坤成

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD) 是由多種因素引起的影響認(rèn)知功能且累及腦神經(jīng)的退行性疾病，患者年齡多在65歲以上。輕度認(rèn)知障礙(mild cognition impairment，MCI)被認(rèn)為是AD前期，患者雖然有認(rèn)知功能輕度損害的臨床表現(xiàn)，但不影響日?；顒?dòng)；與沒有MCI的老年人相比，MCI患者很可能進(jìn)展為AD[1]。1982年Reisberg等[2]報(bào)道了患者自訴的記憶障礙或認(rèn)知功能減退，但在臨床檢查中認(rèn)知功能無明顯異常改變。2011年美國國家衰老研究所(national institute of aging，NIA)和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(Alzheimer’s association，AA)聯(lián)合發(fā)表了新的診斷指南(簡稱NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn))，將AD視為連續(xù)病程，且分為無癥狀臨床前期、癡呆前有癥狀期及癡呆期三個(gè)階段。主觀認(rèn)知減退(subjective cognitive decline，SCD)為無癥狀臨床前期的第3個(gè)階段，這個(gè)階段內(nèi)容包括AD樣生物學(xué)標(biāo)志物證據(jù)和輕微認(rèn)知減退的個(gè)體，這類人群認(rèn)為與自身基線相比認(rèn)知功能有所下降，但由于此階段還未達(dá)到 MCI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，在認(rèn)知評(píng)估中很可能是正常的。

2012年創(chuàng)立的主觀認(rèn)知減退協(xié)會(huì)(subjective cognitive decline initiative，SCD-I)建立了SCD概念框架，也提出了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，臨床診斷主要依據(jù)患者的發(fā)病時(shí)間、年齡、自訴癥狀、知情者告知、攜帶基因型及AD樣生物學(xué)標(biāo)志物這幾方面。SCD階段的AD樣生物學(xué)標(biāo)志物包括腦脊液生化指標(biāo)和影像學(xué)。影像學(xué)中的正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)顯像和磁共振成像技術(shù)有無創(chuàng)、分辨率高等特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用，可以早期對(duì)疾病做出診斷。應(yīng)用在SCD階段，對(duì)AD早期進(jìn)行臨床干預(yù)，從而延緩疾病發(fā)展。

1 SCD的正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像

分子影像PET技術(shù)可以更好地評(píng)估患者機(jī)體功能和形態(tài)改變。氟代脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG)PET常應(yīng)用于神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)變性的腦區(qū)會(huì)出現(xiàn)腦代謝減低。對(duì)認(rèn)知功能相關(guān)的腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及分布的研究，也常利用FDG-PET技術(shù)[3]。使用放射性示蹤劑氟18標(biāo)記的葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET能提示神經(jīng)突觸活性和腦代謝情況，腦內(nèi)葡萄糖攝取減低，提示突觸功能障礙[4]。AD患者18F-FDG PET顯示葡萄糖攝取減少的特征性腦區(qū)是顳頂區(qū)域、后扣帶回和楔前葉[5]。有研究[6]對(duì)比SCD、MCI和AD患者，利用18F-FDG PET/CT掃描發(fā)現(xiàn)，腦代謝減低不僅出現(xiàn)在MCI和AD認(rèn)知障礙的患者中，也出現(xiàn)在確診的 SCD患者中。還有研究[7]指出，與非 SCD患者比較，SCD患者腦代謝減低的主要區(qū)域是海馬旁回、顳頂區(qū)及額葉皮層， 同時(shí)認(rèn)為海馬旁回葡萄糖代謝率減低對(duì)SCD患者記憶減退產(chǎn)生影響。還有研究[8]發(fā)現(xiàn)，SCD患者腦室周圍區(qū)域葡萄糖代謝減低，這可能是微血管病變引起；與SCD患者相比，MCI患者還出現(xiàn)了頂部和中央前額部區(qū)域腦代謝減低，提示患者認(rèn)知功能的進(jìn)一步減退。

根據(jù)AD的神經(jīng)病理基礎(chǔ)和腦脊液生物標(biāo)志物發(fā)展了多種放射性示蹤劑來匹配不同的淀粉樣蛋白(例如Aβ或 Tau)。匹茲堡化合物B(Pittsburgh compound B,PiB)是使用最多的示蹤劑之一，它可以與Aβ原纖維和低聚體結(jié)合[9]。Klunk等[10]首次將碳11標(biāo)記的PiB正電子放射斷層掃描(11C- PIB PET或 PIB PET)運(yùn)用于 AD患者的研究，可顯示活體患者腦內(nèi)Aβ沉積情況，并對(duì)其進(jìn)行定量統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；同時(shí)，還對(duì)AD患者進(jìn)行18F- FDG PET掃描，對(duì)比發(fā)現(xiàn)在腦皮層區(qū)域， PiB沉積增加而葡萄糖代謝減低，兩者呈相反表現(xiàn)。 自PiB示蹤劑的引入，有證據(jù)顯示，Aβ寡聚體和原纖維纏結(jié)的形成是AD的重要致病原因[9]。 在正常人和MCI患者中，腦皮層PiB顯像劑沉積與患者情景記憶障礙之間是有聯(lián)系的[11]。利用PiB PET對(duì)患者進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，SCD有AD相關(guān)的神經(jīng)病理特點(diǎn)，同時(shí)認(rèn)為SCD有可能是AD的早期表現(xiàn)[12]。2010年有研究[13]報(bào)道，部分SCD患者PiB攝取增加，而攝取程度及模式與AD相似。 利用認(rèn)知功能量表評(píng)估患者主觀認(rèn)知情況，在記憶功能量表(memory functioning questionnaire，MFQ)中體現(xiàn)出的SCD與PiB示蹤劑滯留增加有相關(guān)性[14],有研究[15]已證實(shí)了這一點(diǎn)。

2 SCD的結(jié)構(gòu)磁共振成像

結(jié)構(gòu)磁共振成像(structral magnetic resonance imaging，sMRI)可通過多種方法來測(cè)量腦結(jié)構(gòu)變化，如皮層體積和厚度測(cè)定、腦容積測(cè)量等。在全腦分析中，SCD患者全腦萎縮比率低于 MCI和 AD患者，且全腦萎縮比率與認(rèn)知減退相關(guān)[16]。SCD與 MCI有相似的灰質(zhì)減少的腦區(qū)，與正常組比較顯著變化的是內(nèi)側(cè)顳葉、額顳區(qū)及其他的新皮層區(qū)域，研究認(rèn)為灰質(zhì)減少程度與患者主訴記憶減退程度相關(guān)[17]。之前的很多研究都證實(shí)AD患者有內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，有研究[18]發(fā)現(xiàn)，SCD患者最先改變的是內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域的皮層厚度；還有研究[19]顯示，SCD內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)輕微變薄，提示疾病存在進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。與 MCI和 AD患者相比，SCD患者內(nèi)嗅皮層與海馬體積均縮小，但變化程度較小，提示微小的腦改變會(huì)引起輕微的記憶障礙[20]。在SCD和 AD患者中，最先萎縮的是海馬的CA1區(qū)和海馬下托，海馬CA1區(qū)很大程度上與記憶有關(guān)[21]。有研究[22]對(duì)SCD患者進(jìn)行記憶訓(xùn)練干預(yù)發(fā)現(xiàn)，記憶狀況的改善與特定海馬亞區(qū)體積有關(guān)。

3 SCD的彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在彌散加權(quán)成像(diffuion weighted imaging,DWI)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，可以有效觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束并反映其完整性。DTI主要的測(cè)量指標(biāo)包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)、軸向擴(kuò)散系數(shù)(anxial diffusivity，AD)、徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)，AD及RD可以了解軸索和髓鞘損傷情況。有研究[23]指出， FA、MD及RD可預(yù)測(cè)大腦內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，反映患者認(rèn)知功能減退情況。有文獻(xiàn)[24]報(bào)道，與正常人群比較，SCD患者腦白質(zhì)纖維束中廣泛存在FA值減低，RD、MD及DA值升高，這些測(cè)量指標(biāo)的變化可能與認(rèn)知功能減退加重有關(guān)；同時(shí)，SCD患者腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)不完整，提示SCD患者可能會(huì)進(jìn)展為 MCI，甚至是 AD[24]。 有研究[25]指出，SCD患者白質(zhì)微觀改變要先于灰質(zhì)的宏觀改變。對(duì)海馬和內(nèi)嗅區(qū)進(jìn)行灰質(zhì)體積和DTI的研究，與正常組比較，發(fā)現(xiàn) SCD患者內(nèi)嗅皮層體積減少，而海馬體積無明顯變化；另外SCD患者的海馬體部和內(nèi)嗅區(qū)白質(zhì)的DTI測(cè)量指標(biāo)(低 FA值和高 MD值)發(fā)生改變，認(rèn)為SCD患者內(nèi)嗅區(qū)宏觀和微觀結(jié)構(gòu)都變化，而海馬只有白質(zhì)微觀的改變[26]。同時(shí)研究者還認(rèn)為內(nèi)嗅皮層體積變化及海馬體部的FA值可以將SCD患者和正常人群區(qū)分開[26]。 也有文獻(xiàn)[27]提出不同的觀點(diǎn)，利用DTI分析SCD患者和正常人群，兩組之間沒有發(fā)現(xiàn)不同，故DTI分析并不能說明SCD患者腦白質(zhì)有變化。

4 SCD的功能磁共振成像

功能磁共振成像(function MRI，fMRI)可反映人體功能方面信息及病變導(dǎo)致的功能變化，為研究人腦功能提供了重要的手段。血氧水平依賴的功能性MRI(blood oxygenation level dependent functional MRI，BOLD-fMRI)是目前應(yīng)用比較廣泛的方法，主要基于靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)2方面研究。

靜息態(tài)功能MRI( resting state functional MRI，rs-fMRI) 相對(duì)于任務(wù)態(tài)，比較簡單，易操作，不需被試者進(jìn)行特定任務(wù)，接近生理狀態(tài)，反映的是大腦基于血氧水平改變產(chǎn)生的磁共振信號(hào)的自發(fā)活動(dòng)。越來越多研究者利用rs-fMRI對(duì)神經(jīng)精神疾病進(jìn)行研究，rs-fMRI的研究包括功能連接、局部功能和腦網(wǎng)絡(luò)。有研究[28]表明，大部分靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)一致性減弱可能與認(rèn)知功能減退有關(guān)。靜息狀態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)研究中，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)是指在認(rèn)知任務(wù)負(fù)荷下出現(xiàn)的一致負(fù)激活的腦區(qū)所構(gòu)成的功能連接網(wǎng)絡(luò)，這些腦區(qū)在靜息狀態(tài)下 (不執(zhí)行特定任務(wù)的清醒、放松、休息狀態(tài)) 也存在腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，且比任務(wù)負(fù)荷下所激活的腦區(qū)更活躍。DMN包括楔前葉/后扣帶回皮質(zhì)、頂下小葉、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、內(nèi)側(cè)顳葉以及海馬等腦區(qū)。通過腦網(wǎng)絡(luò)功能研究發(fā)現(xiàn)，SCD患者海馬、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、楔狀葉、楔前葉及中央前回萎縮，這些腦區(qū)均位于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中，靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和內(nèi)側(cè)視覺網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)，是由于腦結(jié)構(gòu)異常改變，出現(xiàn)了腦部功能代償[29]，提示SCD階段腦功能有變化。由于SCD階段在rs-fMRI中的探究還不是很清楚，認(rèn)為SCD患者功能連接減弱主要在中線結(jié)構(gòu)皮質(zhì)區(qū)，壓后皮質(zhì)分別與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和前扣帶回皮質(zhì)之間功能連接減弱，并且這些腦區(qū)之間的功能連接減弱與主訴記憶減退加重程度相關(guān)；SCD患者腦縱向纖維束白質(zhì)連接減少，這與功能連接減弱相關(guān)[30]。rs-fMRI的幾種常用研究方法中，低頻振幅( amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)分析法通過對(duì)全腦每一體素的信號(hào)強(qiáng)度及時(shí)間序列進(jìn)行運(yùn)算后得出BOLD信號(hào)，它反映靜息狀態(tài)下自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)。有研究者[31]利用 rs- fMRI的ALFF分析法和磁共振結(jié)構(gòu)成像對(duì)25名SCD患者和61名正常人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SCD患者雙側(cè)頂下小葉 ALFF值高于正常人，在枕中、下回和顳下回及小腦的ALFF值也增高，其中，部分腦區(qū)與語言、情節(jié)記憶相關(guān)。SCD患者腦區(qū)ALFF值的改變與 MCI、AD有相關(guān)性，故認(rèn)為SCD處在AD的連續(xù)病程中，SCD患者自發(fā)活動(dòng)性腦區(qū)變化也表明在疾病早期階段出現(xiàn)了機(jī)體代償，雖然很多腦區(qū)功能發(fā)生變化，但結(jié)構(gòu)無明顯改變，提示腦功能改變?cè)缬诮Y(jié)構(gòu)變化[31]。

任務(wù)態(tài)主要是通過與任務(wù)相關(guān)的局部腦神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)，從而得到相應(yīng)腦區(qū)激活信號(hào)。有研究[32]對(duì)SCD患者及正常對(duì)照組進(jìn)行比較，在語義情景編碼任務(wù)中，兩組對(duì)象左側(cè)前額葉皮質(zhì)及小腦都有激活，但SCD患者的左側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)激活程度更強(qiáng)，激活程度與記憶任務(wù)表現(xiàn)相關(guān)，認(rèn)為這種表現(xiàn)有可能是腦神經(jīng)進(jìn)行代償?shù)慕Y(jié)果。還有研究[33]發(fā)現(xiàn)，SCD患者在回憶相關(guān)情景記憶信息時(shí)海馬激活減弱，同時(shí)背外側(cè)前額葉激活增強(qiáng)，這說明了海馬功能減弱同時(shí)前額葉功能增強(qiáng)，通過前額葉功能來補(bǔ)償并維持正常的記憶功能。

綜上所述，通過 PET顯像技術(shù)和多模態(tài) MRI成像可全面分析 AD臨床前期 SCD階段的腦代謝、腦結(jié)構(gòu)和腦功能的變化，能夠突出人體微觀組織的結(jié)構(gòu)和功能，同時(shí)也對(duì) SCD進(jìn)展為 MCI并向 AD轉(zhuǎn)化的過程提供了AD在影像學(xué)上進(jìn)展模式。在此疾病診斷中，為患者尋找到了更有意義的診斷方法，同時(shí)綜合臨床檢查及生物學(xué)指標(biāo)信息，有助于AD的早期干預(yù)及治療。

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