北京醫(yī)學會風濕病學分會第18屆學術年會紀要

蔣 慧，李 粲，李夢濤，趙 巖

北京醫(yī)學會風濕病學分會第18屆學術年會于2018年11月16日至17日在京隆重召開。本次會議延續(xù)了以往“學術、創(chuàng)新、務實、和諧”的理念，聚焦風濕學術前沿，關注焦點難點話題，邀請了國內外近50名專家學者進行精彩演講。來自全國各地近3 000名風濕病?？漆t(yī)生參加了此次會議并進行交流，充分展示了北京風濕學界包容、開放、團結的學術氛圍。

此次會議內容涵蓋臨床、基礎、患者管理、大數(shù)據(jù)等方方面面，緊跟世界發(fā)展，體現(xiàn)了我國風濕病領域日益關注轉化醫(yī)學、精準醫(yī)療和患者參與的新思路。本次會議圍繞常見風濕病熱點展開討論，北京大學人民醫(yī)院穆榮教授通過病毒感染與自身免疫病研究，提出了新的自身免疫病抗體Pp150；南京鼓樓醫(yī)院孫凌云教授介紹了間充質干細胞治療自身免疫病機制及療效的研究進展；廣安門醫(yī)院姜泉教授介紹了纖維肌痛綜合征，并介紹了八段錦治療纖維肌痛的療效；德國柏林大學醫(yī)學院Rieke Alten教授從改善疼痛、抑郁、生活質量等方面講述了類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)患者管理問題；愛爾蘭都柏林大學Garry Wilson教授介紹了基因測序在自身免疫病的重要意義。同時，大會重點關注了以下四方面內容。

1 生物制劑20年

自1998年恩利首次在美國上市后，生物制劑如雨后春筍般出現(xiàn)，風濕病治療從此踏上靶向治療的臺階，至今已20余年。

清華大學臨床醫(yī)學院徐滬濟教授帶領大家回顧了生物制劑20年歷程，以及生物制劑靶向治療帶給臨床的啟示：(1)以脊柱關節(jié)炎舉例，提出基因測試評分診斷，并建立了中國人群模型，使得疾病早期診斷敏感性達91%、特異性達95%，強調了早期精確診斷及療效預測。(2)生物制劑促進研究者從分子、基因層面明確風濕病的致病機制，發(fā)現(xiàn)個體差異，以期望實現(xiàn)精準治療。同時大分子靶向藥有著療效不確定、易引發(fā)感染和腫瘤等短板，于是作用于胞內調節(jié)性酶的小分子生物制劑應運而生，徐教授舉例托法替布，該藥可通過抑制細胞內JAK通路下調該信號相關的炎性反應，從而控制自身免疫性疾病的進展。

解放軍總醫(yī)院黃烽教授總結并展示了2018年度ACR會議的幾大熱門話題，尤其是生物制劑應用新指南：(1)風濕病4.0時代即將來臨：大數(shù)據(jù)將是未來10年風濕病學發(fā)展的方向，通信技術的發(fā)展將實現(xiàn)以數(shù)據(jù)為中心的移動醫(yī)療模式，未來線上分級診療、便捷慢病管理、臨床大數(shù)據(jù)積累將不再是紙上談兵。(2)大麻醫(yī)用：大麻被提出作為醫(yī)用抗炎、抗焦慮藥物，不僅被制成保健品廣泛銷售，甚至可用于治療纖維肌痛等風濕病，會議就大麻能否醫(yī)用進行了討論。(3)藥物生殖毒性ACR新指南：如男性應在備孕12周前停用環(huán)磷酰胺、4周前停用沙利度胺，而TNF抑制劑可繼續(xù)應用；女性停用沙利度胺、來氟米特、甲氨喋呤等。(4)強直性關節(jié)炎(ankylosing spondylitis,AS)及中軸型脊柱關節(jié)炎(axis spondyloarthritis,axSpA)指南更新：治療方面不推薦T2T，抗TNF>JAK抑制劑>不用藥。

北京大學第一醫(yī)院張卓莉教授就生物制劑在類風濕關節(jié)炎的應用進行了發(fā)言。1998年第一個治療RA的生物制劑恩利獲批，此后生物制劑+csDMARDs聯(lián)合方案的療效得以肯定，表現(xiàn)為持續(xù)緩解率更高、初次緩解更早、更多患者放射學無進展、HAQ評分下降更明顯。此外，生物制劑可延遲影像學進展、治療難治性RA血管炎、降低RA并發(fā)心血管病風險，其安全性與csDMARDs持平。從患者角度而言，生物制劑年治療費用下降，部分藥物已納入醫(yī)保，其經(jīng)濟優(yōu)勢日益顯著，可以說生物制劑讓RA治療實現(xiàn)了革命性進步。

北京協(xié)和醫(yī)院李夢濤教授就大數(shù)據(jù)統(tǒng)計后的生物制劑獲益發(fā)言，根據(jù)26國158個中心對RA患者的大規(guī)模數(shù)據(jù)研究分析，得出以下結論：各國生物制劑使用情況不一，仍存在應用不及時情況；生物制劑使RA控制更佳、軀體功能和生活質量改善更明顯；托珠單抗(TCZ)對疾病活動控制優(yōu)于腫瘤壞死因子拮抗劑(TNFi)；TCZ單藥治療效果顯著，單藥與聯(lián)合用藥長期療效一致；生物制劑不顯著增加嚴重感染率，其安全性尚可。

2 妊娠與免疫

隨著系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療進步和國內二胎政策的推行，妊娠相關問題在風濕病領域得到了極大的關注，本次大會著重討論了妊娠與免疫的相關話題。

香港大學呂力為教授從NK細胞、Th1細胞、Th17/Treg平衡、B細胞免疫及胎兒樹突細胞(DC)細胞作用等方面闡述了免疫對復發(fā)性流產(recurrent miscarriage,RM)的影響:(1)復發(fā)性流產患者外周血NK細胞增多，而蛻膜NK細胞卻減少，最終導致不良妊娠。(2)妊娠免疫中Treg與Th17相互作用，RM患者中Treg減少、Th17增加、IL-17升高，提示炎性反應增強。(3)在早產患兒中發(fā)現(xiàn)產IL-10 的Breg減少。(4)妊娠中期胎兒體內出現(xiàn)呈遞母體異基因抗原的DC，可促進Treg形成、抑制CD8+T細胞分化、產生豐富的arginase-2、干擾TNF-α生成，避免流產和妊娠期糖尿病等妊娠并發(fā)癥。(5)RM治療新方向：如潑尼松可用于降低NK細胞數(shù)量，羥氯喹可用于調控巨噬細胞和DC的功能等，未來亦可根據(jù)妊娠免疫微環(huán)境研發(fā)新的治療靶點。

北京協(xié)和醫(yī)院田新平教授重點講解了新生兒狼瘡的診療進展?？傮w而言，新生兒狼瘡女性多見，既可有一過性皮膚紅斑、血三系減底、肝脾腫大，也可有神經(jīng)系統(tǒng)及心臟不可逆改變。田教授詳細介紹了心臟病變預防及治療原則，根據(jù)國外研究進展，抗SSA、SSB或RNP抗體陽性的患者可在孕期大劑量靜脈輸注丙種球蛋白或應用羥氯喹(HCQ)預防新生兒心臟病變，患兒出生前如有Ⅱ-房室傳導阻滯(AVB)、Ⅰ-AVB，或AVB伴有心肌炎、水腫等可激素治療，嚴重的胎兒水腫需終止妊娠，同時激素聯(lián)合血漿置換治療，患兒出生后如有Ⅰ、Ⅱ-AVB需密切監(jiān)測，Ⅲ-AVB則需安裝永久起搏器。

北京協(xié)和醫(yī)院張文教授介紹了系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)患者后代的健康管理問題:(1)研究提示SLE患者子女更易患SLE、過敏性疾病、其他自身免疫病及非風濕性自身免疫病。(2)自身抗體的影響：如抗SSA陽性母親的先天性心臟阻滯后代生長發(fā)育受到明顯影響，新生兒狼瘡患兒在青春期前比同齡人更易出現(xiàn)其他自身免疫性疾病。(3) SLE神經(jīng)毒性自身抗體可介導子代腦損傷，胎兒期暴露于母體APL更易發(fā)生神經(jīng)精神發(fā)育問題，RA、SLE患者后代自閉癥患病率更高。(4)孕期用藥的影響：部分藥物如硫唑嘌呤可能有導致子代功能發(fā)育遲緩的風險，但未發(fā)現(xiàn)明顯致畸作用，TNF-α則可能增加嬰幼兒感染、免疫系統(tǒng)發(fā)育異常等風險。

3 自身炎癥性疾病

自身炎癥性疾病(autoinflammatory diseases,AIDs)是一組非常新的疾病，隨著基因測序的發(fā)展，人們對此類疾病的認知得到了質的改變。根據(jù)PRITO 2018年最新指南定義，AIDs指固有免疫失調或缺陷導致的臨床疾病，表現(xiàn)為反復或持續(xù)的炎性反應或缺乏自身反應性T細胞、自身抗體。本次大會特設AIDs專場，以促進同仁更全面地了解AIDs。

國家兒童醫(yī)學中心李彩鳳教授詳細介紹了兒童自身炎癥性疾病。此類疾病通常于嬰幼兒期發(fā)病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹伴多系統(tǒng)受累。根據(jù)發(fā)病機制可分為以下：(1)IL-β調控系統(tǒng)缺陷：如編碼Pyrin蛋白的基因突變導致NLRP3-AID(cryopyrin-associated periodic syndromes,CAPS)，多表現(xiàn)為發(fā)熱、丹毒樣紅斑、漿膜炎、單關節(jié)炎，發(fā)病年齡多<20歲，未治療患者易發(fā)淀粉樣變。(2)NF-κB信號通路介導：北京兒童醫(yī)院發(fā)現(xiàn)Blau綜合征可能與R334W等突變位點相關，患兒可有非干酪樣巨細胞肉芽腫性病變，通過NSAIDs、激素、MTX、生物制劑治療后病情均得以控制。(3)Ⅰ-IFN介導：突變引發(fā)IFN-α增加并激活JAK通路，如SAVI。總而言之，AIDs與遺傳密切相關，預后通常取決于是否早期控制、重要器官受累程度以及是否并發(fā)淀粉樣變。

北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科鄭文潔教授重點介紹了白塞綜合征(BS)炎性反應特點。BS具有以下特點：中性粒細胞富集、超強炎性反應和促炎細胞因子過度表達、臨床表型與遺傳性自身炎癥性疾病特征重疊以及無特異性自身抗體。發(fā)病機制方面，目前認為是由于PMN趨化及活性增強，浸潤靶組織并促進T細胞向靶組織遷移、釋放致炎因子導致。通過小鼠移植人糞菌試驗，發(fā)現(xiàn)BS可能與其腸道菌群多樣性降低、富集硫酸鹽還原菌(SRB)和條件致病菌增加有關，此類改變可能損傷腸上皮、血管內皮細胞，損害屏障功能，同時條件致病菌可能引起Th1和Th17過度活化致炎。治療方面，2018年EULAR最新指南提示沙利度胺可有效改善口腔炎、外陰潰瘍、毛囊炎及嚴重胃腸道受累，TNF-α受體-抗體融合蛋白、TNF-α單克隆抗體等可用于治療嚴重并發(fā)癥。

北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科沈敏教授介紹了一類重要的自身炎癥性疾病——Ⅰ型干擾素病。干擾素病是新近被認識的一組自身炎癥性疾病，通常有皮膚凍瘡或血管炎、顱內鈣化、ILD等表現(xiàn)，伴有Ⅰ型IFN信號上調。根據(jù)其發(fā)病機制可分為：(1)核酸傳感器異常：如Aicardi-Goutieres綜合征，通常幼年起病，表現(xiàn)小頭畸形、顱內鈣化、智力障礙、肝脾大、皮膚凍瘡樣潰瘍，CSF中可發(fā)現(xiàn)Ⅰ型IFN升高。(2)IFN信號相關：包括STING相關血管病(SAVI)、分支桿菌遺傳易感性疾病、TORCH綜合征等。(3)機制不明的干擾素病：如蛋白酶體相關自身炎癥綜合征，可能由于蛋白酶體基因突變后無法識別廢蛋白，后者便多泛素化促進IFN釋放，激活JAK/STAT導致蛋白損傷，臨床表現(xiàn)為結節(jié)、脂膜炎、肌炎、肝脾腫大等。干擾素病治療可根據(jù)發(fā)病機制采用靶點治療藥物，此外巴瑞克替尼可有效治療CANDLE、蘆可替尼可改善SAVI的肺間質病變及皮膚改變，未來針對干擾素通路的靶向治療將有良好前景。

4 結締組織病與肺

結締組織病并發(fā)間質性肺病及肺部感染是患者死亡最主要的原因之一，目前診斷治療均較困難。為此，大會對相關話題進行了專題討論。

北京醫(yī)院放射科陳啟航教授通過以下6種類型講述間質性肺病變的HRCT表現(xiàn)：(1)線狀/網(wǎng)狀影：由于間質液體成分增多、細胞成分浸潤纖維化使得小葉間隔增厚，光滑影可以為肺水腫、癌性或淋巴瘤的淋巴管播散，串珠樣小葉間隔增厚可為結節(jié)病、塵肺矽肺、淀粉樣變等。網(wǎng)狀影多見于結締組織病、IPF、NSIP及過敏性肺炎。(2)結節(jié)狀陰影：沿淋巴道分布的結節(jié)病、癌性播散，彌散分布的粟粒性肺結核、轉移瘤、類風濕結節(jié)，小葉中心分布的過敏性肺炎、塵肺。(3)囊狀影：彌漫性囊狀影可為朗格罕組織細胞增生癥、淋巴細胞型間質性肺炎、非淀粉樣變、輕鏈沉積癥等多種疾病。(4)蜂窩影：IPF以基底蜂窩影為主，無胸膜下累及和結節(jié)，由結締組織病、石棉肺、慢性過敏性肺炎等繼發(fā)UIP以胸膜下肺基底部為主。(5)磨玻璃影：可見于肺水腫、肺出血、病毒性肺炎、肺泡蛋白沉積癥、過敏性肺炎，以及NSIP、AIP、DIP、RB-ILD等肺間質病變。(6)實變影：需考慮各種原因引起的肺炎、肺水腫，警惕彌漫性肺出血、機化性肺炎，馬賽克征象表現(xiàn)為肺密度不均勻，可見于閉塞性細支氣管炎、肺血管性疾病等。陳教授認為閱讀HRCT要觀察病變性質、分布部位，并結合患者病史、臨床表現(xiàn)、病理改變等才能起到更好的診斷效果。

中國醫(yī)科大學陳佰義教授通過病例、影像、病理介紹了肺曲霉病。免疫功能亢進、正常及缺陷人群都可感染肺曲霉病，急性肺曲霉病可分為氣道侵襲性、氣腔侵襲性和血管侵襲性，病理可分為粒缺型與非粒缺型。慢性肺曲霉病可分為慢性壞死性、亞急性侵襲性和半侵襲性肺曲霉病。肺曲霉病影像學可有空腔、間質改變、單純曲霉球、多發(fā)結節(jié)等多種表現(xiàn)，診斷方面還需依賴病原學檢測。但由于肺曲霉病臨床、影像多樣性，并非所有肺曲霉病都能準確歸類，因此早期診斷、治療及合理的糖皮質激素應用可改善預后。

復旦大學附屬中山醫(yī)院姜林娣教授介紹了大動脈炎伴肺部改變。首先在感染相關性血管炎中，包括(1)感染模擬血管炎：微生物感染導致動脈壁炎性反應及菌栓，缺乏典型血管炎表現(xiàn)，積極抗感染可緩解“血管炎”表現(xiàn)。(2)感染繼發(fā)血管炎：病原體感染后炎性因子釋放，引起異常免疫介導血管炎發(fā)生，常見乙肝、丙肝、結核、真菌等，需針對原發(fā)感染和免疫抑制共同治療。(3)感染誘發(fā)血管炎：病原體介導血管炎發(fā)生，病原體去除后血管炎仍存在，此類血管炎需免疫抑制持續(xù)治療。其次大動脈炎亦有并發(fā)肺部改變，可表現(xiàn)為肺血管炎、肺血栓、血管痙攣及間質病變。通過3例大動脈炎并發(fā)肺改變病例的介紹，姜教授生動講解了此類患者肺部CT馬賽克灌注、肺不張、肺梗死、肺容積縮小及支氣管擴張等特點。此外，大動脈炎非感染性炎性病變時，可有肺部慢性炎性反應、纖維化，可能被誤認為感染而過度檢查治療。綜上，大動脈炎肺部病變無明顯臨床表現(xiàn)時，一定要鑒別感染、血管病變、炎性改變，從而合理治療。

北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科王遷教授介紹了MDA5與快速進展型間質性肺炎(RP-ILD)，RP-ILD病程多在3個月內，經(jīng)積極免疫抑制治療仍會在1個月內死亡，半年病死率可達40%，抗MDA5皮肌炎并發(fā)RP-ILD發(fā)生率高，雙肺表現(xiàn)為非嚴格對稱性外周、胸膜下實變及磨玻璃影，死亡率較高，治療后的MDA5滴度、炎性指標、鐵蛋白、肺損傷等指標能指導預后，重點在于早期、大力度治療，通?？陕?lián)合應用激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素。

同時，為了促進風濕病學習，本次大會圓滿舉辦了愛·風濕京滬青年醫(yī)師風濕病知識PK賽，大會組委會精心制訂了涵蓋風濕病發(fā)病機制、病理、臨床、影像、最新研究以及人文知識等全面翔實的考題，來自京、滬的青年醫(yī)師們自信滿滿、對答如流，充分體現(xiàn)了青年醫(yī)師扎實的功底。搶答和押分賽制不僅讓各隊得分跌宕起伏，更引得參會代表們聚精會神熱烈討論，期待選手們今年歲末在上海決賽中能發(fā)揮出更好的成績！

年會的成功舉辦促進了北京和全國風濕病醫(yī)生及相關研究人員的溝通交流，相信未來在風濕病學界全體同仁的通力合作下，我國的風濕病學將不斷跨向世界領先水平。首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院李小霞教授特作詩一首慶祝本次大會成功召開：

風濕年會北京開，
講座專題精心選，
香港海外學者到，
不同專業(yè)行家來。
參會人員近三千，
京滬比賽扣心弦，
創(chuàng)新務實為永恒，
學術和諧繼開來。