鮑其遠(yuǎn) 王際壯 溫竣翔 沈宇輝 張偉濱

近期，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) ( National Comprehensive Cancer Network，NCCN ) 更新了骨腫瘤臨床實(shí)踐指南，目前為 2017 年第二版。骨肉瘤、尤文肉瘤方面，與 2016 年第二版相比，除了對(duì)于影像學(xué)檢查、尤文肉瘤命名等加以明確、規(guī)范外，主要改動(dòng)即對(duì)于新輔助化療反應(yīng)差的骨肉瘤患者，術(shù)后化療方案推薦中“考慮更換化療方案 ( 2B )”改為了“維持原方案或更換化療方案 ( 2B )”，其余改動(dòng)不大。這些“改動(dòng)”反映了哪些研究進(jìn)展？這些“未改動(dòng)”又反映了骨腫瘤領(lǐng)域哪些臨床“瓶頸”問(wèn)題？現(xiàn)就 NCCN2017 新版指南的習(xí)讀體會(huì)，結(jié)合我院臨床中近年來(lái)骨肉瘤、尤文肉瘤的診治經(jīng)驗(yàn)，對(duì)從 2017 NCCN 版新指南的內(nèi)容進(jìn)行探討。

一、傳統(tǒng)化療對(duì)于骨惡性腫瘤療效是否能達(dá)到瓶頸？

2017 版 NCCN 指南較 2016 版最主要改動(dòng)為：對(duì)于新輔助化療反應(yīng)差的骨肉瘤患者，術(shù)后化療方案推薦中“考慮更換化療方案 ( 2B )”改為了“維持原方案或更換化療方案 ( 2B )”。造成這一改動(dòng)的最主要原因是最新的一項(xiàng)大規(guī)模多中心 EURAMOS 研究 ( 涵蓋 2000 例患者 ) 結(jié)果表明：對(duì)于術(shù)前 MAP 新輔助化療方案反應(yīng)差 ( 腫瘤壞死率 ＜ 90% ) 的骨肉瘤患者，術(shù)后加用 IE ( MAPIE 方案 ) 的“五藥方案”與維持原方案相比，雖然術(shù)后 12 個(gè)月時(shí)無(wú)事件生存率 ( EFS ) 似乎有所提高，但在術(shù)后 36 個(gè)月起兩組患者 EFS 及總體生存率( OS ) 差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此“強(qiáng)化”化療方案似乎僅稍稍“推遲”了轉(zhuǎn)移而并不能帶來(lái)生存獲益?；仡櫸墨I(xiàn)筆者不難發(fā)現(xiàn)，早在 2011 年一篇關(guān)于骨肉瘤化療方案的系統(tǒng)綜述[1]中，對(duì)于兩藥方案 ( 5 種 )、三藥方案 ( 8 種 )、四藥方案 ( 7 種 ) 涵蓋 142 個(gè)臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)回顧結(jié)論發(fā)現(xiàn)：骨肉瘤的三藥方案優(yōu)于兩藥方案，但四藥方案并不優(yōu)于三藥方案；對(duì)于新輔助化療不敏感患者，提高化療劑量或更換化療方案并不能改善患者預(yù)后。因此，在經(jīng)典 MAP 方案基礎(chǔ)上，如何進(jìn)一步提高骨肉瘤化學(xué)藥物療效近年來(lái)進(jìn)展有限。反觀骨肉瘤的大數(shù)據(jù)[2]，近 30 年來(lái)其總體療效并無(wú)明顯提高，也從另一個(gè)側(cè)面反映了傳統(tǒng)化療藥物目前遭遇的研究“瓶頸”。

相反，尤文肉瘤的化療改進(jìn)對(duì)于患者的生存獲益受到 2017 版 NCCN 指南的認(rèn)可：其主要體現(xiàn)在：( 1 )多藥聯(lián)合：對(duì)于初診非轉(zhuǎn)移尤文肉瘤的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在 VACD 基礎(chǔ)上加上 IE 方案交替使用 ( VACD-IE ) 而總療程不變的前提下可進(jìn)一步提高 5 年總體生存 ( 72% 比 61% )，降低局部失敗率 ( 11% 比 30% )；四藥聯(lián)合VAIA ( vincristine，dactinomycin，ifosfamide，and doxorubicin ) 基礎(chǔ)上加用依托泊苷 ( EVAIA 五藥聯(lián)用 ) 同樣可以改善非轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤的預(yù)后；( 2 ) 化療周期強(qiáng)化：COG 的一項(xiàng)臨床研究表明，對(duì)于初診非轉(zhuǎn)移尤文肉瘤術(shù)后 VAC-IE 方案的化療間隔由 3 周壓縮至 2 周，化療毒副作用未見(jiàn)增加，而 5 年無(wú)事件生存率 ( EFS ) 由65% 增加至 73%；( 3 ) 化療劑量強(qiáng)化：已有單中心研究發(fā)現(xiàn)，高劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植 ( high-dose therapy followed by stem cell transplant，HDT / SCT ) 方案能夠提高非轉(zhuǎn)移性及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性尤文肉瘤的預(yù)后，盡管仍缺乏多中心大規(guī)模研究證實(shí)，這一新技術(shù)的前景仍值得期待。

二、惡性骨腫瘤轉(zhuǎn)移灶與原位灶的異質(zhì)性問(wèn)題

尤文肉瘤或是骨肉瘤的臨床干預(yù)性研究都存在一個(gè)共同問(wèn)題－惡性骨腫瘤轉(zhuǎn)移灶與原位灶的異質(zhì)性問(wèn)題。對(duì)于尤文肉瘤，NCCN 指出：增加藥物種類(lèi) ( 四藥或五藥聯(lián)合 ) 僅可使初診非轉(zhuǎn)移尤文肉瘤患者獲益，而對(duì)于初診伴轉(zhuǎn)移患者，增加化療藥物種類(lèi)并不能提高療效。此外，高劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植 ( HDT /SCT ) 對(duì)于初發(fā)伴轉(zhuǎn)移尤文肉瘤的療效也不確切。因此強(qiáng)化化療方案似乎僅能“預(yù)防”尤文肉瘤的轉(zhuǎn)移，但無(wú)法“治療”已經(jīng)形成的轉(zhuǎn)移病灶。米伐木肽 ( MTP-PE ) 作為一種骨肉瘤治療新藥，盡管其在美國(guó) FDA 未予以批準(zhǔn)，但 NCCN 指南在討論部分指出傳統(tǒng)化療聯(lián)合米伐木肽僅能改善初始無(wú)轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者預(yù)后，其對(duì)于初始伴轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者預(yù)后無(wú)明顯改善。從術(shù)后化療效果上看，傳統(tǒng) MAPI 方案對(duì)于初診不伴轉(zhuǎn)移骨肉瘤治療的 2 年無(wú)事件生存率 ( 2yrEFS ) 為 75%，而對(duì)于初診伴轉(zhuǎn)移骨肉瘤，2yrEFS 僅 21% ( 與化療前時(shí)代接近 )，提示經(jīng)典化療方案對(duì)于早發(fā)的肺轉(zhuǎn)移病灶治療效果仍不明確。由此可見(jiàn)，惡性骨腫瘤肺轉(zhuǎn)移灶較原位灶相比對(duì)于化學(xué)治療的反應(yīng)存在明顯異質(zhì)性。

三、惡性骨腫瘤監(jiān)測(cè)尚無(wú)理想分子標(biāo)志物

NCCN2017 版指南仍然延續(xù)以往，將 LDH 作為尤文肉瘤的初始評(píng)估指標(biāo)；LDH，ALP 作為骨肉瘤的初始評(píng)估指標(biāo)。但在 NCCN 討論部分指出：多因素分析發(fā)現(xiàn)，這些標(biāo)記物并不是骨肉瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示其很可能是腫瘤體積、年齡等因素的伴隨改變，因而臨床價(jià)值有限。根據(jù)筆者既往經(jīng)驗(yàn)，LDH、ALP 在骨肉瘤、尤文肉瘤的術(shù)后監(jiān)測(cè)中即使升高也往往伴隨于影像學(xué)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的發(fā)生，其并不能很好地作為早期“預(yù)警”生物寫(xiě)標(biāo)記，因此臨床價(jià)值值得商榷。而回顧最新研究進(jìn)展及臨床研究，一些基于基因?qū)用娴姆肿訕?biāo)志物研究 - 如 GWAS 研究 ( ClinicalTrials.gov Id：NCT01210209，下同 )、基因表達(dá)譜研究 ( NCT01047878 )以及新興的體液診斷技術(shù) - 如循環(huán)腫瘤細(xì)胞 ( CTC ) ( NCT00588510 ) 等可能是今后惡性骨腫瘤分子標(biāo)記物的發(fā)展方向。

四、骨肉瘤轉(zhuǎn)移灶的外科治療仍缺乏研究

既往對(duì)于非轉(zhuǎn)移骨肉瘤的綜合治療研究相對(duì)深入，然而對(duì)于早發(fā)及遲發(fā)轉(zhuǎn)移的骨肉瘤由于缺乏研究。首先 NCCN2017 版指南對(duì)于初發(fā)轉(zhuǎn)移 ( primary metastatic osteosarcoma ) 和治療后轉(zhuǎn)移 ( relapsed osteosarcoma ) 的遠(yuǎn)期療效問(wèn)題上并無(wú)給出明確數(shù)據(jù)，而從歐洲指南所給出長(zhǎng)期生存率上看，前者接近 25%，后者不足 20%[3]。

其次，在初發(fā)伴肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤的治療上，與既往相似，治療方案計(jì)劃等仍然顯得較為模糊。而歐洲指南對(duì)于早發(fā)骨肉瘤的治療觀點(diǎn)顯得較為積極，ESMO2014 中提到：初發(fā)伴轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者處理原則和治療目標(biāo)接近非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤，其總體治愈率達(dá)到 25% ( 高于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性骨肉瘤 10%～20% 治愈率 ) 對(duì)于一部分轉(zhuǎn)移灶可切除患者，可有近 40% 長(zhǎng)期治愈率，而經(jīng)過(guò)篩選和評(píng)估后，其中一部分患者預(yù)后可能與非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者相似甚至一致[3]。

最后，NCCN2017 版指南中除了指出完整切除所有已知轉(zhuǎn)移灶可能改善骨肉瘤預(yù)后以外，對(duì)于轉(zhuǎn)移灶手術(shù)時(shí)機(jī)的安排、圍手術(shù)期全身藥物使用等細(xì)節(jié)問(wèn)題并無(wú)明確建議。針對(duì)初始伴轉(zhuǎn)移骨肉瘤，NCCN2017 版指南建議首先進(jìn)行常規(guī)術(shù)前化療 + 原位灶局部治療，并“考慮”轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。然而轉(zhuǎn)移病灶切除的時(shí)機(jī)應(yīng)當(dāng)安排在原位灶手術(shù)同時(shí)？原位灶手術(shù)之后？或者術(shù)后化療結(jié)束以后？結(jié)合文獻(xiàn)以及筆者以往的經(jīng)驗(yàn)，可以將初發(fā)伴肺轉(zhuǎn)移患者術(shù)后化療 1 個(gè)周期，治療期間出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移后化療 1 個(gè)周期 ( 約 3 個(gè)月 ) 作為觀察“窗口期”，對(duì)于再次評(píng)估全身控制情況穩(wěn)定患者施行轉(zhuǎn)移灶 R0 切除可能更為合理。而對(duì)于術(shù)后 2 年以?xún)?nèi)出現(xiàn)的可切除病灶，可酌情給予全身藥物控制后施行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，對(duì)于術(shù)后 2 年以上遲發(fā)的可切除病灶可考慮直接行轉(zhuǎn)移灶手術(shù)。

五、分子靶向藥物具有一定前景

2017 版 NCCN 指南與 2016 版相比，骨肉瘤、尤文肉瘤的二線(xiàn)藥物方案并無(wú)改動(dòng)，其中對(duì)于骨肉瘤的二線(xiàn)藥物方案中，索拉菲尼 ± 依維莫司仍然作為二線(xiàn)方案，據(jù)報(bào)道索拉菲尼對(duì)于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性骨肉瘤治療后 4 個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率 ( FPS ) 為 46%；此外，意大利肉瘤組織 ( itality sarcoma group ) 一項(xiàng)臨床 II 期研究( NCT01804374. ) 表明，索拉菲尼聯(lián)合依維莫司方案對(duì)于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性骨肉瘤治療后 6 個(gè)月的 FPS 達(dá)到45%，因此 2017 版 NCCN 對(duì)于該項(xiàng)研究新增了一段討論。

與 2016 版指南相同，免疫調(diào)節(jié)藥物米伐木肽盡管未被列入 2017 版 NCCN 推薦，但在討論部分給予一定篇幅。骨肉瘤的免疫治療歷史可追溯到 100 年前，而在 1975 年已有研究表明手術(shù)聯(lián)合卡介苗素 ( bacillus calmette-guerin，BCG ) 可改善骨肉瘤患者預(yù)后[4]。米伐木肽是 BCG 分支桿菌細(xì)胞壁肽聚醣成分胞壁酰二( muramyl dipeptide ) 一種人工合成衍生物，而利用一項(xiàng)接近 700 例患者的大規(guī)模多中心臨床 III 期實(shí)驗(yàn) ( INT-0133 ) 表明化療聯(lián)合米伐木肽對(duì)于初診的骨肉瘤患者的 6 年總體生存率從 66% 提高至 77%，效果可謂驚人。因此米伐木肽被歐盟藥品管理局 ( EMA ) 獲得批準(zhǔn)作為年齡 ＜ 30 歲、R0 手術(shù)切除的非轉(zhuǎn)移骨肉瘤的化療聯(lián)合用藥，并列入歐洲骨腫瘤指南 ( 2C )。然而由于缺乏更多臨床研究證實(shí)，該藥尚未通過(guò) FDA 批準(zhǔn)。

此外，近年來(lái)對(duì)于骨肉瘤的新型分子靶向藥物 - 如 PD-1 / PDL-1 抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑 ( TKI ) 等研究發(fā)展迅速。阿帕替尼作為我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，其臨床前景得到我國(guó)業(yè)內(nèi)一定共識(shí)，相應(yīng)骨肉瘤 ( 北大人民醫(yī)院，NCT02711007 ) 及軟組織肉瘤 ( 上海第六人民醫(yī)院，NCT03064243 ) 臨床研究也正在開(kāi)展。前期數(shù)據(jù)表明，其效果很可能不亞于、甚至超越既往索拉菲尼的臨床療效觀察。結(jié)合前期臨床經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為骨肉瘤的靶向藥物選擇范圍上可更加積極，無(wú)需泥于 2017 版 NCCN指南推薦的兩種方案。

尤文肉瘤在目前 NCCN 指南中尚無(wú)明確靶向藥物推薦，由于其往往存在特定基因易位 t ( 11; 22 )( q24; q12 ) 而形成 EWS-FLI1 融合基因，其理論上是尤文肉瘤治療的理想藥靶。目前針對(duì) EWS-FLI1 融合基因功能的 LSD-1 抑制劑能夠從表觀遺傳層面“關(guān)閉”該基因功能，在臨床前研究已取得突破新進(jìn)展[5]。因此，尤文肉瘤的藥物治療前景十分值得期待。

[1] Anninga JK, Gelderblom H, Fiocco M, et al. Chemotherapeutic adjuvant treatment for osteosarcoma: where do we stand[J]? Eur J Cancer,2011, 47(16):2431-2445.

[2] Duchman KR, Gao Y, Miller BJ. Prognostic factors for survival in patients with high-grade osteosarcoma using the Surveillance,Epidemiology, and En. Results (SEER) Program database[J]. Cancer Epidemiol, 2015, 39(4):593-599.

[3] Hogendorn PC, ESMO/EVROBONET Working Group, Athanasou N, et al. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2010, 21(Suppl 5):V204-213.

[4] Eilber FR, Townsend C, Morton DL. Osteosarcoma. Results of treatment employing adjuvant immunotherapy[J]. Clin Orthop Relat Res,1975, (111):94-100.

[5] Theisen ER, Pishas KI, Saund RS, et al. Therapeutic opportunities in Ewing sarcoma: EWS-FLI inhibition via LSD1 targeting[J]. Oncotarget,2016, 7(14):17616-17630.