官瑞磊 楊改清 孫俊梅 張曉藝 賀彩紅

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 450000

隨著人口老齡化，以帕金森病為代表的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)病率逐年增高。其致殘性、認(rèn)知功能障礙等嚴(yán)重影響患者的各種社會功能的實(shí)現(xiàn)，對患者及其家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)及身心負(fù)擔(dān)。血清胱抑素C(cystatin C，cys C)是一種在人體廣泛分布的小分子蛋白質(zhì)，腎臟是其唯一代謝途徑，以往對于血清胱抑素C的研究及其臨床應(yīng)用多限于腎臟疾病相關(guān)的診治及研究[1]。然而近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C可能與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，如阿爾茲海默病[2-4]、多發(fā)性硬化[5-6]、腦卒中[7-8]、癲癇[9]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[10]、肌病[11]等，其作用機(jī)制眾說紛紜。XU等[12-13]在PD大鼠動物模型中發(fā)現(xiàn)大鼠腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元cys C表達(dá)上調(diào)，DUTTA等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，耗竭大鼠腦內(nèi)的cys C后受損的多巴胺能神經(jīng)元激活小膠質(zhì)細(xì)胞的能力顯著降低了，從而抑制了炎癥反應(yīng)及細(xì)胞損傷，提出了cys C可能在PD的發(fā)病中起著一定作用。并有臨床研究提出血清cys C對PD診斷有一定意義[15-16]。因此，我們考慮血清cys C可能在PD的發(fā)病中起著一定作用，然而目前對于帕金森患者血清胱抑素C水平的多限于男性，還沒有對女性患者的研究，我們的研究則是對女性帕金森患者血清胱抑素C水平進(jìn)行分析，并進(jìn)一步研究胱抑素C水平是否與女性帕金森病嚴(yán)重程度的相關(guān)性。目前國內(nèi)關(guān)于PD患者血清cys C水平的研究較少，研究分析健康人群及PD患者血清cys C水平有無差異，具有十分重要臨床意義。血清cys C可能可以作為PD患者神經(jīng)細(xì)胞損傷的標(biāo)記物，對進(jìn)一步研究治療帕金森藥物也具有一定指導(dǎo)意義。

1 對象及方法

1.1研究對象選取鄭州市中心醫(yī)院2015-01—2016-12診斷為帕金森病的女性患者40例為實(shí)驗(yàn)組，所有患者的診斷符合英國PD協(xié)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]，年齡45～80歲，平均60.73歲，病程1～24 a。以我院同期體檢科隨機(jī)選取的年齡、性別、體質(zhì)量匹配的40名健康體檢人群為正常對照組，年齡42～82歲，平均61.56歲。對實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測，合并有睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)的PD患者記為女性PD合并OSAHS組，不合并OSAHS的PD患者記為女性PD組，分別檢測女性PD組，女性PD合并OSAHS組及正常對照組的血清胱抑素C水平，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。按照帕金森病Honehn&Yahr分級將所有患者進(jìn)行分級，早期(9例)為I～I(xiàn)I級，中期(17例)為III 級，晚期(14例)為Ⅳ～Ⅴ級，分別檢測早、中、晚期患者的血清胱抑素C水平，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2研究方法

1.2.1 基本資料：通過問卷形式采集患者一般信息，包括個人信息，病程，現(xiàn)病史及既往史，用修訂的Honehn&Yahr分級對疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評分。

1.2.2 血液樣本采集及測定：所有入組對象均在晨起空腹?fàn)顟B(tài)下采集外周靜脈血5 mL，以全自動分析儀檢測血清胱抑素C水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，多組比較使用One-way ANOVA單因素方差分析，方差齊時實(shí)用LSD統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行組間兩兩比較差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者血清胱抑素C水平比較女性PD組CysC(1.07±0.21)mg/L，女性PD合并OSAHS組(1.31±0.13)mg/L，正常對照組(0.95±0.07)mg/L。實(shí)驗(yàn)組血清胱抑素C水平均高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2女性PD患者早中晚各期血清胱抑素C的變化比較女性PD早期cys C(1.07±0.21)mg/L，女性PD中期cys C(1.16±0.13)mg/L，女性PD晚期cys C(1.33±0.07)mg/L。早中晚各期cys C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

帕金森病是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要表現(xiàn)為運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動癥狀，同時常伴有睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、焦慮、抑郁等非運(yùn)動癥狀。目前對于帕金森病的診斷主要依靠于典型的臨床表現(xiàn)，缺乏簡便而客觀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行佐證，因此在疾病初期，其誤診率仍然很高，對患者的治療及預(yù)后都產(chǎn)生了很大的損害。因此早期診斷帕金森病尤為重要。為此，國內(nèi)外均展開了對帕金森病早期診斷生物標(biāo)志物的探索研究。近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C(cys C)不僅僅是反應(yīng)腎功能受損的指標(biāo)，且與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，其作用機(jī)制眾說紛紜。已有多項(xiàng)研究[18-20]提出，cys C是一個炎癥因子，能參與誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[21]，小膠質(zhì)細(xì)胞激活所致的炎癥反應(yīng)也是PD的發(fā)病機(jī)制之一。XU等[12-13]在PD大鼠動物模型中發(fā)現(xiàn)大鼠腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元cys C表達(dá)上調(diào)，DUTTA等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，耗竭大鼠腦內(nèi)的cys C后，受損的多巴胺能神經(jīng)元激活小膠質(zhì)細(xì)胞的能力顯著降低了，從而抑制了炎癥反應(yīng)及細(xì)胞損傷，提出了cys C可能在PD的發(fā)病中起著一定作用。并有臨床研究提出血清cys C對PD診斷有一定意義[22-23]。因此，我們考慮血清cys C可能在PD的發(fā)病中起著一定作用，目前國內(nèi)關(guān)于PD患者血清cys C水平的研究較少，缺少對女性帕金森病患者的獨(dú)立研究，因此研究分析健康人群及女性PD患者血清cys C水平有無差異，具有十分重要臨床意義。我們的研究旨在發(fā)現(xiàn)女性帕金森患者血清胱抑素C的變化水平，探討其可能發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，女性帕金森病患者血清胱抑素C水平顯著高于正常組，然而在女性帕金森病患者合并OSAHS疾病組中，血清胱抑素C水平顯著高于不合并OSAHS組患者，因此我們考慮血清胱抑素C可能可以作為一個早期診斷帕金森病非運(yùn)動障礙的指標(biāo)。然而通過女性帕金森病患者血清胱抑素C與分級的相關(guān)性比較發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C的高低似乎與帕金森病患者的疾病嚴(yán)重程度不相關(guān)。我們的研究結(jié)果提示，在一定范圍內(nèi)適當(dāng)降低血清胱抑素C的水平可能會降低女性帕金森病、帕金森病合并OSAHS的發(fā)病率，但是女性帕金森病患者血清胱抑素C水平低，并不能作為判斷帕金森病嚴(yán)重程度的生物指標(biāo)。

[1] KWON Y E，LEE M J，PARK K S，et al.Cystatin C is Better than Serum Creatinine for Estimating Glomerular Filtration Rate to Detect Osteopenia in Chronic Kidney Dis-ease Patients[J].Yonsei Med J，2017，58(2)：380-387.

[2] HASANBASIC S，JAHIC A，KARAHMET E，et al.The role of cysteine protease in alzheimer disease[J].Mater Sociomed，2016，28(3)：235-238.

[3] SANT'ANNA R，NAVARRO S，VENTURA S，et al.Amyloid properties of the leader peptide of variant B cystatin C：implications for Alzheimer and macular degeneration[J].FEBS Lett，2016，590(5)：644-654.

[4] MATHEWS P M，LEVY E.Cystatin C in aging and in Alzheimer's disease[J].Ageing Res ev，2016，32：38-50.

[5] CHEN X，CHEN Y，WEI Q，et al.Assessment of a multiple biomarker panel for diagnosis ofamyotrophic lateral sclerosis[J].BMC Neurol，2016，16：173.

[6] HAVES-ZBUROF D，PAPERNA T，GOUR-LAVIE A，et al.Cathepsins and their endogenous inhibitors cystatins：expression and modulation in multiple sclerosis[J].J Cell Mol Med，2011，15(11)：2 421-2 429.

[7] SELIGER S L，LONGSTRETH W T jr，KATZ R，et al.Cystatin C and subclinical brain infarction[J].J Am Soc Nephrol，2005，16(12)：3 721-3 727.

[8] HUANG G X，JI X M，DING Y C，et al.Association between serum cystatin C levels and the severity or potential risk factors of acute ischemic stroke[J].Neurol Res，2016，38(6)：518-523.

[9] KAUR G，MOHAN P，PAWLIK M，et al.Cystatin C rescues degenerating neurons in a cystatin B-knockout mouse model of progressive myoclonus epilepsy[J].Am J Pathol，2010，177(5)：2 256-2 267.

[10] MUSIOL K，SOBOL-MILEJSKA G，NOWOTKA，et al.Renal function in children treated for central nervous system malignancies[J].Childs Nerv Syst，2016，32(8)：1 431-1 440.

[11] KIMURA K，MORITA H，DAIMON M，et al.Utility of Cys-tatin C for Estimating Glomerular Filtration Rate in Patients With Muscular Dystrophy[J].Int Heart J，2016，57(3)：386-388.

[12] XU L，SHENG J，TANG Z，et al.Cystatin C prevents degeneration of rat nigral dopaminergic neurons：in vitro and in vivo studies[J].Neurobiol Dis，2005，18(1)：152-165.

[13] DUTTA G，BARBER D S，ZHANG P，et al.Involve-ment of dopaminergic neuronal cystatin C in neuronal injury-induced microglial activation and neurotoxicity[J].J Neurochem，2012，122(4)：752-763.

[14] PALM D E，KNUCKEY N W，PRIMIANO M J，et al.Cystatin C，a protease inhibitor，in degenerating rathippocampal neurons following transient forebrain ischemia[J].Brain Res，1995，691(1-2)：1-8.

[15] HU W D，CHEN J，MAO C J，et al.Elevated Cystatin C Levels Are Associated with Cognitive Impairment and Progression of Parkinson Disease[J].Cogn Behav Neurol，2016，29(3)：144-149.

[16] CHEN W W，CHENG X，ZHANG X，et al.The expression features of serum Cystatin C and homocy-steine of Parkinson's disease with mild cognitive dysfunction[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015，19(16)：2 957-2 963.

[17] GOETZ C G，POEWE W，RASCOL O，et al.Movement Disor-der Society Task Force report on the Hoehn and Yahr staging scale：status and recommendations[J].Mov Disord，2004，19(9)：1 020-1 028.

[18] ZHANG M，LI Y，YANG X，et al.Serum Cystatin C as an Inflammatory Marker in Exacerbated and Convalescent COPD Patients[J].Inflammation，2016，39(2)：625-631.

[19] DE SERVI S，MARIANI G，PIATTI L，et al.Time course changes of cystatin C and inflammatory and biochemical markers in non-ST-elevation acute coronary syndromes[J].J Cardiovasc Med (Hagerstown)，2014，15(1)：42-47.

[20] SCHANZ M，PANNES D，DIPPON J，et al.The Influence of Thyroid Function，Inflammation，and Obesity on Risk Prediction of Acute Kidney Injury by Cystatin C in the Emergency Department[J].Kidney Blood Press Res，2016，41(5)：604-613.

[21] DUTTA G，BARBER D S，ZHANG P，et al.Involve-ment of dopaminergic neuronal cystatin C in neuronal injury-induced microglial activation and neurotoxicity[J].J Neurochem，2012，122(4)：752-763.

[22] HU W D，CHEN J，MAO C J，et al.Elevated Cystatin C Levels Are Associated with Cognitive Impairment and Progression of Parkinson Disease[J].Cogn Behav Neurol，2016，29(3)：144-149.

[23] CHEN W W，CHENG X，ZHANG X，et al.The expression features of serum Cystatin C and homocyste-ine of Parkinson's disease with mild cognitive dysfun-ction[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015，19(16)：2 957-2 963.