過建春 荀運浩

杭州市西溪醫(yī)院肝病科 (杭州市第六人民醫(yī)院,浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州西溪醫(yī)院) (浙江 杭州， 310023)

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，2006年全國乙型肝炎血清流行病學調(diào)查表明，我國1～59歲一般人群乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%，據(jù)此推算現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約2000萬例，大量的現(xiàn)癥HBV感染者仍是我國一個重大的疾病負擔[1]。中醫(yī)藥以及中西醫(yī)結(jié)合診治方案在CHB臨床實踐中一直發(fā)揮重要作用[2]；中醫(yī)體質(zhì)學是中醫(yī)學的一個重要構(gòu)成，自2003年莊泓等提出中醫(yī)體質(zhì)和宿主基因與HBV慢性感染存在關(guān)聯(lián)的初步設(shè)想以來，體質(zhì)學在慢性HBV感染等慢性肝病診治中的應用報道近年日益增多，但尚未如證候一樣形成共識[2～6]。因此，本文從慢性HBV感染人群的體質(zhì)類型分布、體質(zhì)類型與HBV感染結(jié)局的關(guān)聯(lián)、體質(zhì)與HBV攜帶者(AsC)肝臟病理的關(guān)聯(lián)和體質(zhì)在治療中的應用等幾個方面做一述評，并結(jié)合我們課題組的研究提出目前存在的主要問題和解決方法。

1 中醫(yī)體質(zhì)的概念及其判定

中醫(yī)體質(zhì)是個體生命過程中，在先天遺傳和后天獲得的基礎(chǔ)上所表現(xiàn)出的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理機能以及心理狀態(tài)等方面綜合的、相對穩(wěn)定的特質(zhì)，它決定著人體對某種致病因子的易感性及其病變類型的傾向性，又是決定病位、病性和病變趨勢的重要因素[7]。體質(zhì)與證密切相關(guān)，但證不等同于體質(zhì)，兩者主要區(qū)別在于：體質(zhì)是對個體在未病(包括無證可辨狀態(tài)下的慢性肝炎)狀態(tài)下所表現(xiàn)的陰、陽、精、氣、血、津、液偏頗狀態(tài)的描述，證則指疾病狀態(tài)下的臨床類型；體質(zhì)決定證的轉(zhuǎn)歸和疾病的預后，是同病異證、異病同證和“因人制宜”的基礎(chǔ)，證的背后或多或少體現(xiàn)著個體的體質(zhì)特點。理解這些異同不僅能為我們進行體質(zhì)學研究時減少證候帶來的干擾提供幫助，也為我們客觀解釋研究結(jié)果和從遺傳角度探討其生物學特征提供了依據(jù)[8, 9]。

關(guān)于體質(zhì)的分型標準，目前仍以北京中醫(yī)藥大學王琦教授基于大規(guī)模人群調(diào)查和驗證提出的“九分法”(即平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、瘀血質(zhì)、氣郁質(zhì)和特稟質(zhì))較具代表性而為多數(shù)學者接受[7]。王琦體質(zhì)類型的判斷可采用其專用“中醫(yī)體質(zhì)量表”獲得，也可由研究者從形體特征、常見表現(xiàn)、心理特征、發(fā)病傾向及對外界環(huán)境適應能力等五個方面綜合判斷做出。前者操作相對繁瑣，常因此導致患者不愿配合而影響結(jié)果的準確性，也很容易出現(xiàn)兼夾體質(zhì)增加數(shù)據(jù)分析難度；后者臨床操作相對簡便，3個以上研究者盲法判斷可一定程度減少兼夾體質(zhì)的檢出和主觀誤差，因此在體質(zhì)判斷量表優(yōu)化之前兩種方法都可采用[10～13]。

2 慢性HBV感染人群的體質(zhì)類型分布規(guī)律

自2009年我們首次報道中醫(yī)體質(zhì)與CHB患者肝纖維化的關(guān)系以來，已有多個研究者采用王琦教授的中醫(yī)體質(zhì)分類觀察了慢性HBV感染人群的體質(zhì)類型分布。納入人群不僅來自中國不同地域，也涵蓋了慢性HBV攜帶者，CHB、HBV感染相關(guān)肝衰竭，乙肝肝硬化和乙肝相關(guān)性腎炎等不同疾病狀態(tài)[14～27]。

這些研究顯示，與健康體檢人群相比，慢性HBV感染者各種體質(zhì)均可出現(xiàn)；不同地域、性別和年齡組人群間體質(zhì)類型的分布不同，可部分用體質(zhì)形成的后天獲得性因素來解釋；體質(zhì)分型與免疫學分期相關(guān)，但與HBV基因型、病毒載量和其他血清標記物的關(guān)系尚不清楚。簡言之，隨著肝組織學進展，平和質(zhì)逐漸減少，各種偏頗體質(zhì)如氣虛、陰虛、濕熱等出現(xiàn)頻率增高，偏頗體質(zhì)的出現(xiàn)頻率也與CHB患者的中醫(yī)證型部分一致，提示中醫(yī)體質(zhì)可理解為導致HBV感染者出現(xiàn)證候表現(xiàn)個體差異的重要宿主因素[2]。但總體來說，這些研究的樣本量都不大，不同研究間在使用同一研究工具時也很難避免主觀偏倚。

目前這些研究提示，中醫(yī)體質(zhì)在慢性HBV感染人群中是一種客觀存在，具體體質(zhì)特征及其影響因素和臨床意義還需要更多研究明確；但對肝硬化、肝衰竭這些證候特點顯著人群的研究表明，體質(zhì)與證候在臨床上能有效區(qū)分，體質(zhì)研究可用于HBV感染各疾病狀態(tài)的研究，從而指導疾病防治。

3 體質(zhì)類型與HBV感染結(jié)局的關(guān)聯(lián)

根據(jù)來自橫斷面的病例對照資料，申弘等[28]匯總分析發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染不同疾病階段患者有特定的體質(zhì)分布規(guī)律：HBV攜帶者平和質(zhì)最多見，但有一定的偏頗；CHB患者主要表現(xiàn)為濕熱質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)和陰虛質(zhì)；乙型肝炎肝硬化(纖維化)患者主要表現(xiàn)為陰虛質(zhì)、氣虛質(zhì)等偏頗體質(zhì)；HBV相關(guān)的原發(fā)性肝癌患者主要表現(xiàn)為陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、瘀血質(zhì)、濕熱質(zhì)等偏頗體質(zhì)。在乙肝相關(guān)性腎炎這個相對少見并發(fā)癥人群中，研究顯示則以氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、濕熱質(zhì)四種類型為主[27]。

HBV感染相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是HBV感染的一種極端臨床表現(xiàn)形式，癥狀重，對體質(zhì)判斷干擾較大，因而相關(guān)研究較少。我們觀察中醫(yī)體質(zhì)類型與HBV-ACLF關(guān)系的研究顯示，在年齡、性別相匹配的家族聚集性HBV感染的浙江漢族ACLF、CHB、AsC人群中，ACLF組濕熱質(zhì)、陰虛質(zhì)的構(gòu)成比明顯高于AsC組；與CHB人群相比，ACLF組僅瘀血質(zhì)出現(xiàn)降低趨勢。表明不同的病理體質(zhì)類型對慢性HBV感染者臨床結(jié)局的影響不一，其中濕熱、陰虛可能容易通過“內(nèi)外合邪”的途徑誘生HBV攜帶者的壞證即ACLF發(fā)生，兩種體質(zhì)類型的AsC需要更為密切的隨訪；但就現(xiàn)有結(jié)果來看，尚不足以從體質(zhì)角度對CHB患者發(fā)生ACLF的風險做出個體化的預測[29]。將來應針對該人群進行體質(zhì)調(diào)理干預的縱向隨訪研究，并在更大范圍內(nèi)驗證結(jié)果，為我們從體質(zhì)角度全面認識HBV的臨床轉(zhuǎn)歸和預見性的個體化防治提供依據(jù)。

HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的復雜作用[30]。中醫(yī)體質(zhì)學是從中醫(yī)角度揭示宿主遺傳特征的重要手段，因此我們橫斷面收集了CHB、AsC(診斷均經(jīng)肝活檢證實)和自限性HBV感染者3組患者，觀察體質(zhì)類型與浙江漢族成年人群HBV感染結(jié)局的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CHB組陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)的分布頻率顯著高于自限性HBV感染組，濕熱質(zhì)頻率高于AsC組，平和質(zhì)頻率低于自限性HBV感染組和AsC組。提示陰虛和痰濕質(zhì)人群感染HBV后易發(fā)展為CHB，平和質(zhì)人群則易呈自限性發(fā)展；對于已感染HBV的人群而言，濕熱質(zhì)者較易或較早發(fā)生肝組織炎癥而導致疾病進展，平和質(zhì)者則長期保持病毒攜帶狀態(tài)。事實上HBV感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素，橫斷面研究獲得的結(jié)論尚存在缺陷，不過這些結(jié)果仍為從中醫(yī)體質(zhì)學角度把握HBV感染的轉(zhuǎn)歸特點提供了一定線索。另外，與人類白細胞抗原(HLA) II類基因的關(guān)聯(lián)分析也為我們理解中醫(yī)體質(zhì)的分子生物學基礎(chǔ)提供了一個新視角：陰虛質(zhì)人群HLA-DQA1*0501的分布頻率(34.7%)明顯高于其他等位基因，濕熱質(zhì)人群HLA-DQA1*0103和0301的分布頻率(20%、22.5%)高于其他等位基因[31]。

4 體質(zhì)辨識在慢性HBV攜帶人群中的特殊價值

已知可能有約1/3的谷丙轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)正常的慢性HBV感染者即臨床診斷為AsC者存在顯著的肝組織學炎癥或纖維化，國內(nèi)外指南均建議35～40歲以上AsC患者行肝活檢，以便及時發(fā)現(xiàn)活動性肝病進行抗病毒治療[30, 32, 33]?？紤]到肝活檢的創(chuàng)傷性和取樣誤差，肝纖維化非侵入性檢測(瞬時彈性成像、其他影像工具和血清學模型)的臨床需求迫切但準確性亟待提高，中醫(yī)體質(zhì)學對這個診斷需求具有特殊意義。

一組有肝活檢的臨床診斷為AsC的資料(n=80)顯示，隨著組織炎癥分級和纖維化分期增加，患者平和質(zhì)減少，氣郁、氣虛兩個病理體質(zhì)逐漸增多，中醫(yī)辨證虛證總體出現(xiàn)頻率明顯減少。通過評價AsC患者的中醫(yī)體質(zhì)和證候，能夠間接為肝臟病理組織炎癥分級和纖維化分期評價提供一定幫助，但具體的“高?！斌w質(zhì)類型及其與肝纖維化非侵入性檢查的關(guān)系需要進一步研究[25]。

然而我們的研究顯示，由于陰液虧少而以陰虛內(nèi)熱為主要特征的陰虛體質(zhì)似乎是慢性HBV感染后進展性肝病者常見的體質(zhì)類型之一，并且可以理解為CHB諸中醫(yī)證型“陰虛”成分出現(xiàn)的重要內(nèi)因。我們將AsC患者(n=105)按陰虛體質(zhì)與否進行分組，檢測HLA-DRB1、HLA-DQA1等位基因發(fā)現(xiàn)：陰虛質(zhì)組HLA-DRB1* 09、HLA-DQA1*0301的基因頻率明顯低于非陰虛質(zhì)組，HLA-DRB1*11、HLA-DQA1*0501的基因頻率明顯高于非陰虛質(zhì)組，提示HLA-DRB1*11和HLA-DQA1*0501可能是AsC患者陰虛體質(zhì)的分子基礎(chǔ)；有意思的是印度西部及我國上海的研究表明，DRB1*11與HBV持續(xù)感染以及發(fā)生乙肝肝硬化顯著相關(guān)，部分支持陰虛體質(zhì)AsC患者肝組織學隱匿性進展的相對高風險[24, 34]。

但總的來說，目前研究都還很粗淺，使用統(tǒng)一標準(包括統(tǒng)一的體質(zhì)判斷工具、操作方法和統(tǒng)一的盲法閱片)多中心收集病例，并與獲得指南推薦的非侵入性檢測比較研究才能得出可靠結(jié)論[17, 35, 36]。在獲得充分證據(jù)之前，目前不建議對AsC人群行“辨體治療”，盡管有少量的經(jīng)驗性中醫(yī)治療報道[37, 38]。

5 體質(zhì)對抗病毒治療應答的可能影響

作為病因治療，抗HBV治療是CHB患者最主要的治療原則。以聚乙二醇化干擾素(Peg-IFN)-α為代表的干擾素方案具有療程明確、不會誘導病毒耐藥和能部分實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)等優(yōu)點，是無禁忌癥e抗原(HBeAg)陽性CHB年輕患者抗病毒治療的首選[30, 32, 33]。但干擾素總體療效不夠理想且不良反應多，了解應答差異形成的原因以指導治療方案選擇的個體化非常重要。

目前有關(guān)干擾素治療療效的中醫(yī)研究仍以傳統(tǒng)的“證”研究為主[39]。在最近的一項研究(n=120)中，我們觀察了陰虛型與非陰虛型HBeAg陽性CHB患者Peg-IFNα治療應答的差異及其與HLA-DQA1基因多態(tài)間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：中醫(yī)體質(zhì)和HLA-DQA1基因多態(tài)性均與HBeAg陽性CHB患者對Peg-IFNα的治療應答有關(guān)，其中陰虛體質(zhì)不利于應答，HLA-DQA1*0501不利于而HLA-DQA1*0601利于應答，陰虛體質(zhì)患者相對多見HLA-DQA1*0501等位基因而少見HLA-DQA1*0301等位基因[40]。盡管尚需外部驗證，陰虛質(zhì)與HLA-DQA1*0501等位基因的關(guān)聯(lián)與我們之前在AsC患者[24]和其它研究者[41]在急性腦梗塞患者中獲得的結(jié)果一致，支持HLA-DQA1*0501是漢族人群陰虛體質(zhì)的部分分子學基礎(chǔ)，因而可能是其應答較差的重要原因。在體質(zhì)與核苷類似物療效的關(guān)系中，僅1項小的研究顯示，發(fā)生拉米夫定耐藥的CHB患者中，氣虛質(zhì)>陰虛質(zhì)>濕熱質(zhì)>陽虛質(zhì)>痰濕質(zhì)>其他體質(zhì)>平和質(zhì)，作者認為氣虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)可能是CHB患者應用拉米夫定治療時較容易發(fā)生耐藥的體質(zhì)基礎(chǔ)[42]。顯然需要更多相關(guān)研究以提供可靠的臨床證據(jù)，但作為重要的宿主因素，中醫(yī)體質(zhì)學分析在CHB抗病毒治療中的預測價值值得深入研究。

6 問題與展望

綜上，中醫(yī)體質(zhì)可影響HBV感染的疾病轉(zhuǎn)歸包括病毒攜帶狀態(tài)下的肝臟病理進展，還與以HLA-II類基因為代表的免疫調(diào)節(jié)基因多態(tài)性一定程度相關(guān)；以陰虛質(zhì)為代表的偏頗體質(zhì)似乎可作為重點研究對象進行關(guān)注，我們的系列臨床研究顯示，陰虛質(zhì)與慢性HBV感染者多種不良臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)，并與HLA-DQA1*0501等基因型存在關(guān)聯(lián)，但與其他基因多態(tài)的關(guān)聯(lián)以及其他重要偏頗體質(zhì)的分子學基礎(chǔ)尚未見報道。

中醫(yī)體質(zhì)類型定義的客觀化和操作的標準化顯然是影響中醫(yī)體質(zhì)理論臨床應用的首要問題；“體質(zhì)”與“證”的區(qū)別也仍然需要注意，以防“辨證”給“辨體”帶來的混淆；在慢性HBV感染人群的研究中，應注意利用肝組織學結(jié)果納入定義明確的研究對象，簡單的臨床資料分析很難得出有參考意義的結(jié)果，這也是為什么有不少研究我們這里沒有引用的原因；在分子基礎(chǔ)或機制研究中，建議參考來自健康人群體質(zhì)研究的結(jié)果和乙型肝炎的關(guān)鍵發(fā)病機制選擇靶點，拓寬現(xiàn)有思路，提高中西醫(yī)結(jié)合研究的水平。相關(guān)研究的深入將有助于中醫(yī)體質(zhì)理論在慢性HBV感染者的病情判斷、療效預測以及中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療方面更好地發(fā)揮作用。