汪子偉 卓廣超

作者：310006 杭州市第一人民醫(yī)院

人類(lèi)因佝僂病而發(fā)現(xiàn)了維生素D（VD），而在征服佝僂病后，人們以為VD缺乏造成的健康問(wèn)題已經(jīng)解決了。但事實(shí)上，VD缺乏狀況依然嚴(yán)峻，諸多專(zhuān)業(yè)調(diào)查報(bào)道了全球不同地域、種族和年齡的人群均存在較高比例的VD缺乏。VD缺乏發(fā)生在胎兒和幼年會(huì)引起生長(zhǎng)遲緩、骨骼畸形，并增加日后髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)；而發(fā)生在成年人則會(huì)促進(jìn)或加重骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致肌無(wú)力并增加跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，人們更為關(guān)注的是VD的非骨骼效應(yīng)，大量文獻(xiàn)報(bào)道其在減少較多慢性疾?。òò┌Y、自身免疫性疾病、傳染性疾病及心血管疾?。╋L(fēng)險(xiǎn)方面起著重要作用。VD又成為當(dāng)今臨床醫(yī)學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 維生素D缺乏及其原因

VD是人體通過(guò)暴露于日光而自身合成的維生素，其經(jīng)代謝成為控制細(xì)胞增殖分化的重要激素。日光中的紫外線B（波長(zhǎng)290～315nm）能穿透皮膚并將7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)閂D3。人類(lèi)靠陽(yáng)光難以滿(mǎn)足對(duì)VD的需求，在進(jìn)化過(guò)程中，食物成為VD的重要來(lái)源。來(lái)自皮膚和食物的VD在肝臟轉(zhuǎn)化為25-羥VD［25（OH）D］，其與蛋白結(jié)合成為體內(nèi)主要的貯存方式。25（OH）D根據(jù)需要在腎臟及其他組織轉(zhuǎn)化為其活化形式1，25-二羥VD［1，25（OH）2D］，后者具有激素樣作用，不僅調(diào)節(jié)血液鈣磷水平，且還控制人體細(xì)胞的200多個(gè)重要基因，決定細(xì)胞增殖、分化和凋亡等功能［1-2］。

盡管在正常人血清VD的最佳標(biāo)準(zhǔn)上尚未達(dá)成共識(shí)，但VD缺乏已經(jīng)被大多數(shù)專(zhuān)家定義為25（OH）D水平＜20μg/L（50nmol/L）。這是在評(píng)估全球10億VD缺乏和不足人群資料的基礎(chǔ)上確立的。根據(jù)這個(gè)定義，估計(jì)有40%～100%的社區(qū)老人VD缺乏，全球兒童、青年和中年人同樣存在VD缺乏的高風(fēng)險(xiǎn)［1，3］。

人體日曬不足是VD缺乏的重要原因，盡管在陽(yáng)光充足的地區(qū)，若人們大部分皮膚被遮檔則VD缺乏依然常見(jiàn)。此外，防曬霜的使用及深色皮膚均會(huì)明顯降低日曬效率。人類(lèi)在進(jìn)化過(guò)程中，越來(lái)越依賴(lài)天然食物中的VD。但隨著現(xiàn)代養(yǎng)殖業(yè)的高度發(fā)展和食物加工方式的改變，如今大部分食物中VD含量非常少。較多現(xiàn)代化養(yǎng)殖場(chǎng)出欄的牲畜，甚至飼養(yǎng)的魚(yú)類(lèi)，不僅生長(zhǎng)周期短，有些幾乎未曬過(guò)太陽(yáng)。如每100g野生三文魚(yú)約含600～1000IU的VD3，而人工養(yǎng)殖的只有100IU；100g曬干的香菇約含1600IU的VD2，而新鮮蘑菇只有100IU；1個(gè)蛋黃通常只含有100IU的VD，但若在陽(yáng)光下照射5～10min則可達(dá)到3000IU［1］。多數(shù)人食用的葷菜基本是這些人工養(yǎng)殖肉類(lèi)和魚(yú)蝦，較難從中獲得足夠的VD。

一些病理因素也會(huì)增加VD缺乏風(fēng)險(xiǎn)：肥胖、脂肪吸收障礙、腎病綜合征、服用抗驚厥藥、糖皮質(zhì)激素、抗真菌藥和愛(ài)滋病藥物等，以及慢性肉芽腫和某些淋巴瘤和原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。有些基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病和獲得性病變（如腫瘤-誘導(dǎo)的軟骨病等）也會(huì)造成VD缺乏［3］。

2 維生素D缺乏的危害

VD缺乏會(huì)導(dǎo)致鈣、磷和骨代謝異常。若無(wú)VD，僅10%～15%的鈣、約60%的磷被吸收，膳食中鈣磷在腸道吸收的減少導(dǎo)致甲狀旁腺素（PTH）增高。這種繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)通過(guò)動(dòng)員骨骼的鈣以維持血清鈣的正常水平，同時(shí)通過(guò)腎臟消耗大量的磷。PTH介導(dǎo)的破骨活性增強(qiáng)使全身骨礦密度（BMD）降低，導(dǎo)致骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松并增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。骨骼肌有VD受體且需要VD來(lái)發(fā)揮最大功能，VD缺乏會(huì)導(dǎo)致肌無(wú)力（老年人跌倒的主因）；受影響的兒童難以站立和行走，日后搖晃逐年增加并頻繁摔倒，且骨折的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加［4］。

近年來(lái)，VD缺乏的非骨骼影響受到更大關(guān)注。腦、前列腺、乳腺及大腸組織等，及免疫細(xì)胞均有VD受體，且對(duì)VD的活性形式有反應(yīng)。某些組織和細(xì)胞還表達(dá)1-羥化酶，能在局部活化VD，后者直接或間接控制200多個(gè)基因，其中包括負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和血管生成的基因；活化的VD能減少無(wú)論正常細(xì)胞或是癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其分化。一項(xiàng)實(shí)際應(yīng)用是使用1，25（OH）2D3及其活性類(lèi)似物治療牛皮癬［2］。

1，25（OH）2D作為VD的活化形式，也是一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑，其生成增加導(dǎo)致抗菌肽（cathelicidin，一種能夠破壞結(jié)核分枝桿菌及其他感染因子的多肽）合成。若血清25（OH）D水平下降至＜20μg/L（50 nmol/L）時(shí)，單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞就不能啟動(dòng)這一先天免疫應(yīng)答，人體的免疫力就降低。1，25（OH）2D還能抑制腎素合成、增加胰島素生成、并增強(qiáng)心肌收縮力，直接影響血壓、血糖和心臟功能［1-3］。因此，維生素D缺乏與下列疾病密切相關(guān)。

2.1 癌癥 VD缺乏的人群中患各種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)及其死亡率明顯增加。前瞻性和回顧性流行病學(xué)研究表明，25（OH）D水平＜20μg/L與結(jié)腸、前列腺和乳腺發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加30%～50%有關(guān)，且伴隨這些癌癥的死亡率也有所上升［1-3］。日曬最多的兒童和青年人比日曬最低者罹患非霍杰金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)下降40%，而且一旦發(fā)生惡性黑色素瘤其死亡風(fēng)險(xiǎn)也降低［1］。乳腺癌和卵巢癌患者術(shù)后VD缺乏者比VD充足者的復(fù)發(fā)率增加70%［5］。且吸煙相關(guān)腫瘤在VD缺乏人群中發(fā)病率明顯增高［6］。研究提示，若有細(xì)胞惡變，1，25（OH）2D能誘導(dǎo)凋亡、阻止血管生成，由此降低惡性細(xì)胞存活的潛能［1-2］。

2.2 自身免疫病、骨關(guān)節(jié)炎和糖尿病 VD缺乏的人罹患1型糖尿病、多發(fā)性硬化和Crohn病的風(fēng)險(xiǎn)增加。10歲以前生活在日照充足地區(qū)的人多發(fā)性硬化的風(fēng)險(xiǎn)約減少50%。白人男女在大約24μg/L的基礎(chǔ)上每增加25（OH）VD 20 μg/L可減少41%多發(fā)性硬化風(fēng)險(xiǎn)。攝入＞400IU/d VD的女性可降低42%發(fā)生多發(fā)性硬化的風(fēng)險(xiǎn)。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎中觀察到類(lèi)似情況。一些研究提示給兒童補(bǔ)充VD可減少1型糖尿病的發(fā)生，而這種風(fēng)險(xiǎn)在VD缺乏的兒童中約增加200%［1-3］。在妊娠期間增加維生素D攝入能減少子女產(chǎn)生胰島細(xì)胞自身抗體的風(fēng)險(xiǎn)［1］。研究發(fā)現(xiàn)VD缺乏增加了胰島素抵抗、減少胰島素生成，且與代謝綜合征相關(guān)［1-3］。

2.3 心血管疾病 生活于較高緯度地區(qū)的人因VD缺乏，發(fā)生高血壓和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加［1］。在對(duì)高血壓患者的研究中發(fā)現(xiàn)紫外線照射3次/周，連續(xù)3個(gè)月，其25（OH）D水平大約增加180%，且血壓恢復(fù)正常（收縮壓和舒張壓均下降6 mm Hg）。VD缺乏與充血性心力衰竭及血液炎癥因子（包括C反應(yīng)蛋白和白介素-10）水平有關(guān)。

2.4 精神分裂癥和抑郁癥 VD缺乏已被認(rèn)為與精神分裂癥和抑郁癥的發(fā)病率增加相關(guān)［1］。在宮內(nèi)和早年維持足夠的VD可以滿(mǎn)足大腦VD受體轉(zhuǎn)錄活性，對(duì)于大腦發(fā)育和維持日后的智力活動(dòng)將是重要的。

2.5 對(duì)肺功能的影響及哮喘病 25（OH）D水平在35 μg/L的男女一秒鐘用力呼氣量可增加176ml［1］。懷孕期VD缺乏的城市婦女，其子女患哮喘病的風(fēng)險(xiǎn)增加［1］。

3 如何應(yīng)對(duì)維生素D缺乏

VD缺乏在人群中相當(dāng)普遍，而其造成的后果特別嚴(yán)重。諸多證據(jù)表明一些難治疾病均與VD缺乏密切相關(guān)，而及時(shí)有效補(bǔ)充VD制劑能起到較好的效果。內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ES）于2011年公布了《維生素D缺乏的評(píng)估、治療和預(yù)防的臨床行醫(yī)指南》［3］。

ES指南建議對(duì)具有VD缺乏風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體進(jìn)行篩查。目前有相當(dāng)比例的人存在VD不足或缺乏，尤其是嬰幼兒、老年人及長(zhǎng)期室內(nèi)或夜間工作的人群。應(yīng)當(dāng)從公共衛(wèi)生的高度重視人群VD缺乏和不足的狀況。

ES指南建議用可靠方法測(cè)定血清25（OH）D 水平來(lái)評(píng)估VD缺乏的狀態(tài)。并將VD缺乏定義為25（OH）D＜20μg/L，VD不足為21～29μg/L，＞30μg/L為足夠（推薦血清濃度為30～60μg/L），而＞150μg/L則可觀察到VD中毒（10000IU/d連續(xù)5個(gè)月，可引起中毒）。判斷25（OH）D是否正常所采用的是這兩個(gè)異常參考區(qū)間，而不是通常使用的正常參考區(qū)間。因此，不能由檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室自行通過(guò)“正常人群”的結(jié)果統(tǒng)計(jì)獲得“參考區(qū)間”。因此在這個(gè)項(xiàng)目的測(cè)定中，測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化、一致化極為關(guān)鍵。若為實(shí)驗(yàn)室自己建立的方法，必須參加業(yè)界公認(rèn)的室間質(zhì)量評(píng)價(jià)，以保證最低限度的準(zhǔn)確性。只有可靠的測(cè)定系統(tǒng)才能使用ES推薦的VD缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)，而采納這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)防治工作非常重要。

ES指南建議給予有VD缺乏風(fēng)險(xiǎn)的患者服用VD。其認(rèn)為IOM推薦的服用劑量?jī)H能保證最佳骨健康和肌肉功能，而對(duì)于潛在非骨骼健康益處是否足夠，目前尚不清楚。因諸多證據(jù)提示血清25（OH）D水平始終升至30μg/L（75nmol/L）以上能獲得除骨骼健康以外更多的健康益處，而這可能需要補(bǔ)充更多的VD。

ES指南建議懷孕和哺乳期婦女至少需要1500～2000IU/d VD，肥胖的兒童和成人，及服用抗驚厥藥、糖皮質(zhì)激素、抗真菌藥（諸如酮康唑）和艾滋病藥物的兒童和成人，至少給予其相應(yīng)年齡組劑量的＞2～3倍的VD，才能滿(mǎn)足其機(jī)體VD需求。

ES指南還給出VD維持劑量的允許上限（在無(wú)醫(yī)學(xué)監(jiān)督管理時(shí)不得超越）：＜6個(gè)月嬰兒為1000 IU/d，6個(gè)月至1歲為 1500 IU/d，1～3歲至少 2500 IU/d，4～8歲為3000 IU/d，而＞8歲為4000 IU/d。然而為糾正VD缺乏可能需要更高水平的劑量：0～1歲為2000 IU/d，1～18歲為4000IU/d，＞19歲為10000 IU/d。

ES指南還提出治療和預(yù)防策略：建議VD2或VD3均能治療和預(yù)防VD缺乏。對(duì)于0～1歲嬰幼兒的維生素D缺乏，建議用 2000 IU/d 的 VD2或 VD3，或 50000IU/周的 VD2或 VD3連續(xù)6周以使25（OH）D血液水平達(dá)到30μg/L，隨后使用400～1000IU/d的劑量維持。對(duì)于1～18歲兒童和青少年的VD缺乏，建議用2000 IU/d的VD2或VD3，或50000IU/周的VD2或VD3連續(xù)6周以使25（OH）D血液水平達(dá)到30μg/L，隨后使用600～1000IU/d的劑量維持。建議所有VD缺乏的成人，50000IU/周的VD2或VD3連續(xù)8周，或相當(dāng)于6000IU/d的VD2或VD3以使25（OH）D血液水平達(dá)到30μg/L，隨后使用1500～2000IU/d的劑量維持。對(duì)于肥胖患者、吸收功能障礙綜合征患者，以及服用影響VD代謝藥物的患者，建議給予至少6000～10000IU/d的VD治療，以使25（OH）D的血液水平保持在＞30μg/L，隨后使用3000～6000IU/d的劑量維持。對(duì)于腎外生成1，25（OH）2D的患者，建議在使用VD時(shí)要防止高鈣血癥，應(yīng)連續(xù)監(jiān)測(cè)25（OH）D水平和血清鈣水平。對(duì)患有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和VD缺乏的患者，若必須用VD治療，建議同時(shí)監(jiān)測(cè)血清鈣水平。