劉建紅 彭雪芹 王飛

[摘要] 探索臨床藥師參與危重癥患者搶救的藥學(xué)實(shí)踐切入點(diǎn)，通過參與危重癥患者診療全過程，結(jié)合腎功能情況，關(guān)注藥物相互作用，及時(shí)干預(yù)調(diào)整藥物治療方案，使臨床藥師在藥物治療上發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢(shì)，協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化治療方案，在臨床治療團(tuán)隊(duì)中發(fā)揮重要作用，實(shí)現(xiàn)住院患者藥物治療全程個(gè)體化。

[關(guān)鍵詞] 臨床藥師；危重癥患者；藥學(xué)監(jiān)護(hù)；多器官功能障礙綜合征；重癥胰腺炎

[中圖分類號(hào)] R657.51 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）10（c）-0178-04

[Abstract] To explore the breakthrough point of pharmacy practice of clinical pharmacists participating in the rescue of critically ill patients， by participating in the diagnosis and treatment process of critically ill patients， combining the conditions of kidney function， paying attention to drug interactions， timely adjusting the drug treatment interventions， the clinical pharmacists in drug therapy play their own professional advantages， assist doctors to optimize the treatment plan， play an important role in the clinical treatment team， realize the hospitalized patients through individualized drug treatment.

[Key words] Clinical pharmacists； Critically ill patients； Pharmaceutical care； Multiple organ dysfunction syndrome； Severe pancreatitis

隨著社會(huì)老齡問題的日益突出，近年來醫(yī)院收治危重癥患者明顯增加，危重癥患者的救治能力是醫(yī)院的技術(shù)水平和綜合實(shí)力的體現(xiàn)。危重癥科室的醫(yī)師通常都具有嫻熟的危重癥處置能力，抗菌藥物使用經(jīng)驗(yàn)豐富，?？扑幬锸褂檬炀?，臨床藥師在危重癥患者治療中應(yīng)當(dāng)如何找到工作的切入點(diǎn)，本文通過介紹臨床藥師參與危重癥患者的監(jiān)護(hù)，對(duì)臨床藥學(xué)工作的開展提供參考。

1 病例資料

1.1 病史

患者，男，84歲，2017年2月12日主因“陣發(fā)性腹痛、惡心、嘔吐5 d，加重2 d”入院?；颊? d前進(jìn)食肉類、飲酒后出現(xiàn)陣發(fā)性右上腹及中上腹疼痛，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無嘔血、黑便，無腹瀉、便秘，無發(fā)熱，至新疆塔城市人民醫(yī)院治療后，癥狀無緩解，2月11日患者出現(xiàn)嗜睡，尿量明顯減少，200～400 mL/d，為進(jìn)一步治療收住新疆維吾爾自治區(qū)克拉瑪依市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）重癥醫(yī)學(xué)科。入室時(shí)體溫37.8℃，脈搏90次/min，呼吸19次/min，血壓187/125 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體重84.6 kg。查體：呈嗜睡狀，雙肺呼吸音粗，可聞及兩下肺少量濕啰音，心律齊，未及明顯雜音，腹膨隆，右上腹腹肌緊張，中上腹及右上腹明顯壓痛，中上腹及右上腹明顯反跳痛，未觸及液波震顫，膽囊未觸及，Murphy征（+），腸鳴音消失，四肢未及異常。

1.2 輔助檢查

我院B超、CT示胰腺炎，膽囊結(jié)石，膽囊炎；三分類（2017年2月12日）：白細(xì)胞10.80×109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.00%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.93×1012/L，血紅蛋白170.00 g/L，血小板計(jì)數(shù)44.00×109/L；血?dú)夥治觯?017年2月12日）：酸堿度7.293，氧分壓63.50 mmHg，實(shí)際堿剩余-9.50 mmol/L，碳酸氫根濃度17.10 mmol/L，動(dòng)脈二氧化碳分壓33.70 mmHg，血漿乳酸濃度1.40 mmol/L；肝功能（急診干化）+（干）血清淀粉酶測(cè)定+干式電解質(zhì)+干式腎功（2017年2月12日）：堿性磷酸酶74.00 U/L，非結(jié)合膽紅素16.30 μmol/L，白蛋白26.00 g/L，結(jié)合膽紅素38.30 μmol/L，γ-谷胺?；D(zhuǎn)移酶151.00 U/L，總膽紅素79.70 μmol/L，鉀4.56 mmol/L，鈉135.30 mmol/L，氯108.5 mmol/L，鈣1.93 mmol/L，尿素氮30.50 mmol/L，肌酐507.30 μmol/L，二氧化碳結(jié)合力18.40 mmol/L，總蛋白56.90 g/L，淀粉酶74.00 U/L，腦鈉肽（BNP）6003 ng/L，肌鈣蛋白T（TnT）<50 ng/L，D-二聚體3.9 μg/mL。

1.3 入室診斷

多器官功能障礙綜合征（MODS）、急性重癥胰腺炎、膽囊結(jié)石、肺部感染、代謝性酸中毒、腎功能異常、心功能不全、高血壓病（3級(jí)極高危組）。

1.4 主要治療經(jīng)過

入室后予重癥監(jiān)護(hù)，禁食水，持續(xù)胃腸減壓；心電監(jiān)測(cè)，血氧飽和度監(jiān)測(cè)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓、心率、呼吸、神志、瞳孔，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血尿淀粉酶、血糖、電解質(zhì)、尿常規(guī)、凝血功能、肝腎功能?；?、平喘、抗炎、抑酸、抑制腺體分泌、補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、調(diào)節(jié)血糖、維護(hù)臟器功能、營養(yǎng)支持、中藥消炎散腹部外敷，左側(cè)股靜脈置管連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）。治療藥物：復(fù)方異丙托溴銨、布地奈德霧化吸入，多索茶堿、溴己新靜點(diǎn)化痰平喘；泮托拉唑抑酸，生長抑素抑制腺體分泌，烏司他丁抑制炎性介質(zhì)釋放；復(fù)方二氯醋酸二異丙胺保肝，磷酸肌酸改善心肌代謝，胸腺法新免疫支持，前列地爾改善微循環(huán)；先后予美羅培南、氟康唑、哌拉西林他唑巴坦等抗感染治療。2017年2月25日患者病情好轉(zhuǎn)，一般情況穩(wěn)定轉(zhuǎn)普通病房繼續(xù)治療。

2 用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)

根據(jù)《重癥急性胰腺炎診治指南》（2007），急性胰腺炎伴有臟器功能障礙，或出現(xiàn)壞死、膿腫、或假性囊腫等局部并發(fā)癥者，或兩者兼有稱為重癥急性胰腺炎（SAP），可以并發(fā)一個(gè)或多個(gè)臟器功能障礙，或伴有嚴(yán)重代謝功能紊亂，包括低鈣血癥（血鈣<1.87 mmol/L），APACHEⅡ評(píng)分≥8分，Balthazar CT分級(jí)系統(tǒng)≥Ⅱ級(jí)[1]。SAP病情兇險(xiǎn)，病死率高，治療復(fù)雜，該例患者高齡，符合急性重癥胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（入院APACHEⅡ評(píng)分20分），同時(shí)合并多器官系統(tǒng)功能障礙（呼吸、心、肝、腎、血液等）病情危重，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診及遠(yuǎn)程專家會(huì)診后，給予補(bǔ)液防治休克、改善微循環(huán)、糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、抑制胰腺分泌、調(diào)節(jié)血糖、抗感染、臟器功能支持、營養(yǎng)支持、免疫支持等集束化治療，治療方案考慮周全，治療措施得當(dāng)，治療藥物選擇合理，臨床藥師在治療過程中重點(diǎn)關(guān)注患者抗感染藥物治療調(diào)整，輔助用藥注意事項(xiàng)，重癥急性胰腺炎治療效果和用藥過程中的不良反應(yīng)。

2.1 抗感染藥物治療調(diào)整

患者入室后根據(jù)遠(yuǎn)程專家會(huì)診意見采用美羅培南抗感染治療。因患者血清肌酐清除率下降（約12 mL/min）行CRRT治療，抗微生物治療指南[2]推薦美羅培南用量為1 g，q12h，臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)[3-7]，建議美羅培南用量0.5 g，3 h靜脈泵入，q8h，醫(yī)師采納建議。2017年2月15日患者體溫維持在36.0～36.7℃，降鈣素原（PCT）回報(bào)7.85 ng/mL↑，院內(nèi)危急值回報(bào)：血小板計(jì)數(shù)34.00×109/L↓，白細(xì)胞2.00×109/L↓↓↓。醫(yī)師立即給予粒生素皮下注射升白治療，加用氟康唑抗真菌治療，同時(shí)送真菌培養(yǎng)。醫(yī)師詢問藥師首日是否使用負(fù)荷劑量，考慮患者暫無明確真菌感染依據(jù)，且存在肝腎功能障礙，為避免加重患者肝功能損害，藥師建議氟康唑200 mg，qd，CRRT后給藥，不予負(fù)荷劑量，醫(yī)師采納建議。2017年2月16日患者化驗(yàn)回報(bào)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.90×109/L↑，PCT 3.06 ng/mL↑，尿培養(yǎng)、胸水培養(yǎng)（-）。2月18日患者痰真菌培養(yǎng)回報(bào)：念珠菌屬。繼續(xù)美羅培南、氟康唑治療。2月23日，患者一般情況好，精神可，生命體征穩(wěn)定，腹脹較前明顯減輕，無明顯腹部壓痛、反跳痛，體溫波動(dòng)在37.0～38.0℃，血常規(guī)回報(bào)：白細(xì)胞7.50×109/L，中性粒細(xì)胞百分比86.40%↑，血小板計(jì)數(shù)134.00×109/L，患者腹部情況好轉(zhuǎn)，肺部感染改善，臨床藥師建議醫(yī)師將抗感染藥物降階梯，醫(yī)師采納建議，停用美羅培南，改為哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q8h。

2.2 輔助用藥注意事項(xiàng)

2.2.1 霧化吸入劑 患者CT示兩側(cè)胸腔積液，肺部感染，予胸腔穿刺置管引流，抗感染，復(fù)方異丙托溴銨、布地奈德溶液霧化吸入。臨床治療中為方便操作常有兩種藥物合并霧化的醫(yī)囑，溶媒用量也較為隨意，藥師提醒醫(yī)師復(fù)方異丙托溴銨不能與其他藥品混在同一霧化器中使用，應(yīng)當(dāng)分別開具醫(yī)囑，復(fù)方異丙托溴銨3～4次/d，布地奈德2次/d，使用的溶媒量1～2 mL為宜（患者使用的霧化器適當(dāng)?shù)乃幰喝萘?～4 mL，藥液體積2 mL）。因患者使用霧化面罩吸入溶液，告訴護(hù)理人員注意避免患者眼睛接觸藥液氣霧，做完霧化后，及時(shí)給患者做口腔護(hù)理，以免繼發(fā)口腔真菌感染。

2.2.2 抑制腺體分泌 使用生長抑素[8]3 mg q12h抑制胰液分泌，泮托拉唑80 mg q12h抑制胃酸分泌。生長抑素可減少胰腺的內(nèi)、外分泌及胃、小腸和膽囊的分泌、降低酶的活性、對(duì)胰腺細(xì)胞有保護(hù)作用[9]，用于治療急性胰腺炎，預(yù)防和治療胰腺術(shù)后并發(fā)癥。用于急性胰腺炎用法為250 μg/h，連續(xù)用藥72～120 h[10]。持續(xù)泵入生長抑素能迅速改善急性胰腺炎病情，提高救治成功率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[11]?；颊咔? d生長抑素用法為3 mg，12 h微量泵持續(xù)泵入q12h；第4天生長抑素用法改為3 mg，12 h微量泵持續(xù)泵入qd，藥師每日觀察患者病情變化，腹部情況改善明顯，未出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。第6天患者腹痛、腹脹明顯減輕，腹軟，腸鳴音恢復(fù)，醫(yī)囑停用生長抑素，改為泮托拉唑1次/d。2017年2月18日患者經(jīng)鼻空腸管大黃散注入，促進(jìn)腸功能恢復(fù)及減輕腹脹，2月22日患者經(jīng)口進(jìn)食米湯未見不適，為避免抑酸引起患者消化功能降低，藥師建議停用抑酸治療，醫(yī)師采納建議。

2.3 用藥過程中的不良反應(yīng)

患者入室時(shí)合并肝損害，2017年2月13日總膽紅素78 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶85 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶36 U/L，經(jīng)過治療后，患者急性重癥胰腺炎癥狀減輕，一般情況好轉(zhuǎn)，2月13日～2月20日肝功能持續(xù)改善。2月21日患者出現(xiàn)總膽紅素和肝酶升高，2月22日總膽紅素40 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶90 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶130 U/L與患者急性重癥胰腺炎逐漸好轉(zhuǎn)病情不符，臨床藥師考慮是否存在藥物引起膽紅素肝酶升高因素，經(jīng)篩查治療藥物，發(fā)現(xiàn)患者所用氟康唑、前列地爾、胸腺法新、烏司他丁等藥物可能引起肝酶升高?；颊咭话闱闆r改善，藥師建議醫(yī)師停用前列地爾、胸腺法新、烏司他??；氟康唑使用療程不足，建議繼續(xù)使用，醫(yī)師采納建議。2月25日患者轉(zhuǎn)腎病科病房，藥師追蹤患者2月26日肝功：總膽紅素26 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶28 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶36 U/L。

3 討論

3.1 初始抗菌藥物的選擇

急性重癥胰腺炎合并感染，抗感染藥物應(yīng)選擇對(duì)常見的腸道移位細(xì)菌如腸桿菌科、腸球菌、厭氧菌等有效，脂溶性強(qiáng)，能通過血胰屏障的抗菌藥物[12-13]，推薦的經(jīng)驗(yàn)性治療方案：①碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、多尼培南；②青霉素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：哌拉西林-他唑巴坦；③第三代頭孢菌素+抗厭氧菌：頭孢吡肟+甲硝唑或頭孢他啶+甲硝唑；④喹諾酮+抗厭氧菌：環(huán)丙沙星+甲硝唑或左氧氟沙星+甲硝唑[14]。抗微生物治療指南推薦：壞死后胰腺炎，胰腺囊腫經(jīng)驗(yàn)用藥首選哌拉西林他唑巴坦，壞死性胰腺炎抗微生物預(yù)防首選亞胺培南西司他丁鈉或美羅培南[2，16]。該患者CT未提示出現(xiàn)胰腺壞死，但患者入室7 d前已使用抗感染藥物（具體不詳），治療效果欠佳，入室時(shí)合并多臟器衰竭和肺部感染，病情危重，藥師認(rèn)為經(jīng)驗(yàn)選用碳?xì)涿赶╊惡侠?。亞胺培南與美羅培南體外抗菌作用相仿，抗菌譜略有差異，前者對(duì)需氧革蘭陽性球菌作用稍強(qiáng)，后者對(duì)需氧革蘭陰性桿菌作用稍強(qiáng)[16-17]，研究表明[18]，兩者在SAP預(yù)防感染方面療效相當(dāng)?；颊呷胧視r(shí)神智嗜睡，考慮到亞胺培南引起抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的可能性高于美羅培南，藥師認(rèn)為選用美羅培南更為合適。美羅培南的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）特點(diǎn)為時(shí)間依賴性抗菌藥物（抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，與峰濃度關(guān)系較小，主要評(píng)價(jià)參數(shù)為T>MIC和AUC>MIC），同時(shí)又具有較長的抗生素后效應(yīng)（PAE），根據(jù)血清肌酐清除率采用1 g q12h給藥方案合理；藥師查閱文獻(xiàn)[4]表明：對(duì)于繼續(xù)腎功能不全行持續(xù)血液濾過（CVVH）治療的患者，延長美羅培南靜脈給藥時(shí)間可增加%T>MIC，因此建議給予美羅培南0.5 g 3 h靜脈泵入，q8h，治療結(jié)果較為滿意。

3.2 抗真菌治療的時(shí)機(jī)

SAP患者有指征使用抗菌藥物，一般并不主張經(jīng)驗(yàn)使用抗真菌藥物。該患者2月15日使用氟康唑抗真菌治療，并無真菌感染的微生物培養(yǎng)依據(jù)和影像學(xué)依據(jù)。根據(jù)《中國重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》（2007），重癥患者侵襲性真菌感染（IFI）的抗真菌治療分為：預(yù)防性治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療與目標(biāo)性治療，對(duì)于無免疫抑制患者，一般不進(jìn)行預(yù)防性治療。該患者有IFI高危因素（老年、胰腺炎、腎功能不全、侵入性操作、使用廣譜抗感染藥物等），突然出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)下降，不能排除真菌感染的可能性，結(jié)合ICU患者IFI病原菌特點(diǎn)（白色念珠菌占40%～60%）[19]，加用氟康唑抗真菌治療合理，屬于經(jīng)驗(yàn)治療。2月18日患者痰真菌培養(yǎng)回報(bào)：念珠菌屬，證實(shí)了醫(yī)師的判斷是準(zhǔn)確的。

3.3 抗感染藥物降階梯治療的時(shí)機(jī)

SAP病情兇險(xiǎn)，應(yīng)用抗菌藥物時(shí)，一般采用ICU常用的“重錘猛擊”策略，待病情控制，再根據(jù)藥敏結(jié)果及臨床情況降階梯治療。危重患者初始經(jīng)驗(yàn)用藥一般選用碳?xì)涿赶╊惓瑥V譜抗菌藥物，在沒有進(jìn)一步微生物培養(yǎng)和藥敏結(jié)果支持的情況下，如何選擇降階梯藥物和時(shí)機(jī)較為考驗(yàn)醫(yī)師[20-22]。該患者尿培養(yǎng)、胸水培養(yǎng)、痰培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，經(jīng)過抗菌、抗真菌治療10 d后，患者雖仍有發(fā)熱（37.0～37.5℃），但腹部癥狀已明顯減輕，一般情況好轉(zhuǎn)，可以降階梯治療，考慮到藥物的抗菌譜和血胰屏障透過性，藥師建議改用哌拉西林他唑巴坦降階梯，2 d后轉(zhuǎn)科停藥，藥師追蹤停藥后未發(fā)生感染征象復(fù)發(fā)。

該例重癥患者的救治過程中，患者治療方案是通過多學(xué)科會(huì)診及遠(yuǎn)程專家會(huì)診擬定的，臨床藥師如何在患者治療過程中找到工作的切入點(diǎn)？我們的體會(huì)是：了解醫(yī)師的長處和藥師的長處，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。醫(yī)師對(duì)藥物的適應(yīng)證和療效更熟悉，藥師對(duì)于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)更為關(guān)注，尤其是抗菌藥物給藥方案的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)成為藥師的特長。此外由于危重癥患者病情復(fù)雜，使用藥物較多，藥物之間發(fā)生相互作用和不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)較多，這些都是臨床藥師的專長和藥學(xué)服務(wù)內(nèi)容。臨床藥師通過關(guān)注患者用藥，避免藥物不適當(dāng)?shù)南嗷プ饔茫瑴p少嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，從而促進(jìn)合理用藥，保證患者用藥安全，使自己成為治療團(tuán)隊(duì)中的一個(gè)重要組成部分。

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（收稿日期：2018-04-24 本文編輯：蘇 暢）