張玲莉，涂 毅

多潘立酮引起心血管疾病不良反應(yīng)的研究分析

張玲莉a，涂 毅b

目的了解由藥物多潘立酮所引發(fā)的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。方法檢索中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、加拿大和英國(guó)不良反應(yīng)自愿報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)等，獲得關(guān)于藥物多潘立酮所引發(fā)的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)資料。對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行整理和分析，了解發(fā)生不良反應(yīng)的作用機(jī)制及對(duì)患者所造成的影響。結(jié)果多潘立酮可能導(dǎo)致心臟驟停、室性早搏、室顫、房顫、尖端扭轉(zhuǎn)、心律失常、心肌梗死及心動(dòng)過(guò)速等，引發(fā)這些不良反應(yīng)的相關(guān)因素包括用藥人群，如：女性多潘立酮導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率高于男性，中、青年發(fā)生率較高。此外，用藥劑量不合理、患病情況、聯(lián)合用藥也可能引發(fā)不良反應(yīng)。結(jié)論應(yīng)嚴(yán)格按醫(yī)師或說(shuō)明書(shū)服用多潘立酮，出現(xiàn)不良反應(yīng)后應(yīng)立即停藥并進(jìn)行處理。

多潘立酮；心血管系統(tǒng)；不良反應(yīng)

0 引言

多潘立酮(Domperidone，motilium，嗎丁啉)屬于胃動(dòng)力類藥物，為外周多巴胺受體的拮抗劑，多潘立酮在人體內(nèi)不易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦部，其主要功能為增加胃部的蠕動(dòng)，加快機(jī)體胃的排空速度[1]。在臨床上，多潘立酮一般用于治療食道炎、反流性食道炎，以及因各種原因所引起的惡心、嘔吐等疾病。有報(bào)道，女性因多潘立酮所引發(fā)的不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性，且多發(fā)于中、青年；多潘立酮所引發(fā)的主要不良反應(yīng)涉及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等[2]。本文主要通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，分析多潘立酮所引發(fā)的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，為減少其不良反應(yīng)的發(fā)生提供參考和依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究的所有資料均來(lái)源于國(guó)內(nèi)外各數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)對(duì)多潘立酮所引發(fā)的不良反應(yīng)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行整理和分析，了解引發(fā)不良反應(yīng)的原因及作用機(jī)制。

1.2 方法 以多潘立酮、心血管系統(tǒng)、不良反應(yīng)等為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，在中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)以domperidone，cardiac arrhythmias、QT、sudden cardiac death、cardiotoxicity為關(guān)鍵詞，檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)、加拿大和英國(guó)不良反應(yīng)自愿報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)等的相關(guān)文獻(xiàn)[3-4]，獲得關(guān)于多潘立酮所引發(fā)的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)資料，對(duì)其進(jìn)行整理，分析出現(xiàn)不良反應(yīng)的影響因素及作用機(jī)制；并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理及分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件對(duì)采集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 相關(guān)文獻(xiàn)的分析 國(guó)內(nèi)關(guān)于多潘立酮所引發(fā)的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在心臟不良反應(yīng)方面，主要引發(fā)心臟驟停、室性早搏、室顫、房顫、尖端扭轉(zhuǎn)、心律失常、心肌梗死及心動(dòng)過(guò)速等。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Science direct、Wiley online library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于多潘立酮所引發(fā)的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，共檢索到32篇相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)包括：多潘立酮用藥劑量及次數(shù)、出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)間、臨床表現(xiàn)、診斷結(jié)果及治療方案。最終篩選出8篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中國(guó)內(nèi)研究4篇[5-8]、國(guó)外研究4篇[9-13]。仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)后提取有用信息，其中國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)信息提取總結(jié)如表1所示。查閱國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)[9]，有14例心臟不良反應(yīng)報(bào)道，其中有12例患者為靜注給藥，還有2例患者為口服給藥。有報(bào)道，1例年齡為69歲的男性患者，服用藥物博萊霉素、甲氨蝶呤及順鉑進(jìn)行食道癌的治療，同時(shí)靜脈注射多潘立酮200 mg，患者出現(xiàn)室顫，死亡。尸檢結(jié)果顯示，大劑量使用多潘立酮導(dǎo)致患者出現(xiàn)心律失常[10]。有報(bào)道，無(wú)家族或個(gè)人心臟疾病的患者，通過(guò)靜脈注射多潘立酮20 mg，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)心顫或心臟驟停[11]。有報(bào)道，1例3期卵巢癌患者，采用快速靜注藥物多潘立酮，劑量為60 mg，患者服藥后出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)、心動(dòng)過(guò)速及心室顫動(dòng)[12-13]。QT間期恢復(fù)正常后，相同劑量的多潘立酮緩慢靜脈注射，患者無(wú)不良臨床表現(xiàn)。同時(shí)，無(wú)心臟疾病的患者接受相同劑量的多潘立酮緩慢注射，可見(jiàn)QT間期延長(zhǎng)，但是沒(méi)有出現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速。

2.2 相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的整理及分析 對(duì)服用多潘立酮的患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，患者采用口服的方式服用多潘立酮與心源性猝死及發(fā)生嚴(yán)重室性心律失常危險(xiǎn)性增加有相關(guān)性，對(duì)多潘立酮用藥劑量與室性心律失常和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性進(jìn)行對(duì)比分析研究，結(jié)果表明，服用多潘立酮的劑量在30 mg以上時(shí)，會(huì)明顯增加患者出現(xiàn)心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)[14-16]。

3 討論

多潘立酮是由比利時(shí)Janson公司所研制的促胃動(dòng)力和止吐藥，為人工合成的苯丙咪唑類衍生物，屬于拮抗劑，主要作用于外周性多巴胺受體，其作用機(jī)制為直接阻斷多巴胺D2受體，加速機(jī)體胃腸的運(yùn)動(dòng)[17]。多潘立酮不易通過(guò)血-腦脊液屏障，不能作用于腦內(nèi)多巴胺受體。多潘立酮在臨床上主要用于促進(jìn)消化，保護(hù)胃黏膜，治療器質(zhì)性、功能性、感染性及藥源性等各種原因所引起的惡心、嘔吐，以及非潰瘍性消化不良等疾病[5]。多潘立酮在臨床引發(fā)的不良反應(yīng)主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等，其中對(duì)于心血管系統(tǒng)主要體現(xiàn)在心臟方面，出現(xiàn)心臟驟停、室性早搏、室顫、房顫、尖端扭轉(zhuǎn)、心律失常、心肌梗死以及心動(dòng)過(guò)速等，目前多潘立酮導(dǎo)致心律失常的主要作用機(jī)制尚不清楚，有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其作用機(jī)制可能與干擾心室肌細(xì)胞膜上快速激活的延遲整流鉀電流有關(guān)系[9]，多潘立酮導(dǎo)致心肌復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)、動(dòng)作電位所需要的時(shí)間延長(zhǎng)，心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)，而QT間期延長(zhǎng)不一定是由服用多潘立酮所致，機(jī)體內(nèi)的電解質(zhì)紊亂也有可能會(huì)出現(xiàn)QT間期異常延長(zhǎng)。

結(jié)合國(guó)內(nèi)、外相關(guān)文獻(xiàn)，筆者總結(jié)了多潘立酮引起心律失常不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，主要包括如下6個(gè)方面[12-13，18]。①個(gè)體體質(zhì)的差異：有部分患者屬于遺傳易感性體質(zhì)，使用多潘立酮后出現(xiàn)的心臟毒性不良反應(yīng)與患者的遺傳易感性有關(guān)，易感體質(zhì)的患者更容易發(fā)生藥物過(guò)敏。②患有器質(zhì)性心臟病的患者：伴有器質(zhì)性心臟病的患者使用多潘立酮后，更容易發(fā)生心血管不良反應(yīng)。③電解質(zhì)紊亂的患者：對(duì)于患有低鉀、低鈣血癥的患者，發(fā)生心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的可能性會(huì)大大增加，尤其是低鉀血癥患者。因此，使用多潘立酮后要密切關(guān)注患者的血鉀水平。④患者的給藥方式與服藥劑量。國(guó)外有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，采用靜脈快速注射多潘立酮會(huì)增加出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)的可能性，尤其是靜脈注射較高劑量的多潘立酮。⑤與顯著抑制CYP3A4酶的藥物聯(lián)用。多潘立酮與顯著抑制CYP3A4酶的藥物合用，導(dǎo)致多潘立酮在血液中的濃度升高。⑥與其他延長(zhǎng)QT間期的藥物聯(lián)用。與抗心律失常藥、抗組胺藥等藥物聯(lián)用，會(huì)增加出現(xiàn)扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 多潘立酮不良反應(yīng)相關(guān)病例資料

多潘立酮在我國(guó)屬于非處方藥，主要用于治療上腹脹痛、惡心、嘔吐、消化不良等癥狀，其中成人的服藥劑量為10～20 mg/次，一般是口服片劑，兒童的服藥劑量為0.3 mg/kg，以混懸液的方式服用。多潘立酮的主要不良反應(yīng)為輕度腹部痙攣、口干、腹瀉、頭痛等，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)過(guò)敏、嗜睡的癥狀。還有部分患者可能會(huì)出現(xiàn)血清泌乳素含量升高或男子乳房女性化等，上述不良反應(yīng)在患者停止使用多潘立酮后有明顯的好轉(zhuǎn)。因多潘立酮所引起的不良反應(yīng)較少，且患者停藥后其不良反應(yīng)癥狀會(huì)明顯好轉(zhuǎn)，患者的耐受性好，因此，患者可能誤認(rèn)為多潘立酮的安全性高，可在臨床上廣泛使用。然而國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道，口服多潘立酮與心源性猝死及嚴(yán)重室性心律失常均有相關(guān)性。國(guó)外對(duì)于多潘立酮的臨床使用更謹(jǐn)慎。2012年加拿大衛(wèi)生部指出，多潘立酮會(huì)增加患者出現(xiàn)心源性猝死或突發(fā)室性心律失常的并發(fā)率，特別是對(duì)于年齡在60歲以上的患者和用藥劑量在30 mg以上的患者。因此，有國(guó)家推薦成人和體重在35 kg 以上的青少年口服多潘立酮時(shí)，其劑量為10 mg，3次/d；對(duì)于體重在35 kg以下的兒童和少年，口服劑量為0.25 mg/kg，每日用藥次數(shù)不超過(guò)3次。連續(xù)用藥時(shí)間不超過(guò)1周。

綜上所述，在多潘立酮使用過(guò)程中，應(yīng)注意與該藥有關(guān)的心血管不良反應(yīng)，服藥時(shí)應(yīng)慎重，應(yīng)密切關(guān)注患者服藥后的反應(yīng)，出現(xiàn)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，如胸悶、心悸、暈厥、脈搏增快等時(shí)應(yīng)立即停止用藥，情況嚴(yán)重的患者應(yīng)及時(shí)送往醫(yī)院進(jìn)行救治，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

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Literatureanalysisofcardiovascularadversereactionsofdomperidone

ZHANG Ling-lia,TU Yib

(a.Department of Pharmacy,b.Department of Breast and Thyroid Surgery,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

ObjectiveTo understand the cardiovascular adverse reactions of domperidone.MethodsThe literatures about cardiovascular adverse reactions of domperidone were collected by searching CNKI,Wanfang database,VIP database and Canadian and British adverse reactions,etc.The collected data was analyzed to learn about the mechanism of adverse reactions and its influence on the patients.ResultsDomperidone could induce the adverse reactions,such as sudden cardiac arrest,premature ventricular contraction,ventricular fibrillation,atrial fibrillation,cutting-edge reverse,arrhythmia,myocardial infarction,and tachycardia,etc.The related factors that caused the adverse reactions included the objects,such as,the incidence rate of adverse reaction induced by domperidone was higher in female patients or youth and middle-aged patients.In addition,irrational dosage,status of basic disease and combination use of drugs could cause adverse reactions.ConclusionDomperidone should be used strictly according to the prescription or instruction,and the drug has to be stopped and the symptoms should be treated immediately if the adverse reactions occurr.

Domperidone;Cardiovascular system;Adverse reactions

2017-04-28

武漢大學(xué)人民醫(yī)院 a.藥學(xué)部，b.乳甲外科，武漢 430060

10.14053/j.cnki.ppcr.201712021