再議乳腺癌內(nèi)分泌治療10項(xiàng)熱點(diǎn)問(wèn)題

王曉迪，江澤飛

1.清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 102218；

2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤科，北京 100071

再議乳腺癌內(nèi)分泌治療10項(xiàng)熱點(diǎn)問(wèn)題

王曉迪1，江澤飛2

1.清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 102218；

2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤科，北京 100071

近年來(lái)，乳腺癌的內(nèi)分泌治療數(shù)據(jù)更新較多，使臨床工作中產(chǎn)生了新的問(wèn)題，帶來(lái)了新的思考。該文就絕經(jīng)前乳腺癌患者內(nèi)分泌治療中卵巢功能抑制的適宜患者的選擇，卵巢功能抑制聯(lián)合口服內(nèi)分泌藥物方案的選擇，內(nèi)分泌治療過(guò)程中不良反應(yīng)管理，乳腺癌患者的生育問(wèn)題和延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療等10項(xiàng)早期乳腺癌內(nèi)分泌治療中的熱點(diǎn)問(wèn)題，結(jié)合數(shù)據(jù)和筆者的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行再次闡述。

乳腺腫瘤；內(nèi)分泌治療；治療

激素受體(hormone receptor，HR)陽(yáng)性乳腺癌的內(nèi)分泌治療相關(guān)問(wèn)題頗為受到關(guān)注。2015年《中華外科雜志》刊載筆者的《乳腺癌內(nèi)分泌治療十個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題的思考》一文［1］，并在2015年上海國(guó)際乳腺癌會(huì)議上就相關(guān)話題進(jìn)行了大會(huì)報(bào)告。伴隨新的研究數(shù)據(jù)發(fā)表，也出現(xiàn)了新的問(wèn)題，希望能夠通過(guò)再次解析內(nèi)分泌治療相關(guān)的數(shù)據(jù)，闡述筆者對(duì)熱點(diǎn)和爭(zhēng)議話題的觀點(diǎn)，供讀者探討。

1 哪些絕經(jīng)前患者需要卵巢功能抑制？

既往多項(xiàng)研究共同奠定了他莫昔芬(tamoxifen，TAM)在絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療藥物中的地位，2011年EBCTCG Meta分析納入了既往20項(xiàng)研究，再次證實(shí)了對(duì)于HR陽(yáng)性患者5年TAM治療相較于無(wú)內(nèi)分泌治療的遠(yuǎn)期獲益［2］。然而，對(duì)于絕經(jīng)前患者中相對(duì)更年輕的這一部分人群，統(tǒng)計(jì)顯示具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，既往臨床研究也一直致力于尋找最佳輔助內(nèi)分泌治療方案。最近發(fā)布的《中國(guó)早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識(shí)》中指出高危絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌推薦接受含卵巢功能抑制(ovarian function suppression，OFS)的內(nèi)分泌治療，中?；颊邞?yīng)考慮使用，對(duì)于低危患者不推薦OFS治療［3］。但在臨床應(yīng)用中，是否可以有更為明確的標(biāo)準(zhǔn)以指導(dǎo)治療選擇，值得進(jìn)一步研究。

SOFT研究［4］中對(duì)比了TAM聯(lián)合OFS組與TAM單藥組的療效，研究的主要終點(diǎn)無(wú)疾病復(fù)發(fā)生存期(disease free survival，DFS)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在研究預(yù)設(shè)的化療亞組患者中，TAM聯(lián)合OFS組與TAM單藥組相比，5年無(wú)乳腺癌百分比(breast cancer free interval，BCFI)為82.5%和78.0%，絕對(duì)獲益提高了4.5%。關(guān)于OFS的Meta分析中［5］，通過(guò)分析可以從化療聯(lián)合OFS治療中獲益的患者的臨床特征可見(jiàn)，獲益患者更多為淋巴結(jié)陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)分級(jí)為2～3級(jí)、腫瘤直徑大于2 cm的患者(表1)，不具有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者從OFS中獲益有限［5］。

表 1 既往研究中從OFS治療獲益的入組患者主要臨床特征Tab. 1 Characteristics of the patients that benef i t from OFS in previous clinical trials

2007年Meta分析顯示，年齡是影響性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRHa)效果的關(guān)鍵因素，尤其年齡小于40歲亞組患者獲益明顯。另外，SOFT研究中小于35歲亞組患者獲益最多。通過(guò)亞群處理效果模式圖(the subpopulation treatment effect pattern plot，STEPP)方法對(duì)SOFT和TEXT研究中的HR陽(yáng)性、HER-2陰性患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以評(píng)估患者從不同內(nèi)分泌治療方案中的獲益程度，年齡小于35歲是OFS聯(lián)合芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)的絕對(duì)獲益的因素之一［10］。因此，年齡與女性卵巢的生理功能直接相關(guān)，既是一個(gè)評(píng)估乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，又與OFS治療獲益相關(guān)，因而在OFS獲益選擇中具有重要地位。

但是，在臨床中可能會(huì)存在如下問(wèn)題：①僅年齡小于35歲，而無(wú)其他危險(xiǎn)因素的HR陽(yáng)性患者輔助內(nèi)分泌治療是否應(yīng)聯(lián)合OFS？值得注意的是SOFT研究中小于35歲亞組非研究預(yù)設(shè)，且其中94%的患者接受了化療，入組患者同時(shí)混雜了除年齡外其他復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。目前尚無(wú)僅有年齡小于35歲而無(wú)其他危險(xiǎn)因素的患者可以從OFS獲益的證據(jù)。因此，不推薦以年齡小于35歲作為OFS唯一選擇依據(jù)，應(yīng)再次確認(rèn)切實(shí)評(píng)估病理的細(xì)胞學(xué)分級(jí)、Ki-67指數(shù)，兼顧其他復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估；并應(yīng)考慮到年輕患者對(duì)OFS相關(guān)不良反應(yīng)的耐受程度，以及患者治療意愿進(jìn)行治療選擇。② 具有高危因素，預(yù)計(jì)2～3年治療后可能進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)的患者輔助內(nèi)分泌治療如何選擇？根據(jù)前述研究結(jié)果，高?；颊呖梢詮腛FS，特別是OFS聯(lián)合AI治療中獲益。但這些患者面臨2～3年內(nèi)可能絕經(jīng)，藥物OFS 5年未必是最適宜的治療選擇。綜合現(xiàn)有研究結(jié)果及全病程管理的理念，筆者認(rèn)為對(duì)此類患者，如果淋巴結(jié)4個(gè)以上陽(yáng)性，細(xì)胞學(xué)分級(jí)為3級(jí)，明確為高危的患者，可建議患者行卵巢切除后使用AI；如果非淋巴結(jié)4個(gè)以上陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)分級(jí)為3級(jí)的患者，輔助治療可以先選擇TAM，待確認(rèn)絕經(jīng)后再使用5年AI繼續(xù)治療。

綜上所述，絕經(jīng)前HR陽(yáng)性患者如為低危者，輔助內(nèi)分泌治療首選TAM。年齡作為選擇聯(lián)合OFS首要考慮因素，但不是唯一因素。以淋巴結(jié)陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)分級(jí)為2～3級(jí)、腫瘤直徑大于等于2 cm作為選擇OFS的因素綜合評(píng)估。

2 OFS聯(lián)合TAM還是AI

SOFT和TEXT研究聯(lián)合分析［11］以及ABCSG-12研究［12］由于納入了不同的入組患者，結(jié)果存在不一致之處，導(dǎo)致本問(wèn)題的選擇撲朔迷離。TEXT和SOFT研究聯(lián)合分析中接受化療的患者，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別降低了2.6%(TEXT研究)和3.4%(SOFT研究)。通過(guò)進(jìn)一步的STEPP方法［10］，TEXT和SOFT研究中高復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)(composite risk)評(píng)分患者，OFS聯(lián)合AI對(duì)比TAM單藥，5年BCFI絕對(duì)獲益達(dá)到10%～15%。同時(shí)該研究指出，與OFS聯(lián)合AI治療絕對(duì)獲益相關(guān)的危險(xiǎn)因素為年齡小于35歲、大于等于4個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)分級(jí)為3級(jí)。提示具有上述因素的患者更能夠獲益于OFS聯(lián)合AI治療。

目前，部分臨床醫(yī)師認(rèn)為既然已經(jīng)應(yīng)用OFS使患者處于絕經(jīng)后狀態(tài)，則聯(lián)合AI為最優(yōu)選擇。但應(yīng)當(dāng)注意，入組為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低的患者(僅5%進(jìn)行了新輔助化療，均未進(jìn)行輔助化療)的ABCSG-12研究，結(jié)果顯示，OFS聯(lián)合AI與OFS聯(lián)合TAM相比，未達(dá)有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)?？梢?jiàn)并非所有使用OFS的患者均需聯(lián)合AI治療，且不可因使用OFS后患者達(dá)到藥物性絕經(jīng)狀態(tài)而一概而論，完全照搬絕經(jīng)后患者治療方案。

綜上，對(duì)于絕經(jīng)前患者，我們建議應(yīng)于術(shù)后綜合評(píng)估患者復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，綜合考慮輔助化療、內(nèi)分泌治療的方案。對(duì)于結(jié)合年齡考慮需要使用OFS的患者，如存在多個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性(大于等于4個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性)、細(xì)胞學(xué)分級(jí)為3級(jí)且評(píng)估為高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，特別是計(jì)劃采用蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉類藥物(AC序貫T)方案進(jìn)行輔助化療的患者，在評(píng)估不良反應(yīng)可耐受的情況下，可采用OFS聯(lián)合AI治療。

3 絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性，完成5年OFS聯(lián)合AI治療的患者，后續(xù)內(nèi)分泌治療的選擇？

隨著OFS在臨床應(yīng)用的增多，醫(yī)師也會(huì)面臨著絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性患者在結(jié)束初始5年OFS聯(lián)合AI治療后的內(nèi)分泌治療抉擇。通常來(lái)說(shuō)會(huì)有3種選擇：停用內(nèi)分泌治療；繼續(xù)OFS聯(lián)合AI治療；換用TAM。此時(shí)需要思考兩個(gè)問(wèn)題：①哪些完成5年OFS聯(lián)合AI治療的患者需要后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療？② 如果需要強(qiáng)化內(nèi)分泌治療，應(yīng)選擇何種方案？

ATLAS［13］和aTTom研究［14］共同證實(shí)，TAM治療10年較TAM治療5年可降低乳腺癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療帶來(lái)了遠(yuǎn)期獲益。但對(duì)于適宜延長(zhǎng)治療的患者一直具有爭(zhēng)議，St.Gallen共識(shí)中曾提出的基于免疫組織化學(xué)表型、HER-2狀態(tài)、脈管癌栓等綜合進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)價(jià)，以5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)大于50%為高危因素，小于10%為低危因素，二者間為中等復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在術(shù)后依據(jù)這一體系評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，以進(jìn)行輔助治療方案的選擇與決策，在完成5年內(nèi)分泌治療后需再次評(píng)估并制定延長(zhǎng)策略。目前我國(guó)尚無(wú)十分可靠的測(cè)評(píng)系統(tǒng)［1］。臨床仍更多依據(jù)腫瘤大小，淋巴結(jié)等臨床病理因素和激素受體陽(yáng)性表達(dá)率評(píng)估遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，對(duì)5年的輔助內(nèi)分泌治療反應(yīng)性和不良反應(yīng)情況也是要考慮的重要因素。

目前尚無(wú)完成5年OFS聯(lián)合AI治療后的患者延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的研究結(jié)果，但對(duì)于絕經(jīng)后患者，MA.17和ABCSG 6a研究證實(shí)了5年TAM治療后強(qiáng)化AI治療使絕經(jīng)后患者獲益，MA17R研究［15］提供了5年AI治療后繼續(xù)5年AI治療更優(yōu)的證據(jù)。

因而，如果臨床中面臨完成OFS聯(lián)合AI治療5年后未復(fù)發(fā)的患者，在目前尚無(wú)針對(duì)性研究結(jié)果的情況下，因其從內(nèi)分泌治療中獲益，為“內(nèi)分泌依賴”患者，如評(píng)估不良反應(yīng)可耐受，可以建議對(duì)于5年輔助內(nèi)分泌治療后仍為絕經(jīng)前患者采用5年TAM治療；對(duì)于5年輔助治療后已經(jīng)接近絕經(jīng)年齡的高?；颊呖梢圆捎檬中g(shù)OFS聯(lián)合AI治療。

4 激素受體弱陽(yáng)性(1%～9%)患者是否推薦使用OFS？

目前在國(guó)際和國(guó)內(nèi)的指南中均推薦對(duì)激素受體免疫組織化學(xué)染色陽(yáng)性大于1%的患者使用輔助內(nèi)分泌治療，但并未指出這一標(biāo)準(zhǔn)在OFS患者選擇中的意義。首先，在評(píng)估OFS的ABCSG-12中，將激素受體，包括雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)，大于等于10%定義為陽(yáng)性患者納入研究，并具體定義10%～50%陽(yáng)性為激素受體低表達(dá)，51%～80%陽(yáng)性為中度表達(dá)，81%～100%陽(yáng)性為高表達(dá)。而在SOFT和TEXT研究聯(lián)合分析中入組的患者均為激素受體大于等于10%陽(yáng)性表達(dá)的患者。同時(shí)，在評(píng)估激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性乳腺癌ER界值和臨床意義的研究中［16］指出，ER小于10%陽(yáng)性患者的疾病生物學(xué)行為類似于三陰性乳腺癌，此研究認(rèn)為將三陰性乳腺癌定義為ER和(或)PR小于10%陽(yáng)性與臨床治療更為相關(guān)。

因而，鑒于目前缺乏激素受體陽(yáng)性率為1%～9%患者從OFS獲益的證據(jù)，不推薦在此類患者中使用OFS，并可以依照激素受體陰性的患者的治療原則選擇輔助化療方案。在完成輔助放化療并可耐受情況下，可建議使用TAM進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療，如患者對(duì)TAM不能耐受可以停用。

5 再議使用藥物卵巢功能抑制是否應(yīng)常規(guī)進(jìn)行激素檢測(cè)？

隨著OFS藥物使用率的增加，在臨床實(shí)踐中面臨的實(shí)際問(wèn)題逐漸增多，是否應(yīng)常規(guī)進(jìn)行激素檢測(cè)主要存在以下困惑。

在患者接受輔助化療后可能出現(xiàn)化療誘導(dǎo)性閉經(jīng)，導(dǎo)致部分醫(yī)師在臨床中判斷患者月經(jīng)狀態(tài)存在困難，因此考慮需要進(jìn)行性激素檢測(cè)以判斷月經(jīng)狀態(tài)，決定是否聯(lián)合藥物性O(shè)FS。針對(duì)這一問(wèn)題，盡管SOFT研究在開(kāi)展時(shí)要求對(duì)患者化療后進(jìn)行激素檢測(cè)以確認(rèn)為絕經(jīng)前，但臨床實(shí)踐中反復(fù)檢測(cè)激素水平既難以操作又耽誤患者治療時(shí)機(jī)。目前針對(duì)激素水平的檢測(cè)、方法、儀器、試劑，激素測(cè)量參考范圍不同，可比性差；我國(guó)目前尚無(wú)公認(rèn)、權(quán)威的女性不同絕經(jīng)狀態(tài)的激素正常值。這些都為解讀結(jié)果帶來(lái)困難，因而，激素檢測(cè)結(jié)果不能作為判斷月經(jīng)狀態(tài)的可靠依據(jù)。適合OFS的患者較年輕，化療后僅為短暫閉經(jīng)，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后月經(jīng)恢復(fù)率高。

因此我們建議，應(yīng)根據(jù)化療前的卵巢功能狀態(tài)，決定輔助內(nèi)分泌治療方案。對(duì)于化療前未絕經(jīng)患者，在化療結(jié)束后直接序貫使用GnRHa，不推薦通過(guò)激素檢測(cè)決定是否使用GnRHa。

由于藥物OFS的可逆性，部分臨床醫(yī)師存在如下疑惑：是否在使用GnRHa后需要反復(fù)檢測(cè)激素水平，以判斷患者的月經(jīng)狀態(tài)，決定加用AI的時(shí)機(jī)？GnRHa聯(lián)合AI期間是否需要反復(fù)檢測(cè)激素水平，避免因不完全卵巢功能抑制影響AI對(duì)絕經(jīng)前患者的療效？

首先，目前較為全面的OFS中激素檢測(cè)的數(shù)據(jù)來(lái)自于SOFT-EST研究［17］，其采用氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(GC/MS/MS)進(jìn)行研究，采用2.72 pg/mL(10 pmol/L)作為閾值進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，曲普瑞林聯(lián)合依西美坦治療組中分別有34.2%(27/79)患者在治療3、6和12個(gè)月時(shí)至少出現(xiàn)一次雌二醇(estradiol，E2)水平超過(guò)預(yù)設(shè)的閾值2.72 pg/mL(10 pmol/L)。但研究中并沒(méi)有進(jìn)行以此閾值水平的雌激素水平與無(wú)病生存期、總生存期等的相關(guān)分析，因此需要更為深入的研究和隨訪才能確定E2水平高于2.72 pg/mL(10 pmol/L)是否與治療療效及預(yù)后相關(guān)。再者，目前臨床中未采用這一超低的E2水平作為月經(jīng)狀態(tài)判斷的標(biāo)準(zhǔn)。因此，使用GnRHa期間的雌激素“不完全抑制”尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。其次，內(nèi)分泌治療藥物可能影響激素水平，激素水平隨自然生理周期波動(dòng)，亦會(huì)受到某些生理因素的干擾。再次，在SOFT和TEXT研究設(shè)計(jì)中，在使用藥物卵巢功能抑制后的6～8周直接開(kāi)始聯(lián)合口服內(nèi)分泌藥物，最晚不晚于10周，而無(wú)需檢測(cè)激素水平。

因此，我們推薦在臨床中使用GnRHa后2～3周可以開(kāi)始口服AI或TAM，不需反復(fù)檢測(cè)激素。不建議在進(jìn)行藥物OFS期間常規(guī)監(jiān)測(cè)性激素水平，且不建議根據(jù)所檢測(cè)的激素水平改變治療方案。但使用期間，應(yīng)注意恢復(fù)月經(jīng)等可能提示卵巢功能恢復(fù)的臨床表現(xiàn)。

6 使用卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療的不良反應(yīng)管理

在SOFT和TEXT研究中，絕經(jīng)前患者使用OFS聯(lián)合AI或OFS聯(lián)合TAM的主要不良事件與絕經(jīng)后患者使用AI及TAM的不良反應(yīng)譜相似，其中OFS聯(lián)合AI組多見(jiàn)骨質(zhì)疏松、骨折、陰道干燥；OFS聯(lián)合TAM組多見(jiàn)血栓癥狀、潮熱和盜汗。

因而，我們建議對(duì)于用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)鑒別與之相關(guān)的藥物，并進(jìn)行局部或全身的針對(duì)性處理。首先，應(yīng)與患者充分溝通，積極改善患者的生活方式，進(jìn)行適量中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)。局部處理包括對(duì)陰道癥狀使用局部軟膏，對(duì)骨關(guān)節(jié)疼痛進(jìn)行對(duì)癥止痛治療。全身治療包括：使用植物提取物(如莉芙敏)可以改善潮熱、出汗等低雌激素癥狀［18］。對(duì)于使用OFS聯(lián)合AI的患者建議服用鈣和維生素D，定時(shí)監(jiān)測(cè)骨密度變化，對(duì)于達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)者，可使用雙膦酸鹽等骨保護(hù)藥物。

7 使用卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑的患者無(wú)法耐受不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)如何處理？

在SOFT研究中使用藥物性O(shè)FS達(dá)4年的依從性為78%，整體而言不良反應(yīng)可耐受。一些患者在臨床中出現(xiàn)了潮熱、盜汗、焦慮等更年期綜合征相關(guān)癥狀，經(jīng)治療后仍無(wú)法耐受，尤其是OFS聯(lián)合AI治療的患者應(yīng)如何進(jìn)行下一步治療，以及應(yīng)該選擇停止AI換為聯(lián)合TAM，還是停止OFS治療。

根據(jù)研究結(jié)果顯示，在TEXT和SOFT研究聯(lián)合分析中OFS聯(lián)合AI組與OFS聯(lián)合TAM組相比，潮熱、盜汗、焦慮等更年期綜合征相關(guān)癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而SOFT研究中OFS聯(lián)合TAM較TAM單藥組明顯增加。SOFT-QoL研究［19］中顯示，兩種含GnRHa的輔助內(nèi)分泌治療方案的3～4級(jí)不良事件發(fā)生率相當(dāng)，但相比TAM單藥明顯增加。再者，使用GnRHa為人工絕經(jīng)的一種方法，人工絕經(jīng)較自然絕經(jīng)更易因雌激素水平快速下降而出現(xiàn)“更年期綜合征”癥狀。

因此，我們認(rèn)為，治療期間更多的“更年期癥狀”來(lái)自于藥物性O(shè)FS的使用，而非TAM或AI。經(jīng)全身及局部治療及處理后仍無(wú)法耐受者，建議停用OFS及AI，除外禁忌可換為TAM繼續(xù)治療。

8 GnRHa是否可與化療合用？

目前的研究表明，不同的化療藥物會(huì)在不同程度上損傷卵巢功能。理論研究證明，GnRHa通過(guò)多種機(jī)制對(duì)卵巢功能起到保護(hù)作用：通過(guò)減少促性腺激素分泌從而減少原始卵泡進(jìn)入分化期，使其不易受到化療的傷害，并減少化療藥物對(duì)卵巢的作用；上調(diào)如1-磷酸-鞘氨醇等性腺內(nèi)抗細(xì)胞凋亡分子［20］。

從有效性數(shù)據(jù)方面，POEMS研究［21］為避免后續(xù)內(nèi)分泌治療的影響，針對(duì)HR陰性患者進(jìn)行了化療與GnRHa同步應(yīng)用的研究，結(jié)果顯示：GnRHa聯(lián)合化療顯著減少卵巢功能損害并提高妊娠率。同時(shí)在探索性終點(diǎn)中，聯(lián)合治療顯著改善無(wú)疾病生存期(disease-free survival，DFS)和總生存期(overallsurvival，OS)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04和P=0.05)。對(duì)HR陽(yáng)性患者，TEXT研究和SOFT研究的用藥模式略有不同，TEXT研究中GnRHa治療組與化療同期使用，SOFT研究中化療后序貫GnRHa，兩個(gè)研究的有效性數(shù)據(jù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

我們認(rèn)為，對(duì)于HR陰性患者，如患者有卵巢保護(hù)需求和生育需求，可在化療期間聯(lián)合使用GnRHa。而對(duì)于HR陽(yáng)性患者，目前仍然缺乏隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)GnRHa與化療同步使用可以進(jìn)一步提高患者生存獲益，考慮衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)/獲益比的因素，目前不建議將GnRHa與輔助化療同步應(yīng)用。

9 激素受體陽(yáng)性患者生育問(wèn)題及后續(xù)內(nèi)分泌治療

HR陽(yáng)性患者是否可以妊娠的問(wèn)題，目前在臨床前數(shù)據(jù)方面存在一定的理論依據(jù)，但仍然存在局限及困惑。主要包括：① 足療程內(nèi)分泌治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可能延誤患者的最佳生育時(shí)機(jī)。② 需要生育的患者，在無(wú)法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療情況下，亟待尋找可替代的最佳內(nèi)分泌治療策略。③ 如患者考慮妊娠應(yīng)何時(shí)暫停內(nèi)分泌治療，分娩后何時(shí)開(kāi)始繼續(xù)內(nèi)分泌治療，適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌療程時(shí)長(zhǎng)為多久。與此相關(guān)的研究正在國(guó)際上開(kāi)展(IBCSG 48-14研究，NCT02308085)，但尚無(wú)結(jié)果。④ 最為關(guān)鍵的問(wèn)題，HR陽(yáng)性患者妊娠是否安全。既往妊娠相關(guān)研究因?yàn)椤敖】的赣H效應(yīng)”，生育的安全性結(jié)論未必可靠。2013年的一篇回顧性研究結(jié)果旨在探索不同ER狀態(tài)乳腺癌患者懷孕對(duì)預(yù)后的影響，但結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)陽(yáng)性結(jié)果，未能證實(shí)妊娠對(duì)HR陽(yáng)性乳腺癌患者的保護(hù)作用［22］。限于倫理原因，很難開(kāi)展關(guān)于生育的隨機(jī)對(duì)照研究，國(guó)際上雖然正在進(jìn)行單臂小樣本的臨床研究，但未來(lái)對(duì)于無(wú)法開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照研究的問(wèn)題，將需要更多臨床研究及大數(shù)據(jù)來(lái)解決相關(guān)問(wèn)題。

基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)、國(guó)際指南及臨床經(jīng)驗(yàn)，我們的建議是：① 非高?；颊撸谝?guī)范化治療和隨訪后未復(fù)發(fā)者，不應(yīng)阻止妊娠意愿；高危患者則應(yīng)充分告知生育及停用藥物帶來(lái)的復(fù)發(fā)及生存風(fēng)險(xiǎn)。② 根據(jù)乳腺癌復(fù)發(fā)特點(diǎn)，規(guī)律輔助治療2～3年未復(fù)發(fā)患者可考慮妊娠。③ 妊娠期及哺乳期是否應(yīng)繼續(xù)用藥，目前缺乏用藥方案和療效證據(jù)。根據(jù)現(xiàn)有的治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)計(jì)劃妊娠的HR陽(yáng)性患者可以建議停止TAM治療3個(gè)月后開(kāi)始妊娠，建議停藥2年內(nèi)完成妊娠及哺乳并重新開(kāi)始內(nèi)分泌治療，完成5～10年總療程。

10 再議絕經(jīng)后患者完成5年AI治療后的內(nèi)分泌治療選擇

最近在絕經(jīng)后患者延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療方面產(chǎn)生了新的證據(jù)，帶來(lái)了新的討論與思考。HR陽(yáng)性患者在完成5年AI治療后面臨著3種臨床選擇：停用內(nèi)分泌治療，TAM治療5年和AI治療5年。

限于研究設(shè)計(jì)，很難開(kāi)展在5年AI治療的基礎(chǔ)上，對(duì)比繼續(xù)進(jìn)行5年AI治療或5年TAM治療哪者更優(yōu)的頭對(duì)頭對(duì)照研究。回顧既往研究，ATLAS、aTTom、MA.17研究證實(shí)了5年TAM治療后續(xù)5年AI/TAM均優(yōu)于5年TAM。新公布的MA.17R研究［15］針對(duì)已經(jīng)接受了TAM后使用5年AI治療的患者再延長(zhǎng)5年AI治療，對(duì)照組則是停止內(nèi)分泌治療的患者。該研究證實(shí)了對(duì)于可耐受內(nèi)分泌治療且內(nèi)分泌治療期間未復(fù)發(fā)的患者，即經(jīng)治療篩選的敏感患者，TAM治療后換用10年AI療效較5年AI獲益。

因此，我們認(rèn)為，已完成5年AI治療的絕經(jīng)后HR陽(yáng)性的患者，可以考慮繼續(xù)使用5年AI治療；如出現(xiàn)AI相關(guān)不良反應(yīng)無(wú)法耐受或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不高的患者也可以考慮換5年TAM治療；低危患者可以停藥。

近年來(lái)，乳腺癌內(nèi)分泌治療方面循證醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)不斷累積，同時(shí)產(chǎn)生了臨床實(shí)踐中的諸多問(wèn)題。我們應(yīng)從患者的臨床獲益出發(fā)，結(jié)合既往研究所獲得的有效數(shù)據(jù)，綜合全程管理的理念，以及大數(shù)據(jù)分析，選擇適宜中國(guó)患者的乳腺癌內(nèi)分泌治療之路。

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Rediscussion on 10 hot issues of endocrine therapy for breast cancer

WANG Xiaodi1, JIANG Zefei2(1.Department of Breast Cancer, Beijing Tsinghua Changgung Hospital, Beijing 102218, China; 2. Department of Breast Cancer, Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China)

JIANG Zefei E-mail: Jiangzf@hotmail.com

With the data generated in recent years, the new issues encountered by practicing physicians in endocrine therapy for breast cancer have been warmly discussed. Meanwhile, the hot discussion brought us new ways of thinking. Based on the new evidence and clinical experience, this article rediscussed the application of ovarian function suppression (OFS) and the appropriate choice of endocrine drugs combining with OFS. We focused on the management of the adverse effects in patients using OFS plus aromatase inhibitor, the fertility problems and prolonged endocrine treatment in breast cancer patients.

Breast cancer; Endocrine therapy; Treatment

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.10.010

R737.9

A

1007-3639(2017)10-0822-07

江澤飛 E-mail：Jiangzf@hotmai.com

2016-10-05

2017-03-10)