循環(huán)腫瘤標(biāo)志物在前列腺癌研究中的新進(jìn)展

李高翔，楊云杰 綜述，戴 波 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

循環(huán)腫瘤標(biāo)志物在前列腺癌研究中的新進(jìn)展

李高翔，楊云杰 綜述，戴 波 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

前列腺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，雖然前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)篩查、綜合治療的開(kāi)展使其早期診斷、治療療效有較大改善，但若實(shí)現(xiàn)前列腺癌的個(gè)體化治療仍亟需新的生物標(biāo)志物。循環(huán)腫瘤標(biāo)志物來(lái)源于腫瘤組織，與腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。該研究對(duì)循環(huán)腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)方法及其在前列腺癌研究中的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

前列腺癌；循環(huán)腫瘤標(biāo)志物；檢測(cè)；個(gè)體化治療

長(zhǎng)期以來(lái)，前列腺癌一直是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一［1］。而前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)在臨床應(yīng)用中其靈敏度和特異度仍有一定的局限性，所以早期準(zhǔn)確診斷前列腺癌仍需更加精準(zhǔn)的標(biāo)志物來(lái)改善現(xiàn)狀。同時(shí)，對(duì)于轉(zhuǎn)移性前列腺癌(metastatic prostate cancer，mPCa)、去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)等進(jìn)行預(yù)后的判斷、治療療效的實(shí)時(shí)定量監(jiān)測(cè)仍是臨床上需要改善的問(wèn)題。作為前列腺癌個(gè)體化診療的一種新的手段，“液體活檢”能夠?yàn)樵缙谠\斷前列腺癌、提高mPCa的療效提供更有效的臨床證據(jù)?！耙后w活檢”最初僅包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell，CTC)檢測(cè)，現(xiàn)在也包括循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)、外泌體(exosome)、小分子RNA(mircoRNA)及長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA)等腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)。目前臨床常用主要為CTC和ctDNA，其中，美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)相繼在2004—2008年間批準(zhǔn)外周血CTC計(jì)數(shù)可用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，結(jié)直腸癌和前列腺癌的預(yù)后評(píng)估和治療反應(yīng)情況的評(píng)估［2-4］。同時(shí)，ctDNA檢測(cè)在國(guó)內(nèi)也處于臨床探索的熱點(diǎn)。因此，該研究就循環(huán)腫瘤標(biāo)志物現(xiàn)今在腫瘤個(gè)體化診療領(lǐng)域，特別是在前列腺癌個(gè)體化診療中的研究及進(jìn)展做一回顧和總結(jié)。

1 CTC

1.1 CTC定義及生物學(xué)特征

Ashworth于1896年首次發(fā)現(xiàn)并提出CTC的概念［5］。1889年P(guān)aget提出了著名的“種子和土壤”假說(shuō)(seed and soil hypothesis)［6］，該假說(shuō)中的“種子”即CTC，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。此學(xué)說(shuō)成功地闡釋了癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制。腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶中，具有轉(zhuǎn)移傾向的一類腫瘤細(xì)胞，通過(guò)EMT等生物學(xué)行為，遷移入血稱之為CTC。外周血中檢測(cè)出CTC并不一定意味著患者已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具有干細(xì)胞特征的播散的腫瘤細(xì)胞(disseminated tumor cells，DTC)聚集成團(tuán)，并且形成微轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)該轉(zhuǎn)移灶可以逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別，腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移才可能發(fā)生［7］。

基于CTC的生物學(xué)特征，腫瘤個(gè)體化治療領(lǐng)域CTC的檢測(cè)可有效地應(yīng)用于預(yù)后判斷，指導(dǎo)個(gè)體化治療，包括臨床藥物的篩選、耐藥性的檢測(cè)及腫瘤新藥物的開(kāi)發(fā)等，為動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者的治療效果提供最直接的證據(jù)。

1.2 CTC檢測(cè)方法

由于CTC在外周血中的數(shù)量很少，每105～107個(gè)有核細(xì)胞中才有1個(gè)CTC，因此對(duì)CTC的檢測(cè)技術(shù)要求更為準(zhǔn)確、敏感。CTC的檢測(cè)方法主要分為兩部分：CTC富集技術(shù)和CTC檢測(cè)技術(shù)。主要富集和檢測(cè)方法的介紹及優(yōu)缺點(diǎn)見(jiàn)表1［8-9］。

1.3 CTC的臨床應(yīng)用

1.3.1 輔助診斷

Schwarzenbach等［10］入組了69例前列腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，71%的M0期患者及92%的M1期患者外周血CTC檢出數(shù)為1～40個(gè)，且CTC的出現(xiàn)與腫瘤分期(P＜0.03)及增高的Gleason評(píng)分(P＜0.04)具有相關(guān)性，提示CTC檢測(cè)可協(xié)同PSA指導(dǎo)前列腺癌患者預(yù)后分期分組。但是CTC與前列腺癌分期分級(jí)關(guān)聯(lián)尚有爭(zhēng)議，是否有助于輔助前列腺癌的早期診斷仍待大規(guī)模的臨床研究。

1.3.2 預(yù)后判斷

目前的研究顯示，CTC數(shù)目和腫瘤的進(jìn)展、接受藥物治療后的療效密切相關(guān)。Bono等［4］入組了276例CRPC患者，利用CellSearch平臺(tái)在治療前后按月對(duì)患者外周血CTC進(jìn)行持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)以7.5 mL外周血中CTC數(shù)為5個(gè)作為Cutoff值，治療前的CTC基線水平對(duì)患者的中位總生存期(overall survial，OS)具有預(yù)測(cè)價(jià)值，這項(xiàng)研究直接促使FDA批準(zhǔn)CellSearch System(CSS)用于前列腺癌患者外周血中CTC的檢測(cè)。Goodman等［11］的研究對(duì)33例mHRPC患者內(nèi)分泌治療前及內(nèi)分泌治療2個(gè)月后進(jìn)行CTC計(jì)數(shù)及血生化指標(biāo)的檢測(cè)，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示，多因素分析中僅基線CTC計(jì)數(shù)為mHRPC患者進(jìn)展至CRPC的獨(dú)立預(yù)后因素。

大量研究已經(jīng)證實(shí)CTC計(jì)數(shù)為前列腺癌患者的敏感預(yù)后因子。但是，對(duì)于CTC預(yù)測(cè)預(yù)后的最佳臨界值仍有爭(zhēng)議，CTC在低腫瘤負(fù)擔(dān)的晚期前列腺癌患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步評(píng)估。

1.3.3 療效評(píng)估

Okegawa等［12］對(duì)80例接受內(nèi)分泌治療的mPCa患者的CTC進(jìn)行了研究，44例(55%)檢出大于或等于5個(gè)(7.5 mL外周血)，其內(nèi)分泌治療中位有效期為17個(gè)月；小于5個(gè)的患者的內(nèi)分泌治療中位有效期大于32個(gè)月。此外，CTC的檢測(cè)已經(jīng)被納入研發(fā)新型靶向治療藥物的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，其中一項(xiàng)關(guān)于阿比特龍治療雄激素抵抗性前列腺癌的Ⅱ期試驗(yàn)［13］顯示，60%～70%的患者初始CTC較高，經(jīng)過(guò)阿比特龍治療后，近50%的患者CTC降到較低水平。這些研究充分證明了CTC為內(nèi)分泌治療敏感性的預(yù)測(cè)因子，可作為反映抗腫瘤治療療效的指標(biāo)，其在臨床新型治療方法的研發(fā)中具有重要作用，有助于制定最佳的治療方案。

1.3.4 分子標(biāo)志物檢測(cè)

在前列腺癌疾病進(jìn)展過(guò)程中，促進(jìn)腫瘤發(fā)展的分子標(biāo)志物可能會(huì)發(fā)生變化，為了實(shí)現(xiàn)有效的個(gè)體化治療，根據(jù)腫瘤所表達(dá)分子特征選擇治療方案至關(guān)重要。

有研究報(bào)道，前列腺癌患者C T C中TMPRSS2-ERG基因融合、雄激素受體AR突變及AR-V7突變［14-15］，往往提示前列腺癌更具侵襲性及對(duì)恩雜魯胺和阿比特龍耐藥。其他CTC水平分子特征分析的內(nèi)容還包括PTEN缺失、擴(kuò)增和MYC的擴(kuò)增，CTC中Ki-67增殖很大程度上提示前列腺癌患者容易發(fā)生去勢(shì)抵抗，AR蛋白的改變與臨床對(duì)多西他賽的反應(yīng)相關(guān)，還有對(duì)CTC細(xì)胞的微管束研究也發(fā)現(xiàn)其與多西他賽化療的療效相關(guān)［16］。此外，一項(xiàng)共入組了70例mCRPC患者的研究將CTC計(jì)數(shù)和分子標(biāo)志物表達(dá)相結(jié)合，結(jié)果表明，對(duì)于接受了多西他賽加潑尼松一線化療的患者，較多的CTC(7.5 mL外周血中CTC計(jì)數(shù)大于等于5)和CTC表面干細(xì)胞相關(guān)基因(ABCG2、PROM1和PSCA)的表達(dá)均是OS的獨(dú)立預(yù)后因子(多因素分析中P=0.02和P=0.01)［17］。因此，檢測(cè)CRPC患者外周血CTC中AR及其他相關(guān)基因的亞細(xì)胞水平可以預(yù)測(cè)患者對(duì)多西他賽、阿比特龍的反應(yīng)，對(duì)治療方案的選擇和更換具有重要意義。

表 1 CTC的主要富集和檢測(cè)方法匯總表Tab. 1 The main methods of enrichment and detection of CTC

2 血漿游離DNA(cell-free DNA，cfDNA)/ctDNA

2.1 定義及生物學(xué)特征

cfDNA也叫循環(huán)游離DNA(circulating-free DNA)，是外周血中游離存在、不包含在完整細(xì)胞結(jié)構(gòu)內(nèi)的DNA。ctDNA是來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的雙鏈DNA片段，屬于cfDNA的一種類型，主要來(lái)源于：① 壞死的腫瘤細(xì)胞；② 凋亡的腫瘤細(xì)胞；③ CTC；④ 腫瘤細(xì)胞分泌的外排體［18］。cfDNA主要存在于血液、滑膜液和腦脊液等液體中，含量極微，其攜帶一定的特征，包括突變、缺失、插入和甲基化等，通過(guò)對(duì)cfDNA中腫瘤特異度畸變(如腫瘤原癌基因和致癌基因突變、微衛(wèi)星改變和DNA甲基化等)的識(shí)別［19］，證實(shí)其與腫瘤細(xì)胞基因組信息相一致。因此定量或定性分析這些ctDNA可以間接反映腫瘤疾病的相關(guān)特征，對(duì)腫瘤的早期診斷、個(gè)體化治療、病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后的評(píng)價(jià)都具有重要意義［20］。

2.2 ctDNA的檢測(cè)

對(duì)ctDNA的檢測(cè)可分為定量和定性兩種：前者主要檢測(cè)血清和血漿中ctDNA總量，后者則檢測(cè)DNA中腫瘤特異度基因的改變。

對(duì)于定量檢測(cè)，既往缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，此外定量檢測(cè)不僅會(huì)受到檢測(cè)背景中大量正常cfDNA的干擾，導(dǎo)致大量假陽(yáng)性結(jié)果，也容易受到血液的凝固、儲(chǔ)存溫度及患者的基本情況等諸多因素的影響，并不適合作為腫瘤診斷和評(píng)估的有效指標(biāo)［21］；再加上操作技術(shù)的限制，導(dǎo)致定量檢測(cè)一直未受重視。因此，一些定性分析方法受到關(guān)注。目前臨床上主要開(kāi)展的檢測(cè)包括基因突變、甲基化異常、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和雜合性缺失等。

第三代PCR技術(shù)-數(shù)字化PCR(digital PCR)及二代測(cè)序技術(shù)(next-generation sequencing，NGS)的發(fā)展使ctDNA中腫瘤特異度的基因突變或拷貝數(shù)異常的檢測(cè)成為可能［22］。這種高通量的方式具有非常高的敏感性，并能精確的捕捉到臨床治療過(guò)程中微量ctDNA的變化［23］，具有非常好的應(yīng)用前景，為實(shí)時(shí)無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)患者治療療效提供了新的方向。

2.3 臨床應(yīng)用

在早期診斷方面，主要是根據(jù)惡性腫瘤患者ctDNA含量與正常人之間的差異來(lái)進(jìn)行分析。早在2004年即有文獻(xiàn)報(bào)道［24］，對(duì)于PSA升高或直腸指檢異常的患者，經(jīng)前列腺穿刺活檢證實(shí)，穿刺之前為良性前列腺增生患者(benign prostatic hyperplasia，BPH)其血漿DNA總量為936 GE/mL(中位值，單位為：genome equivalents/milliliterplasma)，顯著低于前列腺癌患者的1 734 GE/mL(中位值，P=0.01)和上皮內(nèi)瘤變患者的1 780 GE/mL(中位值，P=0.04)，證實(shí)了血漿DNA含量可以作為鑒別前列腺良惡性疾病的一個(gè)重要指標(biāo)。Altimari等［25］在2008年的一項(xiàng)研究也顯示，64例臨床局限型前列腺癌患者的cfDNA水平［(15.4±0.9) ng/mL］顯著高于45名健康男性［(5.5±3.5) ng/mL，P＜0.001］，并且血漿游離DNA水平還和前列腺癌分期相關(guān)，T3期明顯高于T2期［(17.5±12.1) ng/mL vs (12.6±8.4) ng/mL；P＜0.05］。目前有關(guān)cfDNA應(yīng)用于前列腺癌診斷的研究數(shù)據(jù)尚少，但這些研究視野的拓展和新發(fā)現(xiàn)，為腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷提供了新的思路和方法。

近年來(lái)，有關(guān)cfDNA水平或某一特定相關(guān)基因的水平與抗腫瘤(包括手術(shù)、放療、新輔助化療及姑息性化療等)療效預(yù)測(cè)方面的研究陸續(xù)出現(xiàn)。Kienel等［26］入組了59例前列腺癌患者，其中48例(81.4%)接受多西他賽化療的CRPC患者基線cfDNA水平和PSA下降的幅度呈負(fù)相關(guān)，而在評(píng)價(jià)生存期方面，cfDNA大于等于55 ng/mL(5例)和小于55 ng/mL的無(wú)疾病生存期(progression-free sunival，PFS)分別為9.4和7.5個(gè)月，OS分別為17.0和31.5個(gè)月。Salvi等［22］共入組了53例CRPC患者，在服用阿比特龍之前抽取外周血，測(cè)定其AR及CYP17A1基因的拷貝數(shù)(CNVs)，并根據(jù)正常對(duì)照組的測(cè)定結(jié)果將其分為有拷貝組和無(wú)拷貝組，結(jié)果表明，相較于無(wú)拷貝組，AR及CYP17A1基因有拷貝組的PFS明顯縮短(2.8 vs 9.5個(gè)月，P＜0.000 1；2.8 vs 9.2個(gè)月，P=0.001 4)，在OS分析中也能觀察到同樣的結(jié)果，且多因素分析表明，AR基因有拷貝是PFS及OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P=0.000 4，P=0.002 6)。這些研究表明患者血漿中cfDNA的總量或某一基因的相對(duì)數(shù)量可以作為患者療效預(yù)測(cè)的指標(biāo)，這為實(shí)時(shí)無(wú)創(chuàng)地監(jiān)測(cè)患者治療之后的療效提供了新的方向。

上述研究主要從cfDNA整體水平變化進(jìn)行探討，近年來(lái)隨著分子生物學(xué)研究的深入，針對(duì)與疾病關(guān)系明確的DNA片段進(jìn)行定性分析成為新的研究主體。Lallous等［27］通過(guò)對(duì)CRPC患者外周血ctDNA進(jìn)行基因組分析，以AR BF3位點(diǎn)為靶點(diǎn)的恩雜魯胺在CRPC患者中可有效阻礙其他24個(gè)AR突變的活性。此外在Azad等［28］的一項(xiàng)研究中，共入組62例因疾病進(jìn)展停止服用阿比特龍(n=29)、恩雜魯胺(n=19)或者其他藥物(n=14)的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，其中有53%的恩雜魯胺耐藥的患者能夠檢測(cè)到AR表達(dá)增強(qiáng)，而AR基因8號(hào)外顯子錯(cuò)義突變?cè)?1例(18%)患者中檢測(cè)到，包括在1例恩雜魯胺耐藥患者中首次檢測(cè)到的F876L突變和在7例阿比特龍耐藥患者中首次檢測(cè)到的H874Y和T877A突變；隨后有39例患者服用了恩雜魯胺，其服藥前AR基因表達(dá)增加和(或)8號(hào)外顯子突變和更低的PSA反應(yīng)率(下降大于等于30%，P=0.013)及更短的影像學(xué)/臨床PFS呈顯著相關(guān)(P=0.01)。

目前腫瘤患者的臨床處理正在從基于患者臨床特征選擇治療方案的傳統(tǒng)治療模式，轉(zhuǎn)變?yōu)榛诨颊吣[瘤分子表達(dá)譜選擇治療方法的個(gè)體化治療模式，這種全新的醫(yī)療模式以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)，為患者量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案，包括選擇合適的藥物及正確的劑量，預(yù)測(cè)藥物的療效等，對(duì)于CRPC患者而言，通過(guò)對(duì)cfDNA進(jìn)行基因分析可為其選擇更為個(gè)體化的治療方案提供重要參考。

cfDNA可以直接從患者的外周血中獲取，通過(guò)分析腫瘤患者和健康個(gè)體游離DNA的差異，為非侵入性腫瘤診斷及病情監(jiān)測(cè)提供了一種新的可能性，有望發(fā)展成為一種新型的腫瘤學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。作為一種靈敏、特異、無(wú)創(chuàng)的分子生物學(xué)檢測(cè)手段，檢測(cè)cfDNA可以便捷地對(duì)腫瘤做出早期診斷、進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)及對(duì)惡性腫瘤做出預(yù)后評(píng)價(jià)，這也是未來(lái)cfDNA用于臨床的主要方面。但是，我們也應(yīng)該看到，作為一個(gè)新興的檢測(cè)指標(biāo)，各個(gè)中心對(duì)于ctDNA的大量患者對(duì)照研究結(jié)果還有較大的差異，尤其是尚未建立標(biāo)準(zhǔn)化的監(jiān)測(cè)方法，是其應(yīng)用于臨床的一大瓶頸。因此，未來(lái)ctDNA檢測(cè)方法的改進(jìn)及大規(guī)模臨床試驗(yàn)的開(kāi)展是其應(yīng)用于臨床所需要的。

3 小結(jié)

對(duì)于CTC而言，其相關(guān)研究及研究方法已較成熟，通過(guò)在臨床治療前進(jìn)行CTC檢測(cè)，建立基數(shù)水平，在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)CTC數(shù)目的變化，可以更好地監(jiān)測(cè)治療效果、評(píng)估預(yù)后及制訂個(gè)性化治療方案；也可以對(duì)CTC分選后研究其分子生物學(xué)特性，盡可能多地尋找腫瘤分子標(biāo)記，在提高CTC檢測(cè)特異度的同時(shí)，可為腫瘤治療提供更多的預(yù)后指標(biāo)及新的治療靶點(diǎn)。而循環(huán)腫瘤DNA研究雖起步較晚，但是其具有與腫瘤細(xì)胞直接相關(guān)的分子生物學(xué)特征的特性使得其在腫瘤的早期診斷及個(gè)體化治療方面有著廣闊的應(yīng)用前景，尤其是近10年來(lái)數(shù)字PCR和NGS的發(fā)展，顯著促進(jìn)了其臨床研究的步伐。

除了CTC、cfDNA/ctDNA之外，循環(huán)外泌體、小分子RNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA也在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中起著重要的作用，作為“液體活檢”的組成部分應(yīng)用于臨床方面有著良好的前景。但是作為新興的檢測(cè)手段，CTC和ctDNA仍有不少問(wèn)題值得我們?nèi)ヌ剿?，富集、檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)，輔助前列腺癌診斷、預(yù)后判斷及療效監(jiān)測(cè)都需要進(jìn)一步、大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，這也是循環(huán)腫瘤標(biāo)志物未來(lái)真正應(yīng)用于臨床所需要面臨的挑戰(zhàn)。

［1］ SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics,2015［J］. CA Cancer J Clin, 2015, 65(1): 5-29.

［2］ CRISTOFANILLI M, BUDD G T, ELLIS M J, et al. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer［J］. N Engl J Med, 2004, 351(8): 781-791.

［3］ COHEN S J, PUNT C J, IANNOTTI N, et al. Relationship of circulating tumor cells to tumor response, progressionfree survival, and overall survival in patients with metastatic colorectal cancer［J］. J Clin Oncol，2008, 26(19)：3213-3221.

［4］ DE BONO J S, SCHER H I, MONTGOMERY R B, et al.Circulating tumor cells predict survival benefit from treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer［J］. Clin Cancer Res, 2008, 14(19): 6302-6309.

［5］ ASHWORTH T R. A case of cancer in which cells similar to those in the tumors were seen in the blood after death［J］.Aust Med J, 1869, 14(3): 146-149.

［6］ PAGET S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast1889［J］. Cancer Metastasis Rev, 1989, 8(2): 98-101.

［7］ AGUIRRE-GHISO J A. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy［J］. Nat Rev Cancer，2007,7(11): 834-846.

［8］ 蘭 峰, 劉永萍. 循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)的臨床進(jìn)展［J］. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2015(15): 2219-2222.

［9］ HONG B, ZU Y. Detecting circulating tumor cells: current challenges and new trends［J］. Theranostics, 2013, 3(6):377-394.

［10］ SCHWARZENBACH H, ALIX-PANABIERES C, MULLER I, et al. Cell-free tumor DNA in blood plasma as a marker for circulating tumor cells in prostate cancer［J］. Clin Cancer Res, 2009, 15(3): 1032-1038.

［11］ GOODMAN O J, FINK L M, SYMANOWSKI J T, et al.Circulating tumor cells in patients with castration-resistant prostate cancer baseline values and correlation with prognostic factors［J］. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009, 18(6):1904-1913.

［12］ OKEGAWA T, NUTAHARA K, HIGASHIHARA E.Immunomagnetic quantification of circulating tumor cells as a prognostic factor of androgen deprivation responsiveness in patients with hormone naive metastatic prostate cancer［J］.J Urol, 2008, 180(4): 1342-1347.

［13］ REID A H, ATTARD G, DANILA D C, et al. Significant and sustained antitumor activity in post-docetaxel, castrationresistant prostate cancer with the CYP17 inhibitor abiraterone acetate［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(9): 1489-1495.

［14］ STEINESTEL J, LUEDEKE M, ARNDT A, et al. Detecting predictive androgen receptor modifications in circulating prostate cancer cells［J］. Oncotarget, 2015, 5. ［Epub ahead of Print］

［15］ ANTONARAKIS E S, LU C, WANG H, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer［J］. N Engl J Med, 2014, 371(11): 1028-1038.

［16］ KIRBY B J, JODARI M, LOFTUS M S, et al. Functional characterization of circulating tumor cells with a prostatecancer-specific microfluidic device［J］. PLoS One, 2012,7(4): e35976.

［17］ CHANG K, KONG Y Y, DAI B, et al. Combination of circulating tumor cell enumeration and tumor marker detection in predicting prognosis and treatment effect in metastatic castration-resistant prostate cancer［J］. Oncotarget, 2015,6(39): 41825-41836.

［18］ PERKINS G, YAP T A POPE L et al. Multi-purpose utility of circulating plasma DNA testing in patients with advanced cancers［J］. PLoS One, 2012 7(11): e47020.

［19］ FUJIWARA K, FUJIMOTO N, TABATA M, et al.Identification of epigenetic aberrant promoter methylation in serum DNA is useful for early detection of lung cancer［J］.Clin Cancer Res, 2005, 11(3): 1219-1225.

［20］ DIEHL F, SCHMIDT K, CHOTI M A et al. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics［J］. Nat Med, 2008, 14(9)：985-990.

［21］ IGNATIADIS M, DAWSON S J. Circulating tumor cells and circulating tumor DNA for precision medicine: dream or reality?［J］. Ann Oncol, 2014 25(12): 2304-2313.

［22］ SALVI S, CASADIO V, CONTEDUCA V, et al. Circulating cell-free AR and CYP17A1 copy number variations may associate with outcome of metastatic castration-resistant prostate cancer patients treated withabiraterone［J］. Br J Cancer, 2015 112(10): 1717-1724.

［23］ LIANOS G D, MANGANO A, KOURAKLIS G, et al. Dynamic sequencing of circulating tumor DNA: novel noninvasive cancer biomarker［J］. Biomark Med, 2014, 8(5): 629-632.

［24］ ALLEN D, BUTT A, CAHILL D, et al. Role of cell-free plasma DNA as a diagnostic marker for prostate cancer［J］.Ann N Y Acad Sci, 2004, 1022: 76-80.

［25］ ALTIMARI A, GRIGIONI A D, BENEDETTINI E, et al.Diagnostic role of circulating free plasma DNA detection in patients with localized prostate cancer［J］. Am J Clin Pathol, 2008, 129(5): 756-762.

［26］ KIENEL A, PORRES D, HEIDENREICH A, et al. cfDNA as a prognostic marker of response to taxane based chemotherapy in patients with prostate cancer［J］. J Urol, 2015, 194(4):966-971.

［27］ LALLOUS N, VOLIK S V, AWREY S, et al. Functional analysis of androgen receptor mutations that confer antiandrogen resistance identified in circulating cell-free DNA from prostate cancer patients［J］. Genome Biol, 2016, 17：10.

［28］ AZAD A A, VOLIK S V, WYATT A W, et al. Androgen receptor gene aberrations in circulating cell-free DNA:biomarkers of therapeutic resistance in castration-resistant prostate cancer［J］. Clin Cancer Res, 2015, 21(10): 2315-2324.

Research progress on circulating tumor biomarkers in prostate cancer

LI Gaoxiang, YANG Yunjie,DAI Bo (Department of Urology, Fudan University Shanghai Cancer Center, and Department of Oncology,Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

DAI Bo E-mail: bodai1978@126.com

Prostate cancer is one of the most common malignant tumors. Although (prostate-specif i c antigen,PSA) screening and multidisciplinary therapy had largely improved the therapy effects, new biological markers are needed to achieve individual treatment for prostate cancer. Circulating tumor biomarkers originate from primary tumor tissues and have close relationship with cancer metastases and prognosis. This review summarized the circulating tumor biomarkers detection methods and relevant clinical research in recent years.

Prostate cancer; Circulating tumor biomarkers; Detection; Individual treatment

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.10.012

R737.25

A

1007-3639(2017)10-0833-06

戴 波 E-mail：bodai1978@126.com

2017-04-02

2017-09-02)