引起的脾臟和腸系膜淋巴結(jié)CD4（+）細(xì)胞的輔助性T細(xì)胞17（Th17）細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子IL-17的上調(diào)；并且，小檗堿不僅可以降低Th17細(xì)胞表達(dá)，對(duì)分泌干擾素-γ（IFN-γ）的Th1細(xì)胞也有抑制作用，且小檗堿抑制Th17和Th1細(xì)胞分化的途徑是通過對(duì)STAT1、STAT3的磷酸化活化的下調(diào)實(shí)現(xiàn)的；另外，有研究證明小檗堿能下調(diào)ERK 1/2和p38信號(hào)通路的活化，抑制促炎因子的產(chǎn)生，上述炎性因子和信號(hào)通路相互作用，抑制結(jié)腸縮短和結(jié)腸組織損傷，顯著改善DAI[14-16]。

4 小檗堿抗炎功效在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中的治療作用

4.1 炎癥對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的影響

尿酸是嘌呤分解代謝的產(chǎn)物，痛風(fēng)是由尿酸鹽晶體（MSU）沉積于組織或器官所致的急、慢性炎癥和組織損傷，與機(jī)體內(nèi)的嘌呤代謝異?；?和尿酸排泄減少導(dǎo)致的高尿酸血癥直接相關(guān)。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制與MSU沉積在關(guān)節(jié)周圍引起的炎性反應(yīng)有關(guān)，與炎癥相關(guān)信號(hào)通路如3條主要的MAPK（ERK l/2、JNK、p38）途徑及NF-кB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等的活化在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中起重要作用，這些信號(hào)通路還涉及TNF、IL-1等炎性細(xì)胞因子的活化[17-18]。另外，近年有研究提示Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）比例失衡可能也在痛風(fēng)免疫炎癥機(jī)制中發(fā)揮重要作用[19]。

4.2 小檗堿治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的抗炎分子機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)MSU可能是通過激活NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體觸發(fā)IL-1β介導(dǎo)的炎癥，并刺激痛風(fēng)的炎癥及其他合并癥的發(fā)展[20]。有研究利用MSU誘導(dǎo)人單核細(xì)胞THP-1細(xì)胞炎癥和MUS刺激的RAW264.7巨噬細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，經(jīng)小檗堿干預(yù)后，實(shí)時(shí)熒光定量PCR測(cè)量發(fā)現(xiàn)NLRP3、TNF-α和IL-1β的mRNA水平以及細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平下降；其下調(diào)炎性因子的機(jī)制可能是通過對(duì)Kelch樣ECH聯(lián)合蛋白1/核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子/抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路中Nrf2和與之相關(guān)的抗氧化酶：血紅素加氧酶1等的上調(diào)來抑制硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）介導(dǎo)NLRP3炎性體活化，使TXNIP、IL-1β、半胱天冬酶-1、胞質(zhì)接頭蛋白Keap1的mRNA的表達(dá)被抑制，從而減輕MSU晶體誘導(dǎo)的大鼠的炎癥[21]。小檗堿衍生物BBR-7被證明也能較好地抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物關(guān)節(jié)的腫脹。

5 小檗堿抗炎功效在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的治療作用

5.1 炎癥對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的影響

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以慢性、侵蝕性、對(duì)稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。許多細(xì)胞因子有助于RA炎癥的誘導(dǎo)和維持，如TNF、IL-6、IL-1、IL-17、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等，在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[22]。細(xì)胞因子可影響幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括JAK/STAT、SAPK/MAPK和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶-B/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）等途徑，并和各種信號(hào)通路相互作用，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞間的應(yīng)答，促進(jìn)RA的進(jìn)展[23]。

5.2 小檗堿治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗炎分子機(jī)制

由于炎癥在RA發(fā)病過程中起重要作用，為了解其發(fā)病機(jī)制，研究者分別利用牛Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（CIA）和弗羅因德完全佐劑誘導(dǎo)RA大鼠模型進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小檗堿治療組的大鼠爪腫脹明顯減輕，病理組織學(xué)顯示關(guān)節(jié)組織中的炎性浸潤細(xì)胞和滑膜細(xì)胞增生明顯減少，說明小檗堿治療能抑制RA模型大鼠的滑膜炎癥，預(yù)防關(guān)節(jié)炎進(jìn)展；在誘導(dǎo)的RA模型的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)小檗堿處理不僅可以影響促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，還能對(duì)部分信號(hào)通路的活化產(chǎn)生影響。研究表示小檗堿能顯著下調(diào)p-ERK、p-p38和p-JNK的活化，減輕炎癥細(xì)胞對(duì)關(guān)節(jié)組織的破壞，這可部分解釋小檗堿的抗RA活性[24]。為了深入研究小檗堿對(duì)RA治療的抗炎機(jī)制。此外，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示在踝關(guān)節(jié)組織中的抗IL-10抗體的量增加，而關(guān)節(jié)炎大鼠的踝組織中抗IL-17抗體的量減少，表明小檗堿發(fā)揮優(yōu)良的抗關(guān)節(jié)炎作用和機(jī)制可能涉及Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡，從而為RA提供治療靶標(biāo)。

6 小檗堿小檗堿抗炎功效在其他疾病的中的治療作用

在阿爾茲海默癥（AD）的發(fā)病機(jī)制中β-淀粉樣蛋白（Aβ）的異常積累在海馬和皮質(zhì)中引起神經(jīng)元功能障礙和認(rèn)知缺陷。有研究明Aβ的異常沉積與大腦自噬活動(dòng)減弱有關(guān)，Ⅲ類PI3K（hVps34）/Beclin-1信號(hào)通路是自噬中的重要調(diào)節(jié)因子。研究者利用小檗堿干預(yù)AD三重轉(zhuǎn)基因小鼠模型后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)指標(biāo)：beclin-1、hVps34微管相關(guān)蛋白1輕鏈3和組織蛋白酶D的水平增高，P62、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因的水平降低，結(jié)果表明經(jīng)小檗堿治療后AD小鼠大腦的Ⅲ類磷酸肌醇3激酶活性明顯增加，自噬活動(dòng)增強(qiáng)；同時(shí)檢測(cè)到β-淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）和APP限速酶以及Aβ1-42蛋白的水平均降低，表明Aβ沉積減少或Aβ清除增加，小檗堿可通過以上機(jī)制部分改善AD小鼠的空間學(xué)習(xí)能力、認(rèn)知障礙和記憶力[25]。在小檗堿對(duì)眼白塞氏病患者的治療作用中，部分機(jī)制可能是通過抑制STAT3磷酸化繼而減輕Th17免疫反應(yīng)造成的組織損傷實(shí)現(xiàn)的[26]。另外，在蛙皮素或L-精氨酸誘導(dǎo)的急性胰腺炎（AP）實(shí)驗(yàn)中證明，小檗堿不僅能降低AP胰腺損傷及淀粉酶和脂肪酶的活性，還能使AP中的JNK失活，改善胰腺炎和炎癥介質(zhì)（iNOS等）的表達(dá)[27]。endprint

綜上所述，小檗堿的抗炎機(jī)制在多種疾病中起到積極的治療作用，其機(jī)制可能是通過對(duì)NF-κB、MAPK、PPARγ信號(hào)等通路的調(diào)節(jié)，影響免疫細(xì)胞Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡，抑制IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α、ICAM-1等炎性因子的分泌和表達(dá)，阻礙白細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附、遷移，減輕中性粒細(xì)胞浸潤，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減輕組織損傷等，從而達(dá)到其抗炎的治療作用。當(dāng)前已初步發(fā)現(xiàn)小檗堿在代謝、自身免疫等的炎癥中發(fā)揮一定的治療作用[28-29]，通過進(jìn)一步的深入研究有望為小檗堿抗炎機(jī)制提供新的理論依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 肖培根，肖偉，許利嘉，等.黃連及含小檗堿類生物堿的中草藥[J].中國現(xiàn)代中藥，2016（11）：1381-1385.

[2] Zou K，Li Z，Zhang Y，et al. Advances in the study of berberine and its derivatives：a focus on anti-inflammatory and anti-tumor effects in the digestive system [J]. Acta Pharmacol Sin，2017，38（2）：157-167.

[3] Cicero AF，Baggioni A. Berberine and its role in chronic disease [J]. Adv Exp Med Biol，2016，928：27-45.

[4] Halvorsen B，Santilli F，Scholz H，et al. LIGHT/TNFSF14 is increased in patients with type 2 diabetes mellitus and promotes islet cell dysfunction and endothelial cell inflammation in vitro [J]. Diabetologia，2016，59（10）：2134-2144.

[5] Dain A，Repossi G，Diaz-Gerevini GT，et al. Long chain polyunsaturated fatty acids（LCPUFAs）and nordihydroguaiaretic acid（NDGA）modulate metabolic and inflammatory markers in a spontaneous type 2 diabetes mellitus model （Stillman Salgado rats）[J]. Lipids Health Dis，2016，15（1）：205.

[6] Singh K，Agrawal NK，Gupta SK，et al. Increased expression of TLR9 associated with pro-inflammatory S100A8 and IL-8 in diabetic wounds could lead to unresolved inflammation in type 2 diabetes mellitus （T2DM） cases with impaired wound healing [J]. J Diabetes Complications，2016， 30（1）：99-108.

[7] Xie X，Chang X，Chen L，et al. Berberine ameliorates experimental diabetes-induced renal inflammation and fibronectin by inhibiting the activation of RhoA/ROCK signaling [J]. Mol Cell Endocrinol，2013，381（1-2）：56-65.

[8] Zhao Y，Tang Z，Zhu X，et al. TAB3 involves in hepatic insulin resistance through activation of MAPK pathway [J]. Gen Comp Endocrinol，2015，224：228-234.

[9] 賈燕珺，李建軍.小檗堿的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及其機(jī)制[J].中國動(dòng)脈硬化雜志，2013，21（4）：364-368.

[10] Feng M，Zou Z，Zhou X，et al. Comparative effect of berberine and its derivative 8-cetylberberine on attenuating atherosclerosis in ApoE-/- mice [J]. Int Immunopharmacol，2017，43：195-202.

[11] Li H，He C，Wang J，et al. Berberine activates peroxisome proliferator-activated receptor gamma to increase athero？鄄sclerotic plaque stability in Apoe-/- mice with hyperhomocysteinemia [J]. J Diabetes Investig，2016，7（6）：824-832.

[12] Blaschke F，Bruemmer D，Law RE. Egr-1 is a major vascular pathogenic transcription factor in atherosclerosis and restenosis [J]. Rev Endocr Metab Disord，2004，5（3）：249-254.endprint

[13] Liang KW，Ting CT，Yin SC，et al. Berberine suppresses MEK/ERK-dependent Egr-1 signaling pathway and inhibits vascular smooth muscle cell regrowth after in vitro mechanical injury [J]. Biochem Pharmacol，2006，71（6）：806-817.

[14] 張仁霞，傅永錦，梁基智，等.小檗堿治療大鼠免疫復(fù)合性潰瘍性結(jié)腸炎及下調(diào)炎性細(xì)胞因子作用[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2014（11）：1406-1409.

[15] Li YH，Xiao HT，Hu DD，et al. Berberine ameliorates chronic relapsing dextran sulfate sodium-induced colitis in C57BL/6 mice by suppressing Th17 responses [J]. Pharmacol Res，2016，110：227-239.

[16] Li C，Xi Y，Li S，et al. Berberine ameliorates TNBS induced colitis by inhibiting inflammatory responses and Th1/Th17 differentiation [J]. Mol Immunol，2015，67（2 Pt B）：444-454.

[17] Choe JY，Jung HY， Park KY，et al. Enhanced p62 expression through impaired proteasomal degradation is involved in caspase-1 activation in monosodium urate crystal-induced interleukin-1b expression [J]. Rheumatology（Oxford），2014，53（6）：1043-1053.

[18] Terkeltaub R. What makes gouty inflammation so variable？[J]. BMC Med，2017，15（1）：158.

[19] 楊虹，楊小紅，鐘曉武，等.輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡在原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2016，20（8）：520-525.

[20] Rock KL，Kataoka H，Lai JJ. Uric acid as a danger signal in gout and its comorbidities [J]. Nat Rev Rheumatol，2013，9（1）：13-23.

[21] Liu YF， Wen CY，Chen Z，et al. Effects of Berberine on NLRP3 and IL-1beta expressions in monocytic THP-1 cells with monosodium urate crystals-induced inflammation [J]. Biomed Res Int，2016，2016：2 503 703.

[22] Noack M，Miossec P. Selected cytokine pathways in rheu？鄄matoid arthritis [J]. Semin Immunopathol，2017，39（4）：365-383.

[23] Malemud CJ. Negative regulators of JAK/STAT signaling in rheumatoid arthritis and osteoarthritis [J]. Int J Mol Sci，2017，18（3）：484.

[24] Wang Z，Chen Z，Yang S，et al. Berberine ameliorates collagen-induced arthritis in rats associated with anti-inflammatory and anti-angiogenic effects [J]. Inflammation，2014，37（5）：1789-1798.

[25] Huang M，Jiang X，Liang Y，et al. Berberine improves cognitive impairment by promoting autophagic clearance and inhibiting production of beta-amyloid in APP/tau/PS1 mouse model of Alzheimer's disease [J]. Exp Gerontol，2017，91：25-33.

[26] Yang Y，Wang Q，Xie M，et al. Berberine exerts an anti-inflammatory role in ocular Behcet's disease [J]. Mol Med Rep，2017，15（1）：97-102.

[27] Choi SB，Bae GS，Jo IJ，et al. Berberine inhibits inflammatory mediators and attenuates acute pancreatitis through deactivation of JNK signaling pathways [J]. Mol Immunol，2016，74：27-38.

[28] Caliceti C，F(xiàn)ranco P，Spinozzi S，et al. Berberine：new insights from pharmacological aspects to clinical evidences in the management of metabolic disorders [J]. Curr Med Chem，2016，23（14）：1460-1476.

[29] Wang X，He X，Zhang CF，et al. Anti-arthritic effect of berberine on adjuvant-induced rheumatoid arthritis in rats [J]. Biomed Pharmacother，2017，89：887-893.

（收稿日期：2017-08-25 本文編輯：李岳澤）endprint