郭 浩，劉 磊，陳俊杰

(太原理工大學 計算機科學與技術(shù)學院，太原 030024)

基于高階最小生成樹的腦網(wǎng)絡(luò)分析及對阿茲海默氏癥患者的分類

郭 浩，劉 磊，陳俊杰*

(太原理工大學 計算機科學與技術(shù)學院，太原 030024)

利用靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)來研究大腦的功能連接網(wǎng)絡(luò)是當前腦疾病研究的重要方法之一。這種方法能準確地檢測包括阿茲海默氏癥在內(nèi)的多種腦疾病。然而，傳統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)只是研究兩個腦區(qū)之間相關(guān)程度，而且缺乏對大腦區(qū)域之間更深層次的交互信息和功能連接之間關(guān)聯(lián)程度的研究。為了解決這些問題，提出了一種構(gòu)建高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的方法，該方法不僅保證了功能連接網(wǎng)絡(luò)的生理學意義，而且研究了網(wǎng)絡(luò)中更復(fù)雜的交互信息，提高了分類的準確率。分類結(jié)果顯示，基于高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的靜息態(tài)功能磁共振成像分類方法大幅提高了阿茲海默氏癥檢測的準確率。

腦網(wǎng)絡(luò)；最小生成樹；機器學習；阿茲海默氏癥；功能磁共振成像

0 引言

阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s Disease, AD)是一種嚴重的腦疾病[1]。由于社會老齡化，有研究預(yù)測，到2050年，每85個人中有1人將受這種疾病的影響[2]。AD的主要臨床癥狀包括一些重要的大腦認知和智力能力的下降, 更嚴重的會導(dǎo)致記憶喪失以及行為變化、說話困難，行走及吞咽困難，嚴重干擾日常生活。由于特定的神經(jīng)細胞變性、神經(jīng)炎性斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的存在，隨著時間的推移，這些臨床癥狀會加劇[3]。這種疾病嚴重干擾患者的日常生活，并最終會導(dǎo)致死亡，到目前為止，還沒有任何有效的臨床治療方法。在過去的十幾年中，研究人員已經(jīng)使用神經(jīng)影像學技術(shù)來研究AD的生物學標志物[4-5]。隨著圖論的不斷發(fā)展，對AD患者的功能性腦網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)的研究不斷增多[6-7]。

靜息態(tài)的功能磁共振成像采用血氧水平依賴(Blood Oxygenation Level Dependency, BOLD)信號作為神經(jīng)電生理指標，能夠檢測大腦自發(fā)低頻神經(jīng)活動，揭示與抑郁癥有關(guān)的神經(jīng)活動，已成功應(yīng)用于AD的診斷[8]。在傳統(tǒng)的靜息態(tài)功能磁共振成像分析中，忽略了兩個腦區(qū)之間的相關(guān)性可能受到其他腦區(qū)之間的功能連接的影響; 同時，隨著復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析的深入，傳統(tǒng)的大腦區(qū)域之間的功能連接的建立方法已經(jīng)無法滿足對網(wǎng)絡(luò)中更深層次的交互信息的研究。已經(jīng)有研究試圖通過更復(fù)雜的方法來建立大腦區(qū)域之間的關(guān)聯(lián)程度。例如: Plis等[9]使用基于信息理論的方法，通過互信息的方法來研究大腦區(qū)域之間的非線性關(guān)系; Jie等[10]提出了使用超網(wǎng)絡(luò)來構(gòu)建大腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的方法，將超圖模型引入到網(wǎng)絡(luò)中來，用來表明多個腦區(qū)之間的交互信息。越來越多的研究試圖尋找更精確、更有效的方法來構(gòu)建人腦的功能連接網(wǎng)絡(luò)，以彌補傳統(tǒng)功能連接網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法的缺陷。

最小生成樹(Minimum Spanning Tree, MST)算法是圖論中的經(jīng)典算法之一。通過最小生成樹可以得到圖的概要信息和索引結(jié)構(gòu)，去除冗余的信息。Tewarie等[11]提出將最小生成樹運用于腦網(wǎng)絡(luò)的分析中，研究了腦網(wǎng)絡(luò)的整個拓撲結(jié)構(gòu)。目前，最小生成樹方法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用在神經(jīng)影像領(lǐng)域的研究中。

本文的創(chuàng)新之處在于，提出了一種構(gòu)建高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的方法。與傳統(tǒng)的功能連接網(wǎng)絡(luò)相比，本文所構(gòu)建的功能連接網(wǎng)絡(luò)可以更精確地揭示大腦區(qū)域之間的交互信息，構(gòu)建的功能連接考慮到了多個腦區(qū)的影響，因此構(gòu)建的功能連接可以更好地反映兩個腦區(qū)之間的交互；同時，本文使用了最小生成樹的方式來簡化構(gòu)建的高階功能連接網(wǎng)絡(luò)，去除網(wǎng)絡(luò)中冗余的功能連接，在保留網(wǎng)絡(luò)的生理學意義的同時，發(fā)現(xiàn)更精確地用于AD檢測的生物學標志物。分類結(jié)果顯示，基于高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類方法極大地提高了AD檢測的準確率。

1 實驗材料及方法

1.1 數(shù)據(jù)采集和預(yù)處理

本實驗共招募66名被試，其中有38名AD患者，28名年齡性別匹配的健康志愿者作為對照組。本研究是按照山西省醫(yī)學倫理委員會(參考編號：2012013)和赫爾辛基宣言的建議，在所有受試者書面知情同意的情況下進行的。所有AD患者進行了全面的身體和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并進行了廣泛的神經(jīng)心理評估，所有AD患者符合符合國家老年癡呆癥協(xié)會的診斷標準[3]。使用西門子3T超導(dǎo)MRI掃描儀(Siemens Trio 3-Tesla Scanner，Siemens，Erlangen，Germany)對28名健康右利手志愿者和38名AD被試進行靜止狀態(tài)功能磁共振掃描，被試基本信息如表1所示。簡易精神量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)用來表征患者患病程度。統(tǒng)計分析來評估組間差異。數(shù)據(jù)的采集工作是由山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院完成的，所有的掃描工作由熟悉磁共振操作的放射科醫(yī)生來完成。在掃描的過程中，要求被試閉眼、放松、不去想特定的事物但要保持清醒不能睡著。掃描參數(shù)設(shè)置如下：33 axial slices, repetition time (TR)=2 000 ms, echo time (TE)=30 ms, thickness/skip=4/0 mm, field of view (FOV)=192 mm×192 mm, matrix=64 mm×64 mm, flip angle=90°, 248 volumes。

注：a表示表示雙樣本t檢驗，b表示皮爾遜卡方檢驗。

數(shù)據(jù)預(yù)處理使用SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)進行, 主要包含時間層矯正、頭動校正、聯(lián)合配準、空間標準化、低頻濾波、平滑。首先，對數(shù)據(jù)集進行時間片校正和頭動校正, 2例AD組及1例對照組數(shù)據(jù)由于校正過程中，頭動大于3 mm或轉(zhuǎn)動大于3°而被棄除。棄除的被試不包括在66名被試中; 之后，圖像進行12維度的優(yōu)化仿射變換，將其標準化到3 mm體素的MNI(Montreal Neurological Institute)標準空間中; 然后，進行低頻濾波(0.06～0.11 Hz)，以降低低頻漂移及高頻的生物噪聲; 最后，進行空間平滑，進一步消除被試腦形態(tài)結(jié)構(gòu)的細微差異以及在圖像重構(gòu)時造成的誤差。

1.2 方法框架

基于高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的靜息態(tài)功能磁共振影像數(shù)據(jù)分類方法包括以下5個步驟：

1)數(shù)據(jù)采集及預(yù)處理。采集正常被試和AD被試的靜息態(tài)的功能磁共振成像數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)預(yù)處理。

2)高階功能連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。根據(jù)模板劃分腦區(qū)，提取每個腦區(qū)的平均時間序列。計算兩兩時間序列之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)。對于每一個腦區(qū)，與其他所有腦區(qū)的皮爾遜相關(guān)系數(shù)可以構(gòu)成一個序列。再次計算兩兩時間序列的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，構(gòu)建功能連接。需要強調(diào)的是，第二次計算皮爾遜相關(guān)系數(shù)時，計算任意兩個腦區(qū)之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)時，每一個腦區(qū)的序列是一個由88個值構(gòu)成的序列，且在構(gòu)建不同腦區(qū)之間的功能連接時，這個序列是變化的。

3)高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。構(gòu)建高階功能連接網(wǎng)絡(luò)后，這個網(wǎng)絡(luò)實際上是一個全連接的加權(quán)網(wǎng)絡(luò)，為了對這個網(wǎng)絡(luò)進行稀疏化、去除冗余的功能連接，本研究使用最小生成樹的方法對網(wǎng)絡(luò)進行稀疏化，去除網(wǎng)絡(luò)中冗余的功能連接，使用最小生成樹的方法可以極大地保留網(wǎng)絡(luò)中的核心結(jié)構(gòu)，不影響對網(wǎng)絡(luò)的整體分析。

4)特征定義及特征選擇。構(gòu)建了高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)之后，網(wǎng)絡(luò)中每個節(jié)點的加權(quán)局部聚類系數(shù)被定義為特征，使用兩兩冗余的Relief特征選擇方法，選擇重要的特征集合。即首先采用Relief特征選擇方法得到特征集合，然后，針對Relief特征選擇方法無法有效地去除冗余特征的缺點，使用計算皮爾遜相關(guān)系數(shù)的方法對Relief特征選擇得到的特征集合進行冗余分析，去除特征集合中相關(guān)性比較強的特征中分類權(quán)重較低的特征，從而得到最終的特征集合。

5)分類器的構(gòu)建。本文使用支持向量機的方法進行分類，并使用10折交叉驗證的方法驗證分類器的泛化性能。

1.3 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

根據(jù)AAL(Anatomical Automatic Labeling)[12]模板將大腦劃分為90個(左右半腦各45個)腦區(qū)，每個腦區(qū)代表功能腦網(wǎng)絡(luò)中一個獨立節(jié)點。根據(jù)劃分的90個腦區(qū)，計算每個腦區(qū)中所包含的所有體素的血氧水平依賴(BOLD)信號的算術(shù)平均值，表征該節(jié)點的信號值。選擇每個腦區(qū)所包含的所有體素在不同時間點上的激活信號，再將各體素在不同時間點上的激活信號進行算術(shù)平均，得到腦區(qū)的平均時間序列。

(1)

其中:corr表示皮爾遜相關(guān)系數(shù)。對于每一個被試，一共劃分90個腦區(qū)，通過式(1)可以計算兩兩腦區(qū)之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)。

在構(gòu)建第l個被試的第i個腦區(qū)和第j個腦區(qū)之間功能連接時，對于第i個腦區(qū)，與除第i和第j個腦區(qū)外88個腦區(qū)之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)可以組成一個新的序列Li，對于第j個腦區(qū)，與除第i和第j個腦區(qū)外88個腦區(qū)之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)可以組成一個新的序列Lj，則第l個被試的第i個腦區(qū)和第j個腦區(qū)之間的相關(guān)程度可以由如下公式得到：

(2)

構(gòu)建了高階功能連接網(wǎng)絡(luò)之后，實際上這個網(wǎng)絡(luò)是一個全連接的加權(quán)網(wǎng)絡(luò)，為了對這個網(wǎng)絡(luò)進行稀疏化，簡化網(wǎng)絡(luò)中的功能連接，保留對網(wǎng)絡(luò)特性影響較大的功能連接，本研究使用最小生成樹的方法對網(wǎng)絡(luò)G(l)進行簡化，得到總權(quán)重最小的生成樹，這樣就得到了高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)。使用最小生成樹的方法在保留網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點的情況下，極大地保留網(wǎng)絡(luò)中的核心結(jié)構(gòu)，去除冗余的、對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)影響較小的連接，而且不影響對網(wǎng)絡(luò)的整體分析。

1.4 特征定義及特征選擇

構(gòu)建了高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)后，本研究將網(wǎng)絡(luò)中每個節(jié)點的加權(quán)局部聚類系數(shù)[13]定義為特征，計算了高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)中每個頂點的加權(quán)局部聚類系數(shù)。

在傳統(tǒng)的大腦功能連接網(wǎng)絡(luò)節(jié)點分析中，除了節(jié)點的加權(quán)局部系數(shù)這一指標外，常用的指標還有節(jié)點的度、節(jié)點效率、節(jié)點介數(shù)等。本研究提出了基于高階最小生成樹的磁共振數(shù)據(jù)分類方法，重點在于提出了高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建方法，研究大腦區(qū)域之間更深層次的交互信息。同時，基于加權(quán)局部聚類系數(shù)能很好地表現(xiàn)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的聚集程度[14]，并能更好地反映腦網(wǎng)絡(luò)中每個節(jié)點及節(jié)點周圍的患病情況[13]，所以，本研究選擇將網(wǎng)絡(luò)中每個節(jié)點的加權(quán)局部聚類系數(shù)定義為特征。

局部聚類系數(shù)被廣泛地應(yīng)用在生物學的研究中[13-15]，可以很好地檢測網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的重要性，尤其是在腦功能連接的研究中[13,15]。加權(quán)局部聚類系數(shù)表現(xiàn)了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的聚集程度，反映了節(jié)點周圍的組織情況[14]，應(yīng)用于腦網(wǎng)絡(luò)的研究中能更好地反映每個節(jié)點周圍的患病情況[13]。人腦的功能連接網(wǎng)絡(luò)具有小世界屬性，每個節(jié)點與周圍節(jié)點易形成相對緊密的連接，因此，衡量腦網(wǎng)絡(luò)中每個節(jié)點周圍的聚集程度對腦疾病的檢測具有重要意義。在本研究中，使用加權(quán)局部聚類系數(shù)這一參數(shù)來分析靜息態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)，可以在保留功能連接網(wǎng)絡(luò)的生理學意義的同時，更好地反映網(wǎng)絡(luò)中每個節(jié)點及節(jié)點周圍的異常情況，對研究AD患者的異常腦區(qū)具有重要的意義[13,15]。其數(shù)學定義如下：

(3)

其中:Δi表示連接到頂點i的所有頂點的集合，|Δi|表示連接到頂點i的所有頂點的數(shù)目，wij表示連接頂點i和頂點j的邊的權(quán)重。

特征選擇就是從整個特征集合中選擇最具代表性的特征子集，特征選擇方法可以用來識別和刪除不需要的數(shù)據(jù)，去除冗余的特征，有助于建立準確的預(yù)測模型。本文采用Relief特征選擇方法，依據(jù)特征之間的相關(guān)性分配給每個特征不同的權(quán)值，然后根據(jù)設(shè)置的閾值篩選特征，從而產(chǎn)生一個新的特征集合。該算法主要應(yīng)用于兩類數(shù)據(jù)的分類?；诖颂攸c，該方法適用于AD患者和正常人的分類。然而，Relief特征選擇算法的主要缺點是不能有效去除冗余特征。考慮到這一問題，本研究首先使用Relief特征選擇算法得到特征集合，然后，為了去除冗余特征，計算了得到的特征集合中兩兩特征之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，去除Relief特征選擇算法得到的特征集合中，相關(guān)性強的特征中分類權(quán)重較小的特征，從而得到最終的特征集合。

1.5 分類器的構(gòu)建

支持向量機通過非線性變化將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化到一個高維的特征空間，尋求一個最大化類間間隔的超平面，將一個類的樣本與其他類的樣本相分離。它在處理高維、非線性、小樣本數(shù)據(jù)時具有獨特的優(yōu)勢。本文使用基于徑向基函數(shù) (Radial Basis Function, RBF)核函數(shù)方法的支持向量機(Support Vector Machine, SVM)[16]進行分類。然后使用100次10折交叉驗證(10-fold cross validation)的方法[16]評估構(gòu)建的分類器的性能。具體來說，將包含L個被試的數(shù)據(jù)集隨機地分成10個部分，逐一將其中的一個部分作為測試集，其余9份作為訓練集。本實驗使用基于Matlab的LIBSVM工具包[16]進行。

2 實驗結(jié)果與分析

2.1 分類結(jié)果

傳統(tǒng)的功能連接網(wǎng)絡(luò)包括偏相關(guān)功能連接網(wǎng)絡(luò)和皮爾遜相關(guān)功能連接網(wǎng)絡(luò)。為了比較本文方法與傳統(tǒng)方法的差異，表2比較了不同分類方法的準確率、特異性和敏感性。此外，由于不同的研究都是在不同的數(shù)據(jù)集下得到的，同樣的方法使用不同的數(shù)據(jù)集可能得到不同的分類的結(jié)果，并且，不同的研究之間不僅構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的方法不同，特征提取方法和分類方法也存在差異。為了更精確地比較不同的構(gòu)建功能連接網(wǎng)絡(luò)的方法，本文在相同的數(shù)據(jù)集上，分別構(gòu)建了偏相關(guān)功能連接網(wǎng)絡(luò)、皮爾遜相關(guān)功能連接網(wǎng)絡(luò)和高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)，并將每個網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的加權(quán)局部聚類系數(shù)定義為特征，使用相同的特征選擇方法和分類器構(gòu)建方法，比較不同分類方法的分類結(jié)果，結(jié)果如表2所示。

分類結(jié)果表明，使用本方法構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)明顯優(yōu)于使用傳統(tǒng)方法構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)。與傳統(tǒng)的皮爾遜相關(guān)功能連接網(wǎng)絡(luò)相比，本方法在構(gòu)建功能連接時，將其他腦區(qū)的影響考慮到功能連接的構(gòu)建中，分類結(jié)果顯示，在相同的數(shù)據(jù)集下，本方法的分類準確率提高了大約20%。此外，傳統(tǒng)的偏相關(guān)功能連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建方法是計算兩個腦區(qū)的平均時間序列之間的偏相關(guān)系數(shù)，在計算時也考慮了其余腦區(qū)的影響，但是，分類結(jié)果表明，在相同的數(shù)據(jù)集下，本方法的分類結(jié)果更好，準確率更高。與Chen等[17]的分類結(jié)果相比，本文的高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)對AD的檢測準確率提高了大約13%，此外，表2還對比了不同的方法在不同疾病下的分類結(jié)果，其中，MDD表示抑郁癥，eMCI表示輕度認知障礙。總體來看，本方法的分類準確率更高。從分類結(jié)果可以看出，高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)能更好地衡量腦區(qū)之間的關(guān)聯(lián)程度，更有效、更精確地構(gòu)建腦區(qū)之間的功能連接。同時，使用最小生成樹的方式可以有效地稀疏化網(wǎng)絡(luò)，有效去除冗余的連接，得到關(guān)鍵的核心網(wǎng)絡(luò)，從而使分類結(jié)果更好、更準確。結(jié)果表明基于高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類方法可以很好地區(qū)分AD患者和正常人。

表2 不同功能連接網(wǎng)絡(luò)分類結(jié)果比較Tab. 2 Comparison of different function connection network classification results

2.2 具有判別性的腦區(qū)

本文計算了高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)中每個節(jié)點的局部聚類系數(shù)，通過特征選擇得到了最終的特征集合。圖1顯示了本方法得到的8個最具判別性的腦區(qū)，包括左側(cè)海馬(Left hippocampus, HIP.L)、左側(cè)楔前葉(Left precuneus, PCUN.L)、左側(cè)杏仁核(Left amygdala, AMYG.L)，右側(cè)楔葉(Right cuneus, CUN.R)、右側(cè)腦島(Right insula, INS.R)、左側(cè)頂上回(Left Superior Parietal Gyrus, SPG.L)、左尾狀核(Left caudate nucleus, CAU.L)和右后扣帶回(Right Posterior Cingulate Gyrus, PCG.R)。圖中節(jié)點的大小表示腦區(qū)的權(quán)值(在Relief特征選擇算法中，為每個腦區(qū)賦予不同的權(quán)重值)。

圖1 具有判別性的腦區(qū)Fig. 1 Discriminative brain regions

這些最具判別力的腦區(qū)對AD的檢測具有重要的意義。本研究得到的判別性腦區(qū)均在之前的研究中被證明與AD有著重要的關(guān)聯(lián)。其中，左側(cè)海馬的權(quán)重明顯高于其他腦區(qū)。AD的特點是海馬嚴重萎縮，導(dǎo)致患者出現(xiàn)偶發(fā)性記憶障礙。在AD中，海馬也是第一個被破壞的區(qū)域，表現(xiàn)為記憶障礙和嚴重認知障礙。有研究認為海馬失憶癥是AD的檢測中不可或缺的核心特征。文獻[20-21]表明左側(cè)海馬在AD的病發(fā)中起重要作用。Aggleton等[20]的研究指出了與AD有關(guān)的重要腦區(qū)，研究發(fā)現(xiàn)，海馬在人腦的信息處理過程中扮演著重要的角色，海馬能夠幫助人類進行學習、記憶和事物處理，它與人類的記憶功能有著極其很重要的關(guān)聯(lián)。Zamboni等[21]研究了30名AD被試和25名正常被試在靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)下不同大腦區(qū)域的激活情況的差異，研究結(jié)果表明，無論在靜息態(tài)還是任務(wù)態(tài)，AD患者大腦左側(cè)海馬的激活情況與正常被試存在顯著差異。楔前葉是大腦默認網(wǎng)絡(luò)的一部分，楔前葉與人類許多高水平的記憶和認知功能有著重要的關(guān)聯(lián)，此外，楔前葉與人類的情景記憶、記憶的處理、信息的加工和處理、情感的調(diào)節(jié)和意識的形成有著重要的關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)有研究表明，楔前葉也是鑒別AD的一個重要的生物標志物[21]。此外，杏仁核是人腦的一個重要的區(qū)域，與情緒加工、記憶形成、情緒調(diào)節(jié)等具有重要的關(guān)聯(lián)，和海馬相似，杏仁核對記憶的形成和認知有關(guān)，具有情緒意義的刺激會引發(fā)杏仁核的激活變化，并在人腦形成長期存儲的記憶片段。Grady等[22]發(fā)現(xiàn)AD患者的左側(cè)杏仁核的活動與記憶表現(xiàn)呈正相關(guān)，AD患者的杏仁核激活情況與正常人存在顯著差異。此外，他們的研究還發(fā)現(xiàn)右側(cè)楔葉也是研究AD患者的重要腦區(qū)之一。Sun等[23]研究正常被試和AD患者的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)了包括左側(cè)頂上回和左側(cè)尾狀核在內(nèi)的多個異常腦區(qū)。其他主要的判別性腦區(qū)，包括右側(cè)腦島[24]和右側(cè)后扣帶回[21]也與之前的研究結(jié)果一致。

3 方法論

本文所提出的分類方法的性能依賴于一些參數(shù)和算法的選擇，例如最小生成樹算法的選擇、特征選擇中的權(quán)重閾值δ和相關(guān)系數(shù)閾值λ的選擇、SVM模型中懲罰因子C和核函數(shù)中的核參數(shù)γ的選擇。這些參數(shù)的選擇對結(jié)果有著重要的影響。本章將依次分析不同參數(shù)和算法的選擇對分類結(jié)果的影響。

3.1 不同最小生成樹算法對分類結(jié)果的影響

在得到無向加權(quán)的高階功能連接網(wǎng)絡(luò)之后，本文使用最小生成樹的方法對網(wǎng)絡(luò)進行稀疏化。在保留網(wǎng)絡(luò)所有節(jié)點的同時，刪除網(wǎng)絡(luò)中冗余的、對網(wǎng)絡(luò)影響較小的功能連接，從而得到高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)。一個無向加權(quán)圖的最小生成樹是不唯一的，使用的最小生成樹算法不同，得到的生成樹也不相同。為了研究不同最小生成樹算法對構(gòu)建的高階最小生成樹和最終的分類結(jié)果的影響，本研究分別使用了Prim算法和Kruskal算法對高階功能連接網(wǎng)絡(luò)進行簡化。Prim算法和Kruskal算法都能求解無向加權(quán)圖的最小生成樹: Prim算法從圖的頂點出發(fā)，每次選擇距離當前頂點最近的頂點，直到加入所有節(jié)點; Kruskal算法從邊出發(fā)，每次總是選擇權(quán)重最小的邊加入。為了驗證這兩種算法對實驗結(jié)果的影響，在相同的數(shù)據(jù)集下，本研究分別構(gòu)建了基于Prim算法的高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)和基于Kruskal算法的高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)，并定義網(wǎng)絡(luò)中每個節(jié)點的加權(quán)局部聚類系數(shù)為特征，使用兩兩冗余的Relief特征選擇方法進行特征選擇，構(gòu)建基于RBF核函數(shù)的SVM分類器，分類結(jié)果如表3所示。

表3 不同最小生成樹算法對分類結(jié)果的影響Tab. 3 Effects of different MST algorithms on classification results

從分類結(jié)果可以看出，基于Kruskal算法的高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類結(jié)果優(yōu)于基于Prim算法的高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類結(jié)果。實驗結(jié)果表明，使用Kruskal算法可以更好地去除高階功能連接網(wǎng)絡(luò)中的冗余連接，更有效地對網(wǎng)絡(luò)進行稀疏化。所以，本實驗采用Kruskal最小生成樹算法來構(gòu)建高階功能連接網(wǎng)絡(luò)。

3.2 特征選擇參數(shù)對分類結(jié)果的影響

在特征選擇的過程中，本文首先采用Relief特征選擇方法，計算每個特征的權(quán)重，根據(jù)設(shè)定的閾值對特征進行篩選，得到特征集合，同時，針對Relief特征選擇方法不能去除冗余特征的缺點，對特征集合進行兩兩冗余分析，通過計算皮爾遜相關(guān)系數(shù)，將相關(guān)性強的特征中分類權(quán)重較小的特征去除，得到最終的特征集合。在整個特征選擇過程中，涉及到兩個特征選擇參數(shù)，一個是Relief特征選擇中的權(quán)重閾值δ，另一個是冗余分析中的相關(guān)系數(shù)閾值λ。這兩個參數(shù)的選擇，也會對分類結(jié)果產(chǎn)生影響。

為了能夠選取更精確的權(quán)重閾值，根據(jù)網(wǎng)絡(luò)中所有頂點的權(quán)重分布，實驗選取權(quán)重閾值δ∈[1 000,1 100,…,1 600]，在控制其他參數(shù)不變的情況下，研究不同權(quán)重閾值對分類結(jié)果的影響。分類結(jié)果如表4所示，從分類結(jié)果可以看出，在基于高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類方法中，當權(quán)重閾值為1 300時，得到的分類準確率最高。當權(quán)重閾值較小時，對分類結(jié)果影響較小的特征也被篩選出來，使得分類準確率降低； 而當權(quán)重閾值較大時，對分類貢獻較大的特征將會被移除，分類準確率也會下降。

表4 不同權(quán)重閾值對分類結(jié)果的影響Tab. 4 Influence of different weight threshold on classification results

Relief特征選擇方法具有簡單、效率高的特點，但該方法的局限性在于無法有效地去除冗余的特征。針對這一缺點，本實驗使用相關(guān)分析的方法對Relief特征選擇得到的特征集合進行兩兩冗余分析，通過計算皮爾遜相關(guān)系數(shù)，去除特征集合中的冗余特征，從而得到最終的特征集合。在這一過程中，涉及到相關(guān)系數(shù)閾值λ的選取。本實驗選取相關(guān)系數(shù)閾值λ∈[0.75,0.8,…,0.95]，在控制其他參數(shù)不變的情況下，研究了不同相關(guān)系數(shù)閾值對分類結(jié)果的影響。

分類結(jié)果如表5所示，從分類結(jié)果可以看出，當相關(guān)系數(shù)閾值為0.9時，得到的分類準確率最高。這可以從兩方面理解：一方面，當選取的相關(guān)系數(shù)閾值較小時，并不能很好地去除特征集合中的冗余特征，因為有冗余特征的存在，分類的準確率就會下降；另一方面，當選取的相關(guān)系數(shù)閾值較大時，對分類結(jié)果影響較大的關(guān)鍵特征也會被移除，由于重要特征的缺失，分類的準確率也會下降。但是，從總體上來看，相關(guān)系數(shù)閾值對分類的準確率影響并不是很大，這主要是因為兩兩冗余分析的目的是去除冗余特征，而使用最小生成樹稀疏化網(wǎng)絡(luò)，可以有效地去除冗余的特征，使用Relief特征選擇方法得到的特征集合中，存在的冗余特征較少，所以不同的相關(guān)系數(shù)閾值對分類的準確率影響較小。這說明了高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)中存在的冗余功能連接較少，能更好地用于AD被試和正常被試的檢測。

表5 不同相關(guān)系數(shù)閾值對分類結(jié)果的影響Tab. 5 Influence of different correlation coefficient threshold on classification results

3.3 SVM參數(shù)對分類結(jié)果的影響

SVM分類模型中，存在兩個非常重要的參數(shù)，即懲罰因子C和RBF核函數(shù)中的核參數(shù)γ，它們是影響SVM性能的關(guān)鍵因素[18, 25]。其中，懲罰因子C可以調(diào)節(jié)數(shù)據(jù)子空間中的置信區(qū)間的范圍: 當懲罰因子C過大時，對誤差的容忍度較低，容易出現(xiàn)過擬合的情況，避免過擬合是分類器設(shè)計中的一項核心任務(wù); 當懲罰因子C過小時，對誤差的容忍度較高，容易出現(xiàn)欠擬合的情況，無論是過擬合還是欠擬合，都會使分類器的泛化能力降低，從而對分類的精度產(chǎn)生影響。核參數(shù)γ是RBF核函數(shù)中的重要參數(shù)，它決定了數(shù)據(jù)映射到高維特征空間的映射函數(shù)。

本文使用基于RBF核函數(shù)的SVM分類器，其性能由參數(shù)(C，γ)決定。對于不同的數(shù)據(jù)集，使用LIBSVM默認的參數(shù)設(shè)置并不能得出最優(yōu)的分類性能。也就是說，針對不同的數(shù)據(jù)集，要使用不同的參數(shù)設(shè)置，從而得到最優(yōu)的分類結(jié)果。本文使用基于網(wǎng)格搜索(Gird Search，GS)的SVM參數(shù)尋優(yōu)方法[18]，分別選取不同的參數(shù)組合，其中，C∈[1,2,…,10]、γ∈[0,0.05,0.1,…,0.4,0.45]，采用交叉驗證的方式，研究不同參數(shù)組合得到的分類器的性能。通過實驗得出，在當前數(shù)據(jù)集下，當C=3、γ=0.2時，分類準確率最高。

4 結(jié)語

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論作為研究復(fù)雜系統(tǒng)的重要工具，在腦精神疾病的研究中成為熱點。大腦區(qū)域之間的功能連接反映了不同大腦區(qū)域之間的交互信息，大腦區(qū)域之間的功能連接包含著用于AD檢測的重要生物學標志物。但是，已有的功能連接構(gòu)建方法相對單一，無法精確和有效地衡量不同大腦區(qū)域之間的關(guān)聯(lián)程度，忽視了不同功能連接之間的相互影響。為了解決現(xiàn)有的問題，本文提出了一種新的構(gòu)建功能連接網(wǎng)絡(luò)的方法，能夠更好地衡量腦區(qū)之間的相關(guān)程度，并將最小生成樹的方法應(yīng)用到腦網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建中，提出了基于高階最小生成樹的數(shù)據(jù)分類方法。本文還列舉了實驗得到的AD病人的判別性腦區(qū)，研究了實驗過程中不同參數(shù)對分類結(jié)果的影響，并與現(xiàn)有的構(gòu)建功能連接網(wǎng)絡(luò)的方法進行了比較，顯示了高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)越性。具體的優(yōu)點包括：首先，高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)在構(gòu)建時考慮到了更多腦區(qū)之間的交互；其次，本文方法可以研究疾病引起的更深層次大腦區(qū)域之間的關(guān)聯(lián)變化；最后，分類的結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)的方法相比，基于高階最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類方法大幅提高了AD檢測的準確率。

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This work is partially supported by the National Natural Science Foundation of China (61373101, 61472270, 61402318，61672374), the Natural Science Foundation of Shanxi Province (201601D021073), the Scientific and Technological Innovation Program of Higher Education Institutions in Shanxi (2016139).

GUOHao, born in 1981, Ph. D., associate professor. His research interests include artificial intelligence, intelligent information processing, brain informatics.

LIULei, born in 1992, M. S. candidate. His research interests include artificial intelligence, intelligent information processing, brain informatics.

CHENJunjie, born in 1956, Ph. D., professor. His research interests include artificial intelligence, intelligent information processing, brain informatics.

BrainnetworkanalysisandclassificationforpatientsofAlzheimer’sdiseasebasedonhigh-orderminimumspanningtree

GUO Hao, LIU Lei, CHEN Junjie*

(CollegeofComputerScienceandTechnology,TaiyuanUniversityofTechnology,TaiyuanShanxi030024,China)

The use of resting-state functional magnetic resonance imaging to study the functional connectivity network of the brain is one of the important methods of current brain disease research. This method can accurately detect a variety of brain diseases, including Alzheimer’s disease. However, the traditional network only studies the correlation between the two brain regions, and lacks a deeper interaction between the brain regions and the association between functional connections. In order to solve these problems, a method was proposed to construct a functional connectivity network of high-order minimum spanning tree, which not only ensured the physiological significance of functional connectivity network, but also studied more complex interactive information in the network and improves the accuracy of classification. The classification results show that the resting-state functional magnetic resonance imaging classification method based on the functional connectivity network of high-order minimum spanning tree greatly improves the accuracy of Alzheimer’s disease detection.

brain network; Minimum Spanning Tree (MST); machine learning; Alzheimer’s Disease (AD); functional magnetic resonance imaging

2017- 05- 16;

2017- 07- 17。

國家自然科學基金資助項目(61373101, 61472270, 61402318，61672374)；山西省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究項目青年面上項目(201601D021073)；山西省教育廳高等學校科技創(chuàng)新研究項目(2016139)。

郭浩(1981—)，男，山西祁縣人，副教授，博士，CCF會員，主要研究方向：人工智能、智能信息處理、腦信息學； 劉磊(1992—)，男，山西太原人，碩士研究生，主要研究方向：人工智能、智能信息處理、腦信息學； 陳俊杰(1956—)，男，河北定州人，教授，博士，主要研究方向：人工智能、智能信息處理、腦信息學。

1001- 9081(2017)11- 3339- 06

10.11772/j.issn.1001- 9081.2017.11.3339

(*通信作者電子郵箱chenjunjie_tyut@sina.com)

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