宋 航，陳 雷，張?jiān)品?，?昕

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 兒科，吉林 長(zhǎng)春130041)

維生素D(Vitamin D)是人體生長(zhǎng)發(fā)育所必需的一種脂溶性維生素，近年來(lái)因其在影響肺部發(fā)育及免疫調(diào)節(jié)方面的重要作用而越來(lái)越引起人們的重視。喘息性疾病作為兒童常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。研究顯示，維生素D可通過(guò)多方面作用影響小兒喘息性疾病的發(fā)病及嚴(yán)重程度，多項(xiàng)研究提示補(bǔ)充維生素D可使喘息患兒獲益。本文對(duì)維生素D與小兒喘息性疾病相關(guān)性作一綜述。

1 維生素D概述

人體所需維生素D主要來(lái)源于皮膚經(jīng)紫外線照射合成以及從飲食、補(bǔ)充劑中獲取，并先后轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟、腎臟，生成活性形式的1,25-二羥維生素D3 [1,25(OH)2D3]?；钚跃S生素D主要通過(guò)與維生素D受體(VDR)結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)作用。VDR與1α-羥化酶表達(dá)于多種免疫細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞，以及氣道上皮細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞等?；钚跃S生素 D 的局部生成和作用使其能夠廣泛參與肺部的免疫調(diào)節(jié)。

維生素D缺乏是在全球范圍內(nèi)不容忽視的健康問(wèn)題，特別是嬰幼兒、育齡期婦女以及老年人群。目前對(duì)于維生素D缺乏的標(biāo)準(zhǔn)，學(xué)界尚未能有統(tǒng)一的定義。且目前標(biāo)準(zhǔn)僅適用于維生素D調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)的生理作用，對(duì)于維生素D發(fā)揮其他生理作用所需最佳濃度尚需要進(jìn)一步研究[1]。

2 維生素D缺乏與小兒喘息性疾病

2.1小兒喘息性疾病表型

《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》將小于6歲兒童的喘息表型按照病程演變趨勢(shì)分為早期一過(guò)性喘息、早期起病的持續(xù)喘息(3歲前起病)、遲發(fā)性喘息/哮喘。其中早期一過(guò)性喘息多與肺部發(fā)育不成熟有關(guān)，3歲前起病的早期持續(xù)性喘息多與急性呼吸道病毒感染相關(guān)，而遲發(fā)性喘息多與過(guò)敏因素相關(guān)。

2.2維生素D缺乏與小兒喘息性疾病發(fā)病

2.2.1維生素D與小兒肺部發(fā)育 除調(diào)節(jié)肺部免疫功能，維生素D還可促進(jìn)肺部發(fā)育。研究顯示維生素D參與胎兒肺部發(fā)育、肺功能成熟及肺泡表面活性物質(zhì)合成，故維生素D缺乏可能導(dǎo)致肺功能及結(jié)構(gòu)的改變[2]。目前報(bào)道的含有維生素D反應(yīng)元件的基因超過(guò)3000個(gè)，其中多數(shù)參與肺部發(fā)育[3]。?etinkaya等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在<32周的早產(chǎn)兒中，存在支氣管肺發(fā)育不良者其血清維生素D水平均嚴(yán)重不足，且明顯低于其他未合并支氣管肺發(fā)育不良的早產(chǎn)兒，提示維生素D缺乏可能是導(dǎo)致早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的重要原因之一，而肺部發(fā)育不良是炎癥及喘息發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

2.2.2母孕期維生素D水平與子代喘息發(fā)病 母孕期維生素D水平與子代喘息發(fā)病的關(guān)系目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。Christensen等[5]發(fā)現(xiàn)，孕期高維生素D攝入(2000IU/d)對(duì)子代反復(fù)呼吸道感染具有明確的保護(hù)作用，孕期補(bǔ)充維生素D可以減少子代喘息的發(fā)病。Maslova等[6]針對(duì)丹麥地區(qū)44 825對(duì)母嬰進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)母孕期攝入維生素D水平與子代18個(gè)月之前喘息發(fā)生無(wú)相關(guān)性，而可能與子代7歲時(shí)哮喘發(fā)病減少有關(guān)。這些不一致的結(jié)論提示人體維生素D水平受多種理化因素的調(diào)控，研究對(duì)象的人種、年齡及檢測(cè)手段、時(shí)機(jī)等均可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，未來(lái)需要更精密的分層分析來(lái)探究母孕期維生素D水平與子代喘息的關(guān)聯(lián)。

2.2.3維生素D缺乏與小兒喘息發(fā)病

國(guó)內(nèi)外學(xué)者為探究維生素D缺乏與小兒喘息發(fā)病相關(guān)性進(jìn)行了大量研究，但結(jié)論不盡一致，甚至有相互矛盾的結(jié)論。Uysalol等[7]對(duì)大量反復(fù)喘息的嬰幼兒進(jìn)行研究，指出其中反復(fù)喘息組血清1,25(OH)2D3水平明顯降低，且與血清IgE水平呈負(fù)相關(guān)。Ehlayel等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)了這種相關(guān)性，提示維生素D不足可能通過(guò)影響過(guò)敏機(jī)制參與喘息的發(fā)病。

Dogru等[9]的研究表明喘息兒童血清1,25(OH)2D3水平相比對(duì)照組明顯降低，但對(duì)比維生素D缺乏組及非缺乏組的血清IgE水平則沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)納入3815例兒童的研究發(fā)現(xiàn)維生素D水平與氣道阻力呈現(xiàn)正相關(guān)性[10]。而Nwaru等[11]研究發(fā)現(xiàn)1歲和2歲兒童維生素D攝入量增加會(huì)增加哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，這一結(jié)論的得出可能與生活方式、飲食習(xí)慣等混雜因素影響有關(guān)，需要進(jìn)一步縱向研究。這些不一致的結(jié)論均提示了維生素D通過(guò)多因素調(diào)控影響小兒喘息性疾病的發(fā)病，且對(duì)哮喘發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有年齡依賴(lài)性，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

2.3維生素D缺乏與喘息嚴(yán)重程度

對(duì)于反復(fù)喘息的兒童，維生素D缺乏與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，主要體現(xiàn)在更頻繁的急性發(fā)作、急診及住院次數(shù)、肺功能減低以及糖皮質(zhì)激素用量增多。有研究提出低水平維生素D與急性呼吸道感染增加相關(guān)，這也是引起喘息急性發(fā)作的重要原因[12]。

El-Asheer等[13]進(jìn)行2歲以下喘息兒童的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，喘息組患兒血清維生素D水平減低，且與血清IgE水平、喘息急性發(fā)作及住院次數(shù)呈負(fù)相關(guān)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入130例哮喘患兒的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D水平降低與喘息嚴(yán)重程度的增加及哮喘控制不良有關(guān)[14]。

2.4維生素D對(duì)小兒喘息性疾病的臨床干預(yù)

隨著維生素D對(duì)肺部免疫調(diào)節(jié)作用研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到維生素D有望成為治療小兒喘息性疾病的新選擇。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)維生素D干預(yù)的哮喘小鼠氣道壁厚度增加程度及肺組織中HMGB1、TLR4和NF-κB的mRNA表達(dá)量均較未干預(yù)組明顯降低，提示適量1,25(OH)2D3可能通過(guò)對(duì)HMGB1/TLR4/NF-κB信號(hào)通路的調(diào)控作用阻止哮喘的進(jìn)展[15]。

一些臨床實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D對(duì)小兒喘息性疾病治療有益。周文芳等[16]發(fā)現(xiàn)，相比于常規(guī)治療的哮喘患兒，加用維生素D滴劑輔助治療的哮喘患兒在FEV1、FEV1/FVC、PEF等肺功能指標(biāo)上的改善程度更高，提示維生素D在哮喘輔助治療中有顯著效果。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)小劑量(800IU/d)、短期(2個(gè)月)應(yīng)用維生素D可以改善6歲以上兒童的哮喘控制水平[17]。在前期的臨床試驗(yàn)中，維生素D中毒發(fā)生的概率較低(0.3%)，提示維生素D在臨床應(yīng)用中的安全性較高[18]，可能成為輔助治療兒童喘息性疾病的新手段。

3 展望

小兒維生素D缺乏與喘息性疾病發(fā)病率逐年增高是世界問(wèn)題。維生素D可通過(guò)多種復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制影響小兒喘息性疾病發(fā)病及嚴(yán)重程度，補(bǔ)充維生素D有望成為臨床治療小兒喘息性疾病的新選擇。未來(lái)的研究應(yīng)著重如下方面：尋找與維生素D和小兒喘息性疾病相關(guān)的確切血清學(xué)標(biāo)志物；探究維生素D發(fā)揮肺部免疫調(diào)節(jié)作用的最佳血清學(xué)水平；尋求更適宜的檢測(cè)方法、時(shí)機(jī)，更好地控制實(shí)驗(yàn)中的混雜因素。以上目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，需要設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量更大的前瞻性研究，以探究維生素D與小兒喘息性疾病之間的關(guān)聯(lián)，為小兒喘息性疾病的治療提供新的思路。