張 輝，段 東

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，重慶 400016)

分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)是甲狀腺癌最常見的病理類型，達(dá)90%以上，包括甲狀腺乳頭狀癌 (papillary thyroid cancer, PTC)、甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid cancer, FTC)[1]。DTC的治療包括手術(shù)切除、放射性核素131I治療、甲狀腺激素替代抑制治療，一般預(yù)后良好。DTC經(jīng)手術(shù)切除后行放射性核素131I治療前，為了增加殘留甲狀腺組織及轉(zhuǎn)移灶對(duì)131I的攝取，要求血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)>30 mIU/L[2]。此時(shí)，患者甲狀腺功能處于明顯減退狀態(tài)。研究顯示，原發(fā)性甲狀腺功能減退可引起機(jī)體多方面異常，如血脂異常[3]、胰島素抵抗、代謝綜合癥、非酒精性脂肪性肝病[4]，甚至是肝癌的發(fā)生[5-6]等。甲狀腺激素可影響血脂、碳水化合物、蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)等代謝，對(duì)維持機(jī)體正常生理過程十分重要[7]。甲狀腺功能障礙，無論是甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，均可引起機(jī)體不同生化指標(biāo)的改變。甲狀腺功能減退可通過損傷線粒體膜脂質(zhì)而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷[8]，也可影響肝臟轉(zhuǎn)錄程序及組織對(duì)激素治療的敏感性[9]。臨床工作中，常遇到DTC術(shù)后甲狀腺功能減退狀態(tài)下的肝功能異常，經(jīng)保肝治療后未見明顯好轉(zhuǎn)，而在補(bǔ)充甲狀腺激素后肝功能可恢復(fù)正常。但目前對(duì)DTC術(shù)后131I治療前甲狀腺激素水平與肝功能之間的相關(guān)性研究較少，本研究回顧性研究?jī)烧咧g的相關(guān)性，探討DTC患者術(shù)后131I治療前甲狀腺功能減退程度對(duì)肝功能損傷程度的影響，擬為此類臨床患者出現(xiàn)肝功能異常提供參考并指導(dǎo)處理方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2016年1—12月于本院內(nèi)分泌乳腺外科行“甲狀腺癌根治術(shù)(甲狀腺全切或近全切)”，術(shù)后28～35 d于我科行131I治療的258例病理且確診為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer， DTC)的患者。其中，男性79例，女性179例，平均年齡(41.59±11.65)歲。此期間患者均未服用甲狀腺激素替代抑制治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者術(shù)前血清甲狀腺功能及肝功能水平均正常，既往無高血壓病、糖尿病及血脂異常。本研究在篩選病例時(shí)僅發(fā)現(xiàn)極少數(shù)患者的血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)<30 mIU/L，嚴(yán)格按照2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)指南標(biāo)準(zhǔn)，最終納入的258例DTC患者術(shù)后TSH均大于30 mIU/L。剔除標(biāo)準(zhǔn)：既往有肝病史，近期服用保肝藥物及長(zhǎng)期嗜酒者，既往有甲狀腺相關(guān)疾病者。

本研究得到本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2017-159號(hào))，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1131I治療前準(zhǔn)備 所有DTC患者術(shù)后131I治療前低碘飲食1～2周，停服左旋甲狀腺素片3～4周[2]。入院后常規(guī)完善血尿常規(guī)、肝腎功能、胸部X線平片、腹部及甲狀腺彩超、甲狀腺顯像、甲狀腺攝碘功能及血清甲狀腺功能檢測(cè)。

1.2.2肝功能檢測(cè) 收集患者術(shù)前與術(shù)后131I治療前的肝功能指標(biāo)。主要包括：血清白蛋白(albumin, Alb)、總膽紅素(total bilirubin, TBil)、直接膽紅素(direct bilirubin, DBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、谷酰轉(zhuǎn)移酶(lutamyl transferase, GGT)。Alb采用溴甲酚綠法，參考范圍為40～55 g/L；TBil、DBil采用釩酸鹽氧化法，參考范圍分別為3.4～20.5 umol/L、0.0～6.8 umol/L。ALT、AST、ALP、GGT采用速率法，參考范圍男性分別為9～50 U/L、15～40 U/L、45～125 U/L、10～60 U/L，女性分別為7～40 U/L、13～35 U/L、50～135 U/L、7～45 U/L。

1.2.3血清甲狀腺功能檢測(cè) 采用放射免疫分析法檢測(cè)血清甲狀腺功能指標(biāo)，包括TSH、總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine, TT3)、總甲狀腺素(total thyroxine, TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)，實(shí)驗(yàn)室試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供。TSH參考范圍為0.3～5.0 mIU/L，分為A、B、C三組， A組：30.0～40.0 mIU/L、B組：40.1～50.0 mIU/L、C組：>50.0 mIU/L。TSH分組依據(jù)參考2013年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)(European Thyroid Association, ETA)指南[10]，當(dāng)亞臨床甲狀腺功能減退患者4

1.3 數(shù)據(jù)分析

對(duì)術(shù)前、術(shù)后肝功能指標(biāo)進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)(兩配對(duì)樣本W(wǎng)ilcoxon符號(hào)平均秩檢驗(yàn))；對(duì)不同TSH組別下的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行分析，其中符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布用Mann-Whitney U檢驗(yàn)； 并將術(shù)后血清甲狀腺功能指標(biāo)分別與肝功能指標(biāo)進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，r值表示兩者的相關(guān)系數(shù)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)分析均在SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件上進(jìn)行。

2 結(jié)果與討論

2.1 肝功能指標(biāo)比較

對(duì)比分析258例DTC患者術(shù)前與術(shù)后131I治療前的肝功能指標(biāo)變化情況，結(jié)果列于表1。由表1結(jié)果可知，術(shù)后131I治療前甲狀腺功能減退狀態(tài)下的肝功能指標(biāo)較術(shù)前甲狀腺功能正常組均有明顯升高，存在顯著差異(P<0.001)，表明甲狀腺功能減退可引起患者肝功能異常。Demir等[11]研究表明，甲狀腺功能減退組的ALT、AST明顯高于甲狀腺功能正常組。Yadav等[12]研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退組及甲狀腺功能減退組的膽紅素水平及ALT、AST、ALP均較正常組明顯升高。Ajala等[13]研究表明，甲狀腺功能減退組的AST、ALT與甲狀腺功能正常組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而ALP、GGT較正常組升高，并提示該異?？赡茴A(yù)示膽汁淤積性損傷。目前，大量研究表明原發(fā)性甲狀腺功能減退可引起非酒精性脂肪肝病，該類患者的ALT、AST、GGT也較甲狀腺功能正常組明顯升高[14]。以上研究分析了甲狀腺功能減退對(duì)肝功能的影響，均表明甲狀腺功能減退會(huì)引起肝功能異常。然而，目前對(duì)甲狀腺功能減退導(dǎo)致肝功能部分指標(biāo)異常的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

表1 DTC患者術(shù)前與術(shù)后肝功能指標(biāo)對(duì)比情況Table 1 Comparison of preoperative and postoperative liver function indexes in patients with DTC

2.2 不同TSH分組下的相關(guān)指標(biāo)分析

對(duì)A、B、C三組的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果列于表2。由表2結(jié)果可知，患者的年齡、Alb、TBil、ALT、AST、GGT、空腹血糖在三組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅DBil、ALP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且ALP隨著TSH的升高而升高?？赡苁羌谞钕俟δ軠p退增加了細(xì)胞膜上的膽固醇磷脂比和減少膜的流動(dòng)性，影響了小管膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶，引起ALP的變化[15]?；颊吣挲g、空腹血糖值、ALT、AST、GGT在三組之間無差異，與Targher等[16]研究不相符，其通過TSH水平分為<0.1 mIU/L、0.1～0.35 mIU/L、0.36～4.5 mIU/L、4.6～10 mIU/L和> 10 mIU/L五組，不同分組下的肝功能指標(biāo)比較結(jié)果顯示，隨著TSH水平升高，患者的ALT、GGT相對(duì)應(yīng)輕度升高。與之結(jié)論不符的原因可能是本研究的數(shù)據(jù)建立在甲狀腺功能減退TSH>30 mIU/L的情況下，此時(shí)肝功能異常的程度不再隨TSH升高而改變。

表2 不同TSH水平組別下的相關(guān)參數(shù)比較Table 2 Comparison of related parameters under different TSH level groups

2.3 肝功能指標(biāo)與血清甲狀腺功能檢測(cè)指標(biāo)相關(guān)性分析

DTC患者術(shù)后131I治療前的肝功能指標(biāo)與血清甲狀腺功能檢測(cè)指標(biāo)相關(guān)性分析結(jié)果列于表3。由表3結(jié)果可知，血清甲狀腺功能檢測(cè)指標(biāo)與肝功能檢測(cè)指標(biāo)之間無顯著相關(guān)性，與明惠等[17]對(duì)DTC患者術(shù)后131I治療前相關(guān)性分析結(jié)果一致。但與一些研究結(jié)果不一致，如Yadav等[12]相關(guān)性分析結(jié)果顯示，原發(fā)性甲狀腺功能減退的TSH與AST、ALP成正相關(guān)，fT3、fT4與AST成負(fù)相關(guān)；Ajala等[13]研究顯示，ALT與T4、ALP與T3、GGT與T3、GGT與T4成負(fù)相關(guān)。本研究與其不符的原因可能是，上述研究建立在保留正常甲狀腺組織下的甲狀腺功能減退。有待進(jìn)一步研究DTC術(shù)后甲狀腺功能減退與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性，并探討甲狀腺功能減退引起肝功能異常的機(jī)制。

表3 血清甲狀腺功能檢測(cè)指標(biāo)與肝功能之間Spearman相關(guān)性分析Table 3 Spearman correlation of liver function tests with thyroid function tests

3 小結(jié)

DTC患者術(shù)后131I治療前甲狀腺功能減退可導(dǎo)致肝功能輕微異常，但肝功能受損的程度不會(huì)隨著TSH的升高而升高。臨床工作中遵循ATA指南，術(shù)后為保證TSH>30 mIU/L而出現(xiàn)的部分肝功能受損，在此期間可給予適當(dāng)?shù)谋８未胧?，以及完?31I治療后盡早給予甲狀腺激素替代抑制治療，對(duì)肝功能的恢復(fù)具有重要意義。

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