李　杰　武文忠　任勝衛(wèi)　范　珂　雷　祥

河南省眼科研究所，河南省立眼科醫(yī)院，河南省人民醫(yī)院，鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)表現(xiàn)為急性視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎，兩者可同時或先后出現(xiàn)，長期被認(rèn)為是多發(fā)性硬化的特殊類型，直至血清NMO-IgG特異性改變被發(fā)現(xiàn)，才明確地將兩者分開，然而這并沒有使視神經(jīng)脊髓炎診斷變得容易[1]。臨床上視神經(jīng)炎和脊髓炎的發(fā)病時間常常不一致，某些甚至間隔達(dá)數(shù)年，首發(fā)部位的癥狀、體征隨著時間的延長，可以消退；雖然視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病概念的提出極大地豐富了對該病的認(rèn)識，但是同時也帶來了一些困擾：某些NMO-IgG陽性患者并不具有經(jīng)典的NMO表型，而經(jīng)典NMO表型的患者，NMO-IgG的檢測可能陰性或者某一階段呈陰性[2]；因此，視神經(jīng)脊髓炎的診斷依然并不容易；本研究回顧性分析了中國人視神經(jīng)脊髓炎患者的臨床資料，總結(jié)視神經(jīng)脊髓炎的臨床特點，旨在加深對該疾病的認(rèn)識。

1　資料與方法

1.1資料收集河南省人民醫(yī)院2012-01—2016-09住院收治的視神經(jīng)脊髓炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WINGERCHUK等[3]2006 年提議的視神經(jīng)脊髓炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1) 必要條件：視神經(jīng)炎；急性脊髓炎。(2) 支持條件：MRI顯示長度≥3 個節(jié)段的脊髓病灶；頭部MRI 檢查不符合多發(fā)性硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；血清NMO-IgG 檢測呈陽性反應(yīng)。只要符合所有必要條件和3 條支持條件中的2 條，即診斷為NMO；此外，視神經(jīng)炎或脊髓炎患者檢測NMO-IgG陽性但不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者為NMO疑似患者。

1.2方法總結(jié)納入病例的臨床特點，分析內(nèi)容包括(1)一般情況：年齡、性別、誘因；(2)起病特征：首發(fā)癥狀、脊髓炎與視神經(jīng)炎間隔時間、脊髓炎和視神經(jīng)炎的癥狀特點、恢復(fù)情況等；(3)既往情況：復(fù)發(fā)情況、伴隨疾病等；(4)眼科輔助檢查：視覺誘發(fā)電位、靜態(tài)閾值視野等；(5)影像學(xué)檢查：頭顱、眼眶、脊髓MRI；(6)實驗室檢查：血ESR、CRP、自身抗體、NMO-IgG(酶聯(lián)免疫分析法) 等，腦脊液常規(guī)、生化及病原學(xué)檢查等。

2　結(jié)果

2.1一般情況本次符合納入標(biāo)準(zhǔn)的NMO患者共56例，女45例，男11例，以青年發(fā)病較常見，平均(37.6±18.5)歲；女45例，男11例；10歲以下男女各2例；11～20歲男1例，女8例；21～30歲男2例，女14例；31～40歲男2例，女3例；41～50歲男1例，女8例；51～60歲男2例，女4例；60以上歲男1例，女6例。

據(jù)病史記錄及詳細(xì)回訪，單次發(fā)病者24例，再次發(fā)病者32例，包括二次復(fù)發(fā)者14例，三次以上者18例，間隔6周～28年，中位時間26個月；20例患者首發(fā)癥狀為眼部視神經(jīng)炎，7例首發(fā)癥狀為四肢感覺或肌力異常，5例首發(fā)癥狀是嘔吐或發(fā)熱，剩余病例兩者或三者同時出現(xiàn)；首發(fā)癥狀視神經(jīng)炎者20例，首發(fā)癥狀脊髓炎者7例，首發(fā)癥狀腦干相關(guān)癥狀5例，同時合并以上兩者或三者出現(xiàn)者16例，二次復(fù)發(fā)患者28例均同時合并以上兩者或三者癥狀。

52例患者確診為視神經(jīng)脊髓炎，剩余4例高度懷疑視神經(jīng)脊髓炎，其中3例缺乏脊髓炎體征，1例視力尚未受累。既往史中存在橋本甲狀腺炎1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，干燥綜合征2例。

2.2脊髓炎臨床特征除疑似病例中的3例和最后區(qū)綜合征中的2例外，患者病程中均出現(xiàn)四肢的感覺或運動異常，但累及范圍及程度表現(xiàn)不一，包括腱反射亢進(jìn)、肢體麻木無力、排便及行走困難。其中上肢功能異常者9例，下肢功能異常者24例，四肢均異常者16例，2例僅腱反射亢進(jìn)。脊髓MRI檢查顯示：僅累及頸段13例，僅累及胸段8例，僅累及腰段0例，合并累及延髓+頸部4例，合并累及頸部+胸部19例，合并累及胸部+腰部1例，表現(xiàn)為脊髓的長T1、長T2信號改變，局部脊髓腫脹，增強(qiáng)MRI可見節(jié)段性斑片狀的異常強(qiáng)化區(qū)，少數(shù)首次發(fā)作可以小于2個椎體節(jié)段；部分復(fù)發(fā)患者表現(xiàn)為脊髓萎縮變細(xì)或空洞，長節(jié)段病變可轉(zhuǎn)變?yōu)殚g斷、不連續(xù)長T2信號。頭顱MRI檢查顯示：大腦累及12例，延髓累及1例。

頭顱MRI檢查中，絕大多數(shù)患者頭部MRI未見異常，7例非特異性多發(fā)性皮層下小病灶；2例額頂葉，放射冠區(qū)異常信號；1例胼胝體、基底節(jié)區(qū)異常信號；2例側(cè)腦室后角周圍異常信號及不均勻強(qiáng)化。

2.3視神經(jīng)炎臨床特征所有患者中視神經(jīng)炎雙眼發(fā)病者36例，占64.3%，其中雙眼同時發(fā)病者(同一次住院中發(fā)作)29例，先后發(fā)病者7例，間隔時間均在半年內(nèi)；單眼視神經(jīng)炎患者共14 例，其中9例未受累眼視野檢查提示中心暗點或生理盲點擴(kuò)大，同時伴有視覺誘發(fā)電位表現(xiàn)為潛伏期延長和振幅降低；剩余6例未訴視力下降，其中5例視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential，VEP)檢查潛伏期延長，振幅下降。具有詳細(xì)視力記錄的39例病例中，首次發(fā)病時最低視力均降至指數(shù)以下，治療后35例視力仍在0.1以下，其中無光感7例。

42例患者首次發(fā)病時VEP顯示：18例僅有潛伏期延長，21例潛伏期延長伴波幅下降，1例僅有波幅下降，2例波形消失。眼眶MRI檢查顯示急性期26例表現(xiàn)為視神經(jīng)增粗、強(qiáng)化，部分伴有視神經(jīng)鞘強(qiáng)化等。14例慢性期表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮，形成雙軌征。

2.4實驗室檢測情況56 例患者均行自身抗體譜檢查，18 例患者自身抗體譜異常，其中抗核抗體陽性 13 例，抗細(xì)胞胞漿抗體陽性 3 例，抗 SSA抗體陽性 4 例。56例患者行血清 AQP4 抗體檢測，檢測出陽性16例。36 例患者行腦脊液檢查，14 例腦脊液出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)輕度增高，7 例腦脊液出現(xiàn)蛋白輕度增高，11 例腦脊液中 AQP4 抗體陽性，7 例腦脊液可見到寡克隆區(qū)帶。

3　討論

視神經(jīng)脊髓炎曾經(jīng)被認(rèn)為是多發(fā)性硬化的一種亞型，隨著2004年血清AQP4抗體的發(fā)現(xiàn)，越來越顯示其代表著一種獨立的疾病[4-6]。多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎都存在急性視神經(jīng)炎，然而病程及預(yù)后差異明顯，治療方案也有不同，因此早期診斷十分重要[6]。本研究分析了56例視神經(jīng)脊髓炎患者的臨床特點，首先，年齡和性別方面，結(jié)果表明性別以女性多見，男女性別比約為4：1，與既往報道分布較為一致[7]，與多發(fā)性硬化區(qū)分明顯[8]；年齡則以青壯年常見，平均37.6歲，與既往普遍報道的39歲相比[9]，起病年齡較早，可能與近年來對NMO認(rèn)識的加深和診療水平的提高有關(guān)，例如，許多以視神經(jīng)炎為起始癥狀但全身體征不明顯的疑似患者經(jīng)過脊髓MRI或NMO-IgG檢查后確診為NMO；同時，隨著兒童NMO報道越來越常見[10]，發(fā)病年齡作為診斷依據(jù)與多發(fā)性硬化鑒別的地位正在降低。其次，首發(fā)癥狀方面，首發(fā)癥狀為急性視神經(jīng)炎有20例(41.7%)，另12例(21%)患者并不是以視神經(jīng)為首發(fā)癥狀，其中四肢感覺或運動異常的7例，嘔吐或發(fā)熱5例，剩余病例兩者或三者同時出現(xiàn)，可見急性視神經(jīng)病變是NMO最常見的體征，但是其他系統(tǒng)首次受累亦較常見。分析眼科就診的患者，我們發(fā)現(xiàn)：患者往往強(qiáng)調(diào)視力下降而忽視全身癥狀的描述，部分患者由于脊髓炎癥狀不顯著，可能僅僅表現(xiàn)為腱反射異常，眼科?？漆t(yī)師往往忽略了神經(jīng)系統(tǒng)的檢查，所以眼科醫(yī)師應(yīng)詢問是否有相關(guān)的神經(jīng)科病史，并仔細(xì)檢查是否存在神經(jīng)系統(tǒng)的體征，必要時需神經(jīng)科醫(yī)師會診協(xié)助診斷。再次，視神經(jīng)病變方面，統(tǒng)計的病例中，絕大多數(shù)患者視力最終低值在0.05以下，因此視神經(jīng)病變是危害患者生命質(zhì)量的最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，這也符合既往我們既往對視神經(jīng)脊髓炎的認(rèn)識[11]。

本次研究中，我院統(tǒng)計的NMO患者就診科室依次為眼科，神經(jīng)內(nèi)科，兒科，急診內(nèi)科，資料收集中神經(jīng)內(nèi)科住院患者往往忽略視覺受損和變化的詳細(xì)記錄，因此需要加強(qiáng)與眼科的聯(lián)合診斷與治療；既往報道指出VEP，視野，OCT在診斷隱性NMO中有顯著的意義[12-14]，我們也發(fā)現(xiàn)部分視神經(jīng)外體征的患者，起病初期視力未明顯受累，但視覺誘發(fā)電位及視野檢查已能顯示輕度異常，因此，神經(jīng)內(nèi)科首診的急性脊髓炎患者通過眼科輔助檢查能早期診斷NMO。KRAMPLA等[15]研究發(fā)現(xiàn)，病灶強(qiáng)化與藥物治療及檢查窗口等有關(guān)；本次研究我們也發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎的脊髓病變主要位于中央管周圍灰質(zhì)，≥3個節(jié)段，但隨病情演變和臨床干預(yù)，長節(jié)段的融合性脊髓病灶可演變?yōu)榉沁B續(xù)、斑片狀病灶，可表現(xiàn)為小于3個椎體節(jié)段，不對稱或孤立分布；這些特征增加了不典型病例的診斷難度，需要我們結(jié)合其他特征聯(lián)合診斷。除視神經(jīng)和脊髓損傷癥狀外，急性的延髓最后區(qū)綜合征在國內(nèi)NMO中較少報道，未引起充分的重視，KREMER[16]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)最后區(qū)綜合征最常見的是嘔吐、呃逆、眼球運動障礙、瘙癢，其次是聽力損失、面部麻痹、眩暈或前庭共濟(jì)失調(diào)、三叉神經(jīng)痛和其他顱神經(jīng)癥狀。本次分析的56例病例中，也存在兩例單純的最后區(qū)綜合征患者，首發(fā)癥狀表現(xiàn)為惡心，嘔吐，病情迅速進(jìn)展，甚至危及生命，最終依靠MRI表現(xiàn)和NMO抗體檢測確診，患者首診于急診內(nèi)科，延長了確診時間，因此值得引起重視。國外曾報道1例自身免疫性甲狀腺炎并發(fā)惡心，嘔吐，呃逆的患者未及時確診失去最佳治療時機(jī)，最終依靠NMO抗體和MRI表現(xiàn)才診斷為NMO[17]。我們患者中也有1例存在橋本甲狀腺炎病史，此外還有2例干燥綜合征和1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者，可見全身免疫性疾病與NMO密切相關(guān)。

視神經(jīng)脊髓炎的診斷一直是困擾臨床的難題，2006年WINGERCHUK[3]提出了修訂版的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)，較之以往，頭部影像學(xué)損害不再作為NMO排除指標(biāo)，此外，腦脊液成分的變化，免疫性疾病病史以及非特異性的免疫指標(biāo)也不納入標(biāo)準(zhǔn)中，本次研究中即沿用該標(biāo)準(zhǔn)；典型的NMO腦內(nèi)病灶位于下丘腦、腦室旁及中腦導(dǎo)水管周圍，與AQP-4分布豐富區(qū)相一致[18-19]。本次研究中，我們觀察到絕大多數(shù)患者頭部MRI未見異常，少數(shù)腦室周圍信號改變，而其他不典型表現(xiàn)較多見；此外，腦脊液的變化，包括總細(xì)胞增多或嗜中性增多以及寡克隆帶的存在，并不具有特征性，然而腦脊液中NMO抗體的檢測可能得到更高的陽性率[20]；系統(tǒng)性自身免疫或存在的非特異性自身抗體在疾病的診斷中并不普遍，也不能有效指導(dǎo)診斷；另外，縱向的脊髓MRI病變是最廣泛表現(xiàn)之一，客觀存在最具特征性，但也受時間影響，發(fā)病初期典型的貫穿T2加權(quán)病變在發(fā)病前幾天可能沒有完全表現(xiàn)出來，因此仍不能有效支持早期診斷；NMO-IgG陽性代表著一類區(qū)別于MS的視神經(jīng)脊髓疾病具有顯著的臨床意義，國際NMO診斷協(xié)會因此提出了NMO譜系疾病的概念：血清NMO-IgG檢測陽性患者具有臨床表現(xiàn)和MRI改變或自身免疫疾病史即可歸類為NMO譜系疾病，NMO-IgG陰性則需要更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)NMO-IgG檢測陽性16例，其中部分病例NMO-IgG滴度在疾病的不同階段以及不同組織中存在差異，因此，NMO-IgG水平對NMO的病情診斷、急緩及預(yù)測療效、預(yù)后具有深層的意義，正引起廣泛的關(guān)注與爭議[22]。

本研究對中國人群56例視神經(jīng)脊髓炎的臨床特點分析發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)脊髓炎除具有女性易發(fā)、青壯年常見、雙眼受累等特點外，最常見的首發(fā)癥狀是視神經(jīng)炎，絕大部分同時伴有脊髓病理體征，脊髓炎癥以累及頸髓和胸髓較常見，NMO-IgG陽性對其診斷及預(yù)后均有重要意義。然而，臨床實踐中部分患者初期臨床表現(xiàn)變異較大，具有不完全性表型，因此神經(jīng)內(nèi)科與眼科聯(lián)合診治十分重要。

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