摘 要 Alzheimers disease是生活中最為常見的老年癡呆癥狀，尤其是近些年來，患者人數(shù)在不斷的攀升，給社會造成了巨大的負擔，然而目前的醫(yī)學研究人員并不清楚其發(fā)病機制。本文所使用的數(shù)據(jù)來自于NCBIgene數(shù)據(jù)庫、北京大學生物醫(yī)學信息學院開發(fā)的TransmiR（http：//cmbi.bjmu.edu.cn/transmir）數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)平臺。本文采用文本挖掘的方法首先從相關已知數(shù)據(jù)庫中搜集了與病癥有關的異常表達數(shù)據(jù)和相關表達數(shù)據(jù)，并進行了數(shù)據(jù)整理，通過試驗證實構建調(diào)控網(wǎng)絡，最后構建了阿爾默海茨病的異常表達網(wǎng)絡以及相關表達網(wǎng)絡。

【關鍵詞】阿爾默海茨病 文本挖掘 老年癡呆 miRNA 轉(zhuǎn)錄因子

阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。如今，阿爾茨海默病已經(jīng)成為一個世界性的公共衛(wèi)生問題，由于人口老齡化情況嚴重，使得阿爾茨海默病的發(fā)病率和患者人數(shù)成倍增加。據(jù)當前數(shù)據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內(nèi)阿爾茨海默病患者大概有三千多萬，預計到2050年，阿爾茨海默病患者是現(xiàn)在人數(shù)的三倍還要多。這些都給我國社會的發(fā)展帶來了沉重的負擔。因此，如何有效的對其預防和治療，成為我國面臨重要的健康問題。由于近年來，科學技術的快速發(fā)展，使得網(wǎng)絡大數(shù)據(jù)在醫(yī)學上也得到了廣泛的應用，因此本文就利用計算方法構建阿爾茨海默病差異表達網(wǎng)絡以及相關表達網(wǎng)絡，并從中挖掘隱藏的miRNA與阿爾茨海默病的關聯(lián)信息。

1 數(shù)據(jù)搜集

文中的基因數(shù)據(jù)來自DisGeNET （v4.0） ，MalaCards，Phenopeda和PubMed （http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed） 數(shù)據(jù)庫。miRNA數(shù)據(jù)來自HMDD （v2.0） ，miR2Disease，PhenomiR和PubMed數(shù)據(jù)庫。轉(zhuǎn)錄因子-miRNA數(shù)據(jù)來自TransmiR（version 1.2）數(shù)據(jù)庫。轉(zhuǎn)錄因子-基因數(shù)據(jù)來自TRANSFAC （v 11.4）和ORegAnno數(shù)據(jù)庫。miRNA宿主基因來自National Center for Biotechnology Information （NCBI） （http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/）數(shù)據(jù)庫。miRNA-基因數(shù)據(jù)來自Tarbase（v 7.0） ，miRTarBase （v 6）和miRecords （v 4）數(shù)據(jù)庫。

2 網(wǎng)絡的構建

試驗調(diào)控網(wǎng)絡的數(shù)據(jù)包括以下幾種：轉(zhuǎn)錄因子miRNA（TFs→miRNAs），轉(zhuǎn)錄因子基因（TFs→genes），miRNA基因（miRNAs→genes），miRNA（miRNA）以及宿主基因（host gene）。本文就是通過這些試驗數(shù)據(jù)來構造的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA的聯(lián)合調(diào)控網(wǎng)絡，這個網(wǎng)絡稱為試驗認證調(diào)控網(wǎng)絡。

文章在轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和基因的關聯(lián)數(shù)據(jù)以及試驗認證調(diào)控網(wǎng)絡基礎上構造了阿爾茨海默病的相關網(wǎng)絡。首先將節(jié)點映射到認證網(wǎng)絡中，其次提取出相關聯(lián)的認證數(shù)據(jù)來構造一個相關調(diào)控網(wǎng)絡，最后結合網(wǎng)絡和其他沒有出現(xiàn)在上述網(wǎng)絡中的轉(zhuǎn)錄因子、基因和miRNA一起構成一個網(wǎng)絡。

繼續(xù)使用相似的方法構造了阿爾茨海默病的異常表達網(wǎng)絡。把異常數(shù)據(jù)（阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和基因）映射到認證網(wǎng)絡中，從而提取出試驗數(shù)據(jù)來構建異常表達的網(wǎng)絡，最后也是結合網(wǎng)絡以及其他沒有出現(xiàn)在此網(wǎng)絡中的轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和基因再構成網(wǎng)絡。本文中使用cytoscape軟件把網(wǎng)絡可視化。

3 相關表達網(wǎng)絡的構建

如圖1所示為阿爾茨海默病的相關表達網(wǎng)絡。其中包括了異常調(diào)節(jié)和非異常調(diào)節(jié)元素，顯然，相關表達網(wǎng)絡包括了異常網(wǎng)絡。試驗結果顯示14個宿主基因沒有差異表達，它們有可能參與了阿爾茨海默病的相關過程。異常網(wǎng)絡在一定程度上揭示了阿爾茨海默病的發(fā)病機制。相關網(wǎng)絡不僅可以在一定程度上顯示出阿爾茨海默病出現(xiàn)的調(diào)控機制，還可以說明該病癥的預防和治療策略。

圖1為阿爾茨海默病相關表達網(wǎng)絡。紅色節(jié)點代表差異表達的轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和靶基因；藍色節(jié)點代表非差異表達以相關的轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和靶基因；白色代表miRNA的宿主基因；圓型代表靶基因；三角形代表轉(zhuǎn)錄因子；園矩形代表宿主基因；菱形代表miRNA。

本文手動從阿爾茨海默病的相關網(wǎng)絡中提取關鍵網(wǎng)絡基序。其中由阿爾茨海默病的相關表達網(wǎng)絡中的宿主基因、miRNA和靶基因組成的共有10種關鍵網(wǎng)絡基序。其中包括反饋環(huán)基序，此基序是癌癥關鍵調(diào)控基序。異常表達網(wǎng)絡中包含了45個3節(jié)點關鍵網(wǎng)絡基序，15個4節(jié)點基序以及26個反饋環(huán)基序。而相關表達網(wǎng)絡中包含75個3節(jié)點關鍵網(wǎng)絡基序，75個4節(jié)點基序，31個反饋環(huán)基序。

4 調(diào)控網(wǎng)絡的構建

最后獲得了38個預測轉(zhuǎn)錄因子。其中轉(zhuǎn)錄因子E2F1，NFKB1 和E2F4是異常表達基因，TCF3 和非異常表達基因有關。圖二顯示出4種轉(zhuǎn)錄因子在阿爾茨海默病的相關網(wǎng)絡中的調(diào)控關系。E2F1 在57個靶基因之間調(diào)節(jié)，其中13個基因是異常表達的，其他的都是非異常表達。E2F1 在10個miRNA之間調(diào)節(jié)，其中9個miRNA為異常表達，1個miRNA非異常表達。與此同時，5個轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)E2F1 ，6個miRNA也指向了E2F1 。E2F1 的靶基因和這些miRNA構成了38個反饋環(huán)和6個前饋環(huán)。E2F4在79個靶基因之間調(diào)節(jié)，其中21個基因是差異表達，其他的基因都是非差異表達，與此同時SMARCA4 調(diào)節(jié)了E2F4。NFKB1調(diào)節(jié)了8個miRNA，它們都是差異表達，5個轉(zhuǎn)錄因子（E2F1， E2F4， GATA2，RBL2 and SMARCA4）調(diào)節(jié)NFKB1，9個miRNA調(diào)節(jié)NFKB1，NFKB1的靶基因和6個miRNA構成了6個反饋環(huán)。TCF3調(diào)節(jié)3個靶基因（GLI1， VPREB1 and NR0B2），它們都是非差異表達，4個轉(zhuǎn)錄因子（E2F1， E2F4， RBL2 and SMARCA4）調(diào)節(jié)TCF3，2個miRNA（miR-145 and miR-17）調(diào)節(jié)TCF3。endprint

圖2為阿爾茨海默病調(diào)控網(wǎng)絡中E2F1，NFKB1， E2F4 and TCF3的調(diào)節(jié)關系圖。紅色節(jié)點代表差異表達的轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和靶基因，藍色節(jié)點代表非差異表達以及相關的轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和靶基因，圓形代表靶基因，三角形代表轉(zhuǎn)錄因子，菱形代表miRNA。

5 結論

醫(yī)學工作者通過多次的重復實驗，發(fā)現(xiàn)一些與阿爾茨默病有關的基因和miRNA，根據(jù)大量的研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨默病的發(fā)生不是由單一的或者幾個基因和miRNA造成的。我們可以知道，基因和miRNA可以相互調(diào)控，建立調(diào)控網(wǎng)絡，可以將它們之間的控制關系清晰的展現(xiàn)出來。轉(zhuǎn)錄因子，miRNA還有宿主基因都在疾病中占據(jù)重要的作用它們可以共同合作調(diào)控基因表達。

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作者簡介

邢翀（1980-），女，吉林省長春市人。吉林大學計算機科學與技術學院博士畢業(yè)，副教授。研究方向為智能計算。

作者單位

長春金融高等?？茖W校信息技術學院 吉林省長春市 130028endprint