賈昊，屈欣怡，劉云鵬，魯瓊，姜馨

2013年世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示，中國(guó)因心血管疾病死亡人數(shù)已達(dá)到372萬(wàn)[1]，在過(guò)去的幾十年中，缺血性心臟病已經(jīng)成為因病死亡最主要的疾病之一，心血管疾病中最常見的疾病則是缺血性心臟病。隨著心血管疾病發(fā)病率與死亡率逐年升高，如何早期預(yù)防診斷心血管疾病就顯得尤為重要。動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病最基礎(chǔ)的病理生理改變，但早期診斷動(dòng)脈粥樣硬化仍具有挑戰(zhàn)性。臨床醫(yī)師獲取患者疾病信息首要是從查體中得知，有些皮膚老化標(biāo)志，例如青年脫發(fā)、角膜弓、瞼黃瘤、耳垂折痕等，與動(dòng)脈粥樣硬化亞臨床階段密不可分，并且在臨床查體中更易被觀察到。目前已知的方法如動(dòng)脈僵硬度、心踝血管指數(shù)（CAVI）是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化及靶器官損害的重要指標(biāo)[2]。已有研究表明CAVI與冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)，有趣的是在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)瞼黃瘤患者CAVI指數(shù)較高，并且瞼黃瘤的存在與高CAVI指數(shù)獨(dú)立相關(guān)，這提示瞼黃瘤可能是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化階段早期發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變的表現(xiàn)之一[3]。瞼黃瘤是可視化體表標(biāo)志,易于臨床觀察。它一般呈淡黃色扁平斑塊狀，邊界清楚，70%位于上眼瞼，通常近內(nèi)眥[4]，好發(fā)于五十歲以上的中老年人，為無(wú)痛的，通常被人們視為一種良性病變，眼瞼功能只在極少數(shù)病變的情況下才會(huì)受到影響，約半數(shù)瞼黃瘤患者伴血脂異常[5]。瞼黃瘤獨(dú)立于其他傳統(tǒng)已知的心血管危險(xiǎn)因素，已經(jīng)被認(rèn)為是動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素之一[4,6,7]。雖然瞼黃瘤預(yù)測(cè)動(dòng)脈硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)仍需要更多大規(guī)模臨床研究支持，但已有證據(jù)表明，瞼黃瘤可能作為可見的簡(jiǎn)單易得的體表標(biāo)志，是未來(lái)預(yù)測(cè)動(dòng)脈硬化性心血管疾病的重要研究方向之一?？傊?，瞼黃瘤的存在不應(yīng)在臨床上被低估。

1 流行病學(xué)

最初一項(xiàng)超過(guò)60年的觀察研究發(fā)現(xiàn)了瞼黃瘤與心血管疾病常共存[4]，此后，許多研究者開始關(guān)注瞼黃瘤與心血管疾病之間的關(guān)系。調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)瞼黃瘤和缺血性心臟病之間的關(guān)系在不同研究之間存在相互矛盾的結(jié)果[4]。目前對(duì)于瞼黃瘤與缺血性心臟病之間的研究主要基于小樣本量研究，大多數(shù)調(diào)查研究因?yàn)槿狈?duì)照組而進(jìn)一步受限，未能對(duì)已知心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素的調(diào)整，且病人選擇偏倚難控制，因此仍需大型臨床研究支持。

Dey等發(fā)現(xiàn)瞼黃瘤與高血壓、血脂異常、中心性肥胖，糖尿病、心血管疾病等有關(guān)[8,9]。Jain等及Menotti等的研究也發(fā)現(xiàn)，42.4%的瞼黃瘤患者有相關(guān)的全身性疾病例如高血壓、冠心病，糖尿病。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)特點(diǎn)，這種情況大多數(shù)（75.4%）發(fā)生在2個(gè)或更多的眼皮上[10,11]。而仍有一些瞼黃瘤的患者無(wú)任何合并癥或其他心血管危險(xiǎn)因素，這一事實(shí)清楚地表明瞼黃瘤有時(shí)和心血管疾病不相關(guān)。是否可以用瞼黃瘤預(yù)測(cè)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，但幾個(gè)大型研究表明它能預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)先前研究，瞼黃瘤的患病率為0.3%～1.1%，女性比男性高一倍。最著名的研究是丹麥的一項(xiàng)前瞻性研究-哥本哈根市心臟研究，調(diào)查13 000例受試者，在隨訪前三十年間瞼黃瘤的患病率從1%升高至9%，該研究還發(fā)現(xiàn)年齡在70歲或以上的受試者中瞼黃瘤無(wú)性別差異，約10%的患者合并高甘油三酯血癥[12]。瞼黃瘤患者與健康受試者相比缺血性心臟病、心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且早期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管疾病因素：包括血漿膽固醇和三酰甘油的濃度）。這也就是說(shuō)，無(wú)論總膽固醇或三酰甘油水平是否升高，瞼黃瘤的存在提示心血管隱患。此外，下眼瞼黃瘤能更準(zhǔn)確的地預(yù)測(cè)55歲以上女性患缺血性心臟病、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)[12]。

2 病理生理學(xué)

近年來(lái)，對(duì)于瞼黃瘤發(fā)病機(jī)制不斷研究，具體的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。但參與這些病變發(fā)展的機(jī)制似乎類似動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的早期階段。瞼黃瘤是由富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞組成，其主要成分是膽固醇酯。為了證實(shí)高膽固醇血癥和瞼黃瘤之間的關(guān)系，對(duì)家兔給予高膽固醇飲食后研究表明，真皮層周圍的小血管富含脂質(zhì)細(xì)胞（主要成分是膽甾醇和膽甾醇酯），進(jìn)一步表明脂類來(lái)自血液[13]。這些結(jié)果證實(shí)瞼黃瘤是在血管周圍發(fā)生粥樣硬化改變，可能是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物。此外，真皮的細(xì)胞類似于動(dòng)脈內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞，它們以相似的方式完成對(duì)脂肪的積聚，導(dǎo)致瞼黃瘤的病理變化類似于動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程[13]。大多數(shù)研究證實(shí)瞼黃瘤患者總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇水平的升高，高密度膽固醇水平降低，但仍有一些研究并未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。在哥本哈根市心臟研究中，瞼黃瘤并發(fā)總膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白B水平增加，高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1水平降低，證實(shí)瞼黃瘤與高膽固醇血癥有必然聯(lián)系。然而50%瞼黃瘤患者總膽固醇、三酰甘油水平正常[10]，這表明除了膽固醇和三酰甘油水平升高之外還有其他因素。Christoffersen團(tuán)隊(duì)認(rèn)為結(jié)締組織中增加膽固醇的水平是一種可能的解釋。脂質(zhì)沉積的更大可能傾向于：①膽固醇從毛細(xì)血管中滲漏增加；②膽固醇在真皮和動(dòng)脈內(nèi)膜結(jié)締組織中的滯留增加；③膽固醇進(jìn)入巨噬細(xì)胞增加，以及這些因素和其他因素共同作用[10,14]。此外，在組織中沉積膽固醇可能很大程度上獨(dú)立于血漿中總膽固醇和三酰甘油的濃度，因?yàn)椴€黃瘤和缺血性心臟病之間的關(guān)系與這些脂類的水平高低無(wú)確切關(guān)系。

載脂蛋白的變化也被認(rèn)為是缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加的另一個(gè)解釋在血脂正常的瞼黃瘤和缺血性心臟病中，一些研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白A1水平降低，載脂蛋白B水平升高，和/或載脂蛋白E水平升高[4]，在哥本哈根市心臟研究中也觀察到了同樣的現(xiàn)象?？傊?，目前研究表明，越來(lái)越多的證據(jù)傾向于結(jié)締組織內(nèi)脂質(zhì)沉積，以此解釋瞼黃瘤和缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。瞼黃瘤的存在提示血管壁脂質(zhì)的沉積，可能是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的皮膚標(biāo)志。

谷固醇血癥被認(rèn)為與瞼黃瘤有關(guān)。這是一種常染色體隱性遺傳病，由于ABCG5和ABCG8基因突變，導(dǎo)致血液中的膽固醇和植物甾醇通過(guò)腸細(xì)胞到達(dá)腸道的排出減少[15]。曾有人認(rèn)為，植物甾醇對(duì)黃瘤的形成有一定促進(jìn)作用，即使?jié)舛冗h(yuǎn)低于膽固醇引起同樣變化所需的濃度[15,16]。然而，目前仍不清楚植物固醇血癥患者瞼黃瘤的存在是否引起血漿膽固醇和植物甾醇增加。由于血漿植物甾醇水平尚未在哥本哈根市心臟研究中調(diào)查，并且在其他大型流行病學(xué)研究上對(duì)于瞼黃瘤患者的植物甾醇含量的研究仍無(wú)數(shù)據(jù)支持，因此對(duì)于瞼黃瘤與植物甾醇關(guān)系尚不十分明確。此外，在上眼瞼的瞼黃瘤通常被認(rèn)為是局部因素的介入，創(chuàng)傷、炎癥和皮膚感染等都被認(rèn)為增加毛細(xì)血管通透性，盡管血液中脂肪含量正常，這些因素仍能促進(jìn)皮膚脂質(zhì)沉積引起瞼黃瘤。

3 小結(jié)

眾多研究表明，瞼黃瘤與動(dòng)脈硬化性心血管病之間關(guān)系密切，瞼黃瘤的存在是預(yù)測(cè)心肌梗死、缺血性心臟病、心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。瞼黃瘤作為一種簡(jiǎn)便的預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的手段，應(yīng)盡早引起臨床醫(yī)生的重視。觀察瞼黃瘤雖然不能代替現(xiàn)有的檢測(cè)手段，但其易于發(fā)現(xiàn)，可為臨床診斷心血管病提供重要線索，可作為人群普查篩選心血管疾病的重要體征。但目前瞼黃瘤與動(dòng)脈硬化性心血管病相關(guān)的具體機(jī)制尚不清楚，仍有待于進(jìn)一步研究。

[1] Yang X,Li J,Hu D,et al. Predicting the Ten-Year Risks of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in Chinese Population: The China-PAR Project[J]. Circulation, 2016,134(19):1430-40.

[2] Akyüz AR,Turan T,Erkus ME,et al. Xanthelasma palpebrarum associated with increased cardio-ankle vascular index in asymptomatic subjects[J]. Wien Klin Wochenschr,2016,128(Suppl 8):610-3.

[3] Park JB,Park HE,Choi SY,et al. Relation between cardio-ankle vascular index and coronary artery calcification or stenosis in asymptomatic subjects[J]. J Atheroscler Thromb,2013,20(6):557-67.

[4] Pandhi D,Gupta P,Singal A,et al. Xanthelasma palpebrarum: a marker of premature atherosclerosis (risk of atherosclerosis in xanthelasma)[J]. Postgrad Med J, 2012,88(10):198-204.

[5] Zak A,Zeman M,Slaby A,et al. Xanthomas: clinical and pathophysiological relations[J]. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub,2014,158(2):181-8.

[6] Akyuz AR,Agag MT,Turan T,et al. Xanthelasma Is Associated with an Increased Amount of Epicardial Adipose Tissue[J]. Med Princ Pract,2016,25(2):187-90.

[7] Christoffersen M,Frikkeschmidt R,Schnohr P,et al. Visible Age-Related Signs and Risk of Ischemic Heart Disease in the General PopulationClinical Perspective[J]. Circulation,2014,129(9):990-8.

[8] Menotti A,Puddu PE,Lanti M,et al. Cardiovascular risk factors predict survival in middle-aged men during 50 years[J]. Eur J Intern Med,2013,24(1):67-74.

[9] Dey A,Aggarwal R,Dwivedi S. Cardiovascular Profile of Xanthelasma Palpebrarum[J]. Biomed Res Int,2013(13):932863.

[10] Bergman R. The pathogenesis and clinical significance of xanthelasma palpebrarum[J]. J Am Acad Dermatol,1994,30(2 Pt 1):236-42.

[11] Jain A,Goyal P,Nigam PK,et al. Xanthelasma Palpebrarum-clinical and biochemical profile in a tertiary care hospital of Delhi[J]. Indian J Clin Biochem,2007,22(2):151-3.

[12] Christoffersen M,Frikkeschmidt R,Schnohr P,et al. Xanthelasmata,arcus corneae, and ischaemic vascular disease and death in general population: prospective cohort study[J]. BMJ,2011,343(26):731.

[13] Parker F,Odland GF. Experimental xanthoma. A correlative biochemical, histologic, histochemical, and electron microscopic study[J]. Am J Pathol,1968,53(4):537-65.

[14] Christoffersen M,Tybj?rghansen A. Visible aging signs as risk markers for ischemic heart disease: Epidemiology, pathogenesis and clinical implications[J]. Ageing Res Rev,2016,25(1):24-41.

[15] Kidambi S,Patel SB. Sitosterolaemia: pathophysiology, clinical presentation and laboratory diagnosis[J]. J Clin Pathol,2008,61(5):588-94.

[16] Vergès B,Athias A,Petit JM,et al. Extravascular lipid deposit(xanthelasma) induced by a plant sterol-enriched margarine[J]. BMJ Case Rep,2009,pii: bcr10.2008.1108.