黃劍

（浙江省腫瘤醫(yī)院ICU科 浙江 杭州 310022）

近年來(lái)，關(guān)于免疫營(yíng)養(yǎng)的研究越來(lái)越受到各大專家的重視，其中，ω-3魚油脂肪乳（polyunsaturated fatty acids，ω-3 PUFAs）已經(jīng)成為近幾年來(lái)免疫營(yíng)養(yǎng)素中聚焦的一個(gè)熱點(diǎn)，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為ω-3魚油脂肪乳有調(diào)控營(yíng)養(yǎng)、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫功能等作用[1，2]，臨床上有較好的前景，例如可廣泛應(yīng)用于腫瘤病人、嚴(yán)重感染患者、圍手術(shù)期患者等等。

1.脂肪酸的分類

脂肪酸可分為不飽和脂肪酸以及飽和脂肪酸兩大類，與人體健康密切相關(guān)的多不飽和脂肪酸主要有兩大類，即ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸。

2.ω-3魚油脂肪乳影響炎性反應(yīng)和機(jī)體免疫功能的一些機(jī)制

ω-3魚油脂肪乳可以在人體內(nèi)氧化供能，并且可參與細(xì)胞結(jié)構(gòu)的物質(zhì)代謝以及細(xì)胞結(jié)構(gòu)的組成，影響到一些代謝產(chǎn)物的變化，因而會(huì)對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生一些影響。

2.1 ω-3魚油脂肪乳對(duì)于脂肪酸代謝產(chǎn)物的影響

人體的細(xì)胞膜是由脂質(zhì)雙分子層所組成的，在受到細(xì)菌、細(xì)胞因子和氧自由基等刺激下，各種磷脂酶會(huì)開始活化。ω-3魚油脂肪乳能生成諸如白細(xì)胞三烯5系列（LTB5）、前列腺素3系列（PGE3）和血栓烷A3（TXA3）類物質(zhì)等。ω-3多不飽和脂肪酸的抗炎作用與競(jìng)爭(zhēng)抑制作用，將會(huì)影響這些酶的活性，而減少ω-6來(lái)源的類二十烷酸炎性介質(zhì)等有一定的關(guān)系。

2.2 ω-3魚油脂肪乳對(duì)于細(xì)胞膜的流動(dòng)性的影響

細(xì)胞膜具有相對(duì)的流動(dòng)性，ω-3魚油脂肪乳可因改變膜的流動(dòng)性而影響細(xì)胞膜的鈉離子通道。通過(guò)對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制，最后抑制細(xì)胞的炎性反應(yīng)與免疫功能。

2.3 ω-3魚油脂肪乳對(duì)細(xì)胞因子表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響[3]

ω-3魚油脂肪乳劑對(duì)基因表達(dá)具有一定的影響，有關(guān)細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的一些研究進(jìn)展，開始提示ω-3魚油脂肪乳，會(huì)因影響人體細(xì)胞膜的流動(dòng)性和結(jié)構(gòu)、通過(guò)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，含核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或者是經(jīng)跨膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，并影響了其基因的表達(dá)過(guò)程，從而使其發(fā)生細(xì)胞增殖、細(xì)胞代謝、細(xì)胞分化及細(xì)胞凋亡等改變[3]。

2.3.1 對(duì)于細(xì)胞因子的基因表達(dá)以及膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響 飽和脂肪酸能誘導(dǎo)人體Toll樣受體2或者Toll樣受體4的刺激下，使環(huán)氧化酶2的表達(dá)明顯增強(qiáng)[4]。Babcock等人[5]發(fā)現(xiàn)，用魚油來(lái)培養(yǎng)巨噬細(xì)胞可以明顯地抑制誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞ERK(P44/P42)的磷酸化過(guò)程，從而顯著降低JNK/SAPK的部分活性，轉(zhuǎn)錄因子AP-1的活性也將會(huì)受到明顯抑制，LPS誘導(dǎo)的TNF-α等促炎介質(zhì)的表達(dá)也會(huì)相應(yīng)減少。Zhao等人[6]發(fā)現(xiàn)，EPA可使人體TNF-αmRNA、單核細(xì)胞IL-2的表達(dá)水平出現(xiàn)一個(gè)明顯的下降，從而減弱淋巴細(xì)胞的增殖，c-JunN-末端蛋白酶的活化也會(huì)明顯受到抑制，而轉(zhuǎn)錄因子AP-1的活性將會(huì)出現(xiàn)顯著降低，但P38激酶的活性卻一點(diǎn)也沒(méi)有變化。Liu等人[7]發(fā)現(xiàn)，ω-3魚油脂肪乳能夠顯著抑制外周血和體外內(nèi)毒素誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞內(nèi)CAMP依賴的蛋白激酶PKC的活性與Ca2+內(nèi)流，而油酸卻沒(méi)有這種抑制作用。

2.3.2 對(duì)于細(xì)胞因子基因表達(dá)和核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響 DHA和EPA能影響人體NF-κB的激活過(guò)程，從而可以降低黏附分子VCAM-1與ICAM-1的分子表達(dá)過(guò)程，使E-selectin與P-selectin在人體內(nèi)的產(chǎn)生明顯減少，從而抑制人體內(nèi)皮細(xì)胞間和血液里中性粒細(xì)胞的黏附作用[8]。也有研究顯示：在小鼠膳食中加入一些魚油，比加入對(duì)應(yīng)量的玉米油更能減少LPS刺激的脾淋巴細(xì)胞核激活過(guò)程中的NF-κB水平[9]。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，DHA、EPA能夠明顯地增加腎小管的上皮細(xì)胞內(nèi)的PPAR分子的表達(dá)，抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生過(guò)程，而在我們使用了PPAR阻斷劑后，將會(huì)有抑制DHA與EPA的抗炎作用[10]。通過(guò)對(duì)于PRARα的活化介導(dǎo)的作用，在LPS刺激的PPARα缺失的小鼠模型中，EPA沒(méi)有相應(yīng)的抗炎作用[11]。在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，EPA也被發(fā)現(xiàn)能顯著減輕LPS誘導(dǎo)的抗炎癥介質(zhì)IL-4、IL-10的抑制作用，這與PPARγ表達(dá)的增加存在明顯相關(guān)[12]。還有一部分研究也發(fā)現(xiàn)魚油可通過(guò)PPARα上調(diào)含有PPRE的脂酰輔酶A氧化酶的一些基因表達(dá)，來(lái)影響花生四烯酸和脂肪酸的β氧化，并且促進(jìn)其代謝，從而能減輕其炎癥反應(yīng)的程度[13]。綜上所述，ω-3魚油脂肪乳是能夠作為一種配體來(lái)激活PPAR，并且能經(jīng)PPAR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)降低細(xì)胞的一部分炎癥與免疫反應(yīng)。

3.ω-3魚油脂肪乳在膿毒癥等臨床治療中的應(yīng)用

ω-3魚油脂肪乳能調(diào)節(jié)脂類介質(zhì)的合成、細(xì)胞因子的釋放、內(nèi)皮細(xì)胞活化和激活人體白細(xì)胞活性的作用，而調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，從而起到藥理和營(yíng)養(yǎng)的共同作用。

在急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)病人中，ω-3魚油脂肪乳應(yīng)用一段時(shí)間后，將會(huì)明顯地改善肺功能[14]。一項(xiàng)臨床研究提示，ω-3魚油脂肪乳不僅可改善氧合、并縮短患者呼吸機(jī)使用的時(shí)間，且與患者支氣管灌洗液中IL-8、LTB4濃度和白細(xì)胞數(shù)量的下降存在相關(guān)[15]。

Heller等[16]研究提示，含ω-3魚油脂肪乳的全腸外營(yíng)養(yǎng)，可使病人病死率由SAPS11評(píng)分而預(yù)測(cè)的18%降低至12%。

有研究發(fā)現(xiàn)，如果將脂肪乳劑應(yīng)用于嚴(yán)重的感染患者可以起到免疫調(diào)控和熱量支持的雙重作用[17]。Fegbeutel[18]研究發(fā)現(xiàn)，不同的脂肪乳對(duì)嚴(yán)重感染患者的炎性反應(yīng)作用不同。相比較其他類型的脂肪乳劑，在大鼠的急性壞死性胰腺炎的模型中，輸注ω-3魚油脂肪乳更能降低胰腺的脂質(zhì)超氧化物歧化酶活性和過(guò)氧化反應(yīng)，也明顯減輕其胰腺壞死的程度[19]。類似一些研究發(fā)現(xiàn)，ω-3魚油脂肪乳能調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞功能和炎性介質(zhì)，并影響感染性休克的預(yù)后[20]。

總而言之，不論是腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，還是腸外營(yíng)養(yǎng)，適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充ω-3魚油脂肪乳都能更好地維持機(jī)體的免疫功能，并起到抑制炎癥反應(yīng)的作用。ω-3魚油脂肪乳在膿毒癥等危重癥或者圍手術(shù)期的患者中應(yīng)用是可以期待的。

4.小結(jié)

有關(guān)ω-3魚油脂肪乳在調(diào)控免疫功能及炎性反應(yīng)等方面的研究進(jìn)一步深入，其分子作用機(jī)制等也逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。由于ω-3魚油脂肪乳在臨床多種病癥中具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，我們也應(yīng)該進(jìn)一步深入研究危重患者炎性反應(yīng)過(guò)程的變化規(guī)律，揭示各種炎性介質(zhì)的釋放及相互作用；了解ω-3魚油脂肪乳在調(diào)控炎性反應(yīng)、治療不同疾病的分子機(jī)制。根據(jù)不同患者的不同的臨床病情，在合適的時(shí)機(jī)下，選擇應(yīng)用含ω-3魚油脂肪乳的腸外或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，應(yīng)該能改善病人的預(yù)后，也將成為未來(lái)臨床研究的一個(gè)重要的方向。

[1]Aiko S, Yoshizumi Y, Ishizuka T, et al. Enteral immunoenhanced diets with arginine are safe and beneficial for patients early after esophageal cancer surgery.Dis-Esophagus,2008,21(7): 619-27.

[2]Okamoto Y,Okano K,Lzuishi K. Attenuation of the systemic inflammatory response and infectious complications after gastrectomy with preoperative oral arginine and omega-3 fatty acids supplemented immunonutrition.World J Surg,2009 Sep;33(9):1815-21.

[3]Moon Y, Pestka JJ. Deoxynivalenol-induced mitogen-activatedprotein kinase phosphorylation and IL-6 expression in mice suppressed by fish oil[J].J Nutr Biochem,2003,14(12):717-726.

[4]Lee JY, Sohn KH, Rhee SH, et al.Saturated fatty acids,induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor4[J].J Biol Chem,2011,276(20):16683-16689.

[5]Moon Y, Pestka JJ. Deoxynivalenol-induced mitogen-activatedprotein kinase phosphorylation and IL-6 expression in mice suppressed by fish oil[J].J Nutr Biochem,2013,14(12):717-726.

[6]Zhao Y, Chen LH. Eicosapentaenoic acid prevents lipopoly saccharide-stimulated DNA binding of activator protein-1 and c-Jun N-terminal kinase activity[J].J Nutr Biochem,2015,16(2):78-84.

[7]Liu Y, Gong L, Li D, et al.Effects of fish oil on lymphocyte proliferation, cytokine production and intracellular signaling in weanling pigs[J]. Arch Tierernahr,2013,57(3):151-165.

[8]Nohe B,Ruoff H,Johannes T, et al. A fish oil emulsion usedfor parenteral nutrition attenuates monocyte-endothelial interactions under flow[J].Shock,2012,18(3):217-222.

[9]Xi S, Cohen D, Chen LH. Effects of fish oil on cytokines and immune functions of mice with murine AIDS[J]. J Lipid Res,2008,39(8)1677-1687.

[10]Li H, Ruan XZ, powis SH, et al. EPA and DHA reduce LPS-induced inflammation responses in HK-2 cells: evidence for a PPAR-gamma-dependent mechanism[J].Kidney Int,2015,67(3):867-874.

[11]Sethi S, Ziouzenkova O, Ni H, et al. Oxidized omega-3 fatty acids in fish oil inhibit leukocyte-endothelial interactions through activation of PPAR alpha[J]. Kidney Int,2012,100(4):1340-1346.

[12]Kavanagh T, Lonergan PE, Lynch MA. Eicosapentaenoic acid and gamma-linolenic acid increase hippocampal concentrations of IL-4 and IL-10 and abrogate lipopolysaccharide-induced inhibition of long-term potentiation[J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2014,70(4):391-397.

[13]Forman BM, Chen J, Evans RM. Hypolipidemic drugs,polyunsaturated fatty acids, and eicosanoids are ligands for peroxisome activated receptors alpha and delta[J]. Proc Natl Sci USA,2007,94(9):4312-4317.

[14]Ong E, Kurland A, Jho D, et al. ω-3 fatty acids but not COX-2 inhibitor treatment is anti-inflammatory in the lungs of tumor bearing rats independent of protein kinase B(Akt) activity[J]. Ann Surg Oncol,2014,11:S1-4.

15.Pacht ER, DeMichele SJ, Nelson JL, et al. Enteral nutrition with eicosapentaenoic acid ,gamma linolenic acid,antioxidant reduces alveolar inflammatory mediators and protein influx in patients with acute respiratory distress syndrome[J]. Crit CareMed, 2013,31(2):491-500.

[16]Heller AR, Rossler S, Litz Rainer, et al. Omega-3 fatty acid improve the diagnosis-related clinical outcome[J]. Crit Care Med,2016,34(4):1-8.

[17]Heller AR, Rossler S, Litz Rainer, et al. Omega-3 fatty acid improve the diagnosis-related clinical outcome[J]. Crit Care Med,2006,34(4):1-8.

[18]Fegbeutel C, Hattar K, Mayer K, et al. ω-3 vs ω-6 lipid emulsions exert differential influence on neutrophils in septic shock patient: impact on plasma fatty acids and lipid mediator genetation[J]. Intensive CareMed, 2013, 29(9):1472-1481.

[19]KilianM, Heukamp I, Gregor J I, et al.ω-3,ω-6,andω-9 polyunsaturated fatty acids-which composition in parental nutrition decreases severity of acute hemorrhagic necrotizing pancreatitis in rats[J]. Int J Colorectal Dis,2016,21(1):57-63.

[20]Le HD, Gura KM, Arsenault DA, et al. Assessing portal fibrosis in parenteral nutrition-dependent patients treated with omega-3 fatty acid lipid emulsion[J]. J Pediatr, 2010,157(3):517.