，，

Ca2+是維持心肌細胞興奮性、傳導性和收縮性的必需物質，也是胞內信號轉導的重要信號分子。胞內鈣穩(wěn)態(tài)失調幾乎出現(xiàn)在包括心肌肥厚、心律失常和心力衰竭等多種心血管系統(tǒng)疾病的病理過程中。T管系統(tǒng)是一種心肌細胞膜在Z線處內陷形成的特化超微結構。其上富集了包括鈉鈣交換體(NCX)、L-型鈣通道(LTCC)和鈣泵(Ca2+-ATPase)等多種通道和轉運蛋白，在維持心肌細胞內Ca2+穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮了重要作用。因此，探討心肌細胞T管系統(tǒng)與Ca2+的相關性對深入揭示胞內鈣穩(wěn)態(tài)失調的病理機制具有重要意義，同時也有望為以細胞內鈣穩(wěn)態(tài)失調為共同特征的心血管疾病的治療提供了方向。

1 T管系統(tǒng)結構

T管是心肌細胞細胞膜內陷形成的內徑大小不同、長短均不等的管狀結構，螺旋包繞肌原纖維，并在Z線形成規(guī)則的縱橫網狀結構[1]。T管膜的總面積占心肌細胞膜總面積的1/3以上，但是T管的總容積很小，只占心肌細胞體積的1%～3%[2]。T管表面積與體積之比很大的特點，有利于細胞內外信號分子和離子向胞內的傳遞。同時T管與肌漿網(SR)在空間上構成二聯(lián)體結構，有利于鈣誘導鈣釋放(CICR)過程高效同步地發(fā)生[3]。T管膜上富集了NCX、LTCC、Na+-K+-ATPase等多種通道和轉運蛋白，并且它們在T管膜上的分布密度大大高于表面膜[4-5]。其中LTCC、NCX、Na+-K+-ATPase、K+通道在T管膜上的分布量占其在心肌細胞膜離子通道總量的比例均超過50%[6]。此外，T管在心室肌的密度遠大于心房肌，這種分布差異決定了二者對Ca2+調節(jié)能力與作用方式的不同，是心房和心室電活動差異的解剖證據之一[7]。

2 T管系統(tǒng)功能

T管系統(tǒng)在心肌細胞電興奮、鈣信號轉導與心肌細胞收縮中均發(fā)揮了重要作用。LTCC介導的Ca2+流是心肌細胞動作電位2期的主要內向去極化電流。T管對胞內Ca2+的調節(jié)作用主要依賴富集于T管膜上的LTCC。心肌興奮時，胞外Ca2+通過LTCC流入胞漿觸發(fā)CICR過程[8]，進而激活興奮-收縮耦聯(lián)，引起心肌細胞收縮。T管深入胞內的縱橫網狀系統(tǒng)有利于電興奮快速傳導和同步化發(fā)生。經T管膜上LTCC內流的Ca2+同時也能作為第二信使，激活鈣調蛋白，進一步促進蘭尼堿受體(RyR)-Ca2+通道開放，觸發(fā)肌質網釋放更多的Ca2+。此外，T管膜上富集的NCX參與了將胞內Ca2+快速轉運到胞外的過程。

3 T管系統(tǒng)重構對鈣離子通道的影響

T管系統(tǒng)重構以T管變短、肥大、單位面積內T管密度下降為特征，這種結構改變會導致富集于T管處的LTCC功能紊亂，引起胞內Ca2+在時空上非同步性釋放，進而影響動作電位及心肌收縮。同時，T管重構導致興奮收縮耦聯(lián)結構解離增多，T管再分布遠離Z線，孤立型RyR增多，SR出現(xiàn)鈣過載[9-10]。研究顯示心肌梗死后心力衰竭大鼠T管退化約40%，且胞內Ca2+顯著升高，T管LTCC功能下調約25%[11]。另據報道，擴張型心肌病心臟不同區(qū)域收縮力的差異與該區(qū)域T管系統(tǒng)結構的完整性存在很大關聯(lián)[12]。缺血性心臟病心肌細胞的LTCC數(shù)量雖未發(fā)生明顯改變，但其在T管膜上的富集特征發(fā)生改變，呈現(xiàn)在T管與細胞膜表面上均勻分布的特點[13]。這種重新分布甚至在早期心肌尚未肥大時就已啟動，但因缺少與RyR形成的耦聯(lián)結構而無法完全代償。不過，LTCC再分布可能降低T管重構對動作電位及心肌收縮的影響，以嚴格保證鈣瞬變的時空同步性。T管處功能性LTCC減少，可能是由于LTCC的磷酸化增加，而不單純是LTCC的脫失和非功能LTCC增加，這也解釋了為何心力衰竭時LTCC總量并未發(fā)生明顯改變的現(xiàn)象[13]。

4 T管系統(tǒng)重構相關蛋白對鈣通道的影響

T管局部區(qū)域Ca2+水平受到嚴格調控，除LTCC外，還需要T管相關蛋白的參與，其中橋接整合因子1 (BIN1)、2型junctophilin蛋白 (JP-2)、窖蛋白-3(caveolin-3)在T管重構中的作用最為重要[14-16]。

BIN1可介導LTCC定位到T管膜，并調節(jié)Ca2+流動[14，17]。BIN1存在功能不同的同源異構體，其中BIN1+13+17可引導細胞膜沿Z線向細胞內延伸而形成T管[18]，BIN1+11+17可穩(wěn)定折疊結構[19]。研究顯示，心力衰竭后出現(xiàn)的T管結構改變和BIN1的丟失有關[18，20]。BIN1可溝通定位于T管的LTCC，參與鈣瞬變的發(fā)生，且BIN1主要通過加強功能性LTCC，來降低T管重構對鈣瞬變的影響[20]。BIN1表達下調會降低T管密度，嚴重影響T管膜上LTCC的功能和興奮收縮耦聯(lián)結構，導致鈣瞬變的異常[21-22]。

JP-2是定位于心肌細胞膜與SR之間的膜結構蛋白[23]，促進T管-SR耦聯(lián)結構的組裝[2]。JP-2還可促進T管的自我恢復[15]。有研究發(fā)現(xiàn)JP-2能調節(jié)T管的形成方向和控制游離RyR與T管的耦聯(lián)，而不增加T管密度[22]。敲除JP-2會導致T管系統(tǒng)結構紊亂，使興奮收縮耦聯(lián)結構間隙變寬，但并未影響RyR的表達水平[24]。此外，磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)對T管系統(tǒng)功能的維持作用也與JP-2有關[25]。另據報道，β-腎上腺素受體(β-AR)拮抗劑能通過上調JP-2表達，從而抑制T管重構的發(fā)展，改善心肌功能[26]。因此，JP-2可作為治療心力衰竭的潛在靶點[27]。

窖蛋白(caveolin)主要位于胞膜窖內，該蛋白有1(α、β)、2、3三種亞型。其中caveolin-3在心肌細胞高表達，不但參與T管系統(tǒng)的早期發(fā)育[28]，還與T管系統(tǒng)重構密切相關[29]。T管系統(tǒng)與caveolin-3的關系主要體現(xiàn)在對離子通道和信號轉導過程的調節(jié)上。caveolin-3可調節(jié)鈣通道[30]、鈉通道[31]、鉀通道[32-34]、氯通道[35]，尤其與LTCC密切相關[36]。研究顯示部分RyR、LTCC與caveolin-3共定位[37]。caveolin-3過表達小鼠會發(fā)生多種離子通道的異常而出現(xiàn)電生理改變[34]。在信號轉導方面，胞膜窖內集合的多種G蛋白耦聯(lián)受體和Ca2+通道參與了多條信號通路的信號轉導過程[38-39]，而caveolin-3在其中起到了樞紐作用[40]。胞膜窖中的ceveolin-3雖然不能直接參與到LTCC-RyR耦聯(lián)結構中，但是它能通過與β2-腎上腺素受體(β2-AR)、腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)、蛋白激酶A以及蛋白磷酸酶等形成復合體，從而調節(jié)胞內Ca2+水平[39，41-42]。心力衰竭時，部分β2-AR從T管膜上轉位到細胞表面膜上，引起局部電位異常，使β-AR相關信號無法及時下傳[43]，導致心肌細胞內環(huán)磷酸腺苷(cAMP)信號通路的紊亂[44]。而高表達caveolin-3可使β2-AR重新定位到T管膜上，防止cAMP信號通路的異常[45]。此外，一部分心肌細胞表面膜上的LTCC與caveolin-3關聯(lián)后釋放Ca2+，能激活鈣調神經磷酸酶-活化T細胞核因子(Cn-NFAT)信號通路，導致心肌肥厚的發(fā)生[46-47]。還有研究在A1-腺苷受體過表達和腫瘤壞死因子-α過表達的小鼠中發(fā)現(xiàn)了caveolin-3表達下調和T管結構紊亂與左心室功能障礙有直接關聯(lián)[48]。

5 小 結

T管系統(tǒng)可通過對Ca2+的調節(jié)，進而影響心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)、多種離子通道以及胞內信號轉導過程。心肌肥厚、心律失常和心力衰竭等多種心血管系統(tǒng)疾病的病理過程中均會發(fā)生T管重構。改善T管重構對心血管系統(tǒng)疾病的防治具有潛在的價值和臨床意義。中醫(yī)藥在心血管系統(tǒng)疾病的防治方面有著悠久的歷史和不容忽視的臨床效果。令人興奮的是近年來發(fā)現(xiàn)中藥可能對T管系統(tǒng)有一定保護作用。有研究發(fā)現(xiàn)葛根素能上調caveolin-3、BIN1、JP-2，促進T管發(fā)育[49]。因此，有理由相信從T管系統(tǒng)入手研究中醫(yī)藥的相關藥理機制，將有利于中醫(yī)藥在以細胞內鈣穩(wěn)態(tài)失調為共同特征的相關心血管疾病的治療上發(fā)揮更重要的作用。