倪蓮芳 聶立功

肺癌是全球威脅人類生命健康最大的惡性腫瘤，在我國也是如此，其發(fā)病率和病死率占所有惡性腫瘤的18.74%和25.24%，并有逐年上升的趨勢[1]。但是肺癌預后并不盡如人意，5年生存率僅17%[2]。近年來出現(xiàn)的小分子靶向藥物極大地改善了驅動基因陽性晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的預后，但驅動基因陰性患者的治療手段仍非常有限。血管生成在惡性腫瘤的生長、發(fā)展和轉移過程中起關鍵作用，抗血管生成藥物作用于腫瘤微環(huán)境，通過抑制腫瘤血管的生成，抑制腫瘤生長和轉移。在化療的基礎上聯(lián)合抗血管生成藥物突破了腫瘤治療的瓶頸，提高了化療的療效和患者的生存獲益，已成為晚期NSCLC的標準治療選擇之一。2017年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）及世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer, WCLC）會議上發(fā)布的抗血管生成領域的臨床研究帶給我們一些新的認知，現(xiàn)介紹如下。

1 貝伐珠單抗跨線治療能否帶來更多獲益？

ASCO上公布的AvaALL研究[3]對貝伐珠單抗的跨線治療進行了探索。這是一項開放標簽、隨機III期研究，探討晚期非鱗癌NSCLC一線貝伐珠單抗（Bev）和化療（Chemo）后疾病進展（progressive disease, PD）的患者跨線標準治療（standard of care, SOC）加或不加貝伐珠單抗治療的療效和安全性。研究共入組晚期非鱗癌NSCLC符合意向治療（intention-to-treat, ITT）的患者485例，排除所有已知表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變陽性患者，中位隨訪9.4個月。主要終點為總生存期（overall survival, OS）（PD1-死亡），次要終點為無進展生存期（progression free survival, PFS）（PFS2： PD1-PD2;PFS3： PD2-PD3）、疾病進展時間（time to progress, TTP）（TTP2： PD1-PD2; TTP3： PD2-PD3）及安全性。二線標準治療類型包括厄洛替尼vs多西他賽vs培美曲塞。結果顯示，貝伐珠單抗跨線治療僅僅改善了PFS3、TTP2和TTP3，主要終點OS未達到統(tǒng)計學意義［中位OS 11.9個月（Bev+SOC）vs10.2個月（SOC）；P=0.104,4］；同時也未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。基于上述結果，筆者認為貝伐珠單抗跨線治療尚需進一步臨床驗證，目前貝伐珠單抗最佳治療模式仍是BEYOND模式（一線誘導+維持至PD或毒性不可耐受）。

2 抗血管生成藥物在晚期 NSCLC三線治療的探索

晚期NSCLC的三線治療手段較為有限，且療效不足和無統(tǒng)一標準。安羅替尼是我國自主研發(fā)的一種口服的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs），具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。ASCO會議公布的韓寶惠教授團隊的ALTER 0303 研究[4]對其在晚期NSCLC三線治療進行了探索。這是一項全國多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，旨在評價安羅替尼作為晚期NSCLC三線治療的療效和安全性。共納入437例既往至少接受過兩次全身化療的晚期NSCLC患者，隨機接受安羅替尼（n=294）或安慰劑（n=143）治療，直至疾病進展或不可耐受的毒性。主要研究終點為OS。次要終點包括PFS、客觀緩解率（objective response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）以及安全性。結果顯示，安羅替尼組的OS顯著延長（9.6 movs6.3 mo,P=0.001,8），PFS（5.4 movs1.4 mo,P＜0.000,1）、ORR（9.2%vs0.7%,P＜0.000,1）和DCR也顯著優(yōu)于對照組（81.0%vs37.1%,P＜0.000,1）；不良事件發(fā)生率與對照組相似，顯示了良好的安全性。該研究表明，安羅替尼作為晚期NSCLC的三線治療，能夠帶來PFS和OS雙重獲益，可作為重要的三線治療選擇。

3 抗血管生成聯(lián)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）的新進展

臨床前研究顯示阻斷VEGFR和EGFR有協(xié)同作用，抗血管生成藥物與EGFR-TKIs聯(lián)合治療有敏感突變的NSCLC之前有過各種探索，比如日本的II期臨床研究[5]，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療未化療過的攜帶驅動基因突變的NSCLC，聯(lián)合治療組PFS獲益明顯（16.0 movs9.7 mo, HR=0.54,P=0.001,5），還有歐洲胸部腫瘤平臺的開放性的單臂II期BELIEFL研究[6]。新近的FLAURA研究[7]顯示，第三代EGFR-TKI奧西替尼一線治療EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC，與第一代EGFR-TKI相比（吉非替尼或厄洛替尼），可進一步延長患者的中位無進展生存（mPFS）（18.9 movs10.2 mo），降低疾病進展和死亡風險達54%（HR=0.46; 95%CI： 0.37-0.57;P＜0.000,1），給晚期肺癌患者帶來巨大的生存獲益。那么，抗血管生成聯(lián)合第三代EGFR-TKI能否有更大的獲益？ASCO匯報了奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療EGFR突變型肺癌患者的I期臨床研究[8]，這項單中心I期劑量遞減研究顯示，在17例可評估的患者（≥2次影像學評價）中，76%（13/17）的患者獲得部分或完全緩解。同時，奧希替尼+貝伐珠單抗初步安全性良好，3級治療期間出現(xiàn)的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）主要是高血壓，發(fā)生率19%（4/21）。這一研究的最終結果值得我們期待。

Fuquintinib是國內自主研發(fā)的口服小分子抗血管生成藥物，具有高度選擇性，可長效抑制VEGFR。2017國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer, WCLC）匯報了我國陸舜教授等[9]“Fruquintinib聯(lián)合吉非替尼治療IIIb期/IV期伴有EGFR敏感突變NSCLC的II期研究”。這是一項單臂開放多中心研究，共入組26例初治IIIb期/IV期伴有EGFR敏感突變NSCLC患者。主要觀察安全性、耐受性和ORR。在可評價療效的17例患者中，13例部分緩解（partial response, PR），4例疾病穩(wěn)定（stable disease,SD），ORR為76.5%，DCR為100%。3級及以上TEAEs發(fā)生率為30.8%（8/26），主要為肝酶ALT升高。鑒于該試驗結果的臨床療效和安全性，該聯(lián)合用藥值得進一步研究。

4 貝伐珠單抗治療肺癌腦轉移的現(xiàn)實世界結果

腦轉移是晚期NSCLC常見的轉移部位，也是導致患者死亡的主要原因之一。由于抗血管生成藥物的出血風險，很多臨床試驗把腦轉移作為入組的排除標準。但近年來很多的薈萃分析及臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗的治療并不增加腦轉移患者中樞神經系統(tǒng)的出血幾率。2017 IASLC WCLC匯報的法國Bennouna等的“貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC和腦轉移”的研究[10]進一步驗證了貝伐珠單抗對于肺癌腦轉移患者的安全性。這是一項非干預前瞻性全國多中心的研究，描述在常規(guī)臨床實踐中晚期NSCLC患者接受一線化療+貝伐珠單抗的情況，主要終點為用藥情況、PFS、OS和安全性。共入組有效分析患者407例，其中伴腦轉移患者84例，占20.6%。99.5%的患者聯(lián)用含鉑雙藥化療。中位隨訪10.8個月。結果顯示，伴或不伴腦轉移的兩組患者在mPFS、mOS及不良反應方面無統(tǒng)計學差異。即就臨床受益（生存和安全性）而言，是否伴有腦轉移的NSCLC患者接受一線化療+貝伐珠并無差異，腦轉移不是獨立的預后因素，也不是OS或PFS的預測因素，貝伐珠單抗的副作用的嚴重程度與已知的一致。

5 現(xiàn)實世界貝伐珠單抗如何應用最大獲益？

貝伐珠單抗治療一線治療晚期非鱗NSCLC的獲益已經多個臨床試驗證實，那么，現(xiàn)實世界的應用獲益如何呢？2017 IASLC WCLC發(fā)布了我國李峻嶺教授團隊[11]的現(xiàn)實世界研究。研究收集了149例晚期非鱗NSCLC患者數(shù)據(jù)進行回顧性分析，其中一線應用研究貝伐珠單抗治療者62例，占41.6%。主要終點為PFS，次要終點為ORR、DCR和安全性。中位隨訪10.7個月。結果顯示，在總人群及EGFR或ALK驅動基因陰性亞組，PFS均顯著獲益（9.7 movs7.0 mo, HR=0.52,P=0.018,4; 11.3 movs5.5 mo, HR=0.43,P=0.023,4），ORR、DCR均有改善趨勢。兩組均未發(fā)現(xiàn)新的安全事件?，F(xiàn)實世界的研究證實一線含貝伐珠單抗方案治療NS-NSCLC優(yōu)于不含貝伐珠單抗的方案。

含貝伐珠單抗方案一線或后續(xù)治療有較好的療效和耐受性，但缺乏直接證據(jù)證明一線應用（1L）優(yōu)于后續(xù)應用（LL）。2017 IASLC WCLC我國李峻嶺教授團隊的研究[12]回答了這一問題。研究回顧性分析159例NSCLC晚期NSCLC一線或后續(xù)應用含貝伐珠單抗化療方案的治療效果。主要終點為PFS，次要終點為ORR、DCR和安全性。1L與LL兩組間患者特征基本平衡，中位隨訪10.7個月。與LL組比較，1L組的中位PFS明顯延長（9.7 movs4.1 mo, HR=0.28,95%CI： 0.15-0.52,P＜0.000,1）。ORR和DCR有改善趨勢。亞組分析顯示，與LL組比較，1L組的EGFR/ALK野生型（WT）亞組（mPFS： 11.3 movs3.4 mo, HR=0.2, 95%CI： 0.08-0.48,P＜0.000,1）和WT+突變未知亞組（mPFS： 11.3 movs3.4 mo,HR=0.25, 95%CI： 0.12-0.51,P＜0.000,1）獲益更明顯，ORR和DCR結果也是一致的。沒有發(fā)現(xiàn)不可預知的安全性問題。該研究表明，一線應用貝伐珠單抗較后續(xù)應用有更為優(yōu)越的療效，特別是對EGFR/ALK野生型或未知的NSCLC。

綜上，目前貝伐珠單抗應用的最佳模式是一線+維持，跨線應用有待進一步的研究。安羅替尼作為晚期NSCLC的三線治療，能夠帶來PFS和OS雙重獲益，可作為重要的三線治療選擇。同時阻斷VEGFR和EGFR可以延長PFS，是延遲EGFR-TKIs耐藥的一種選擇。有腦轉移的非鱗NSCLC患者，應用貝伐珠單抗同樣安全、有效。一線應用貝伐珠單抗較單純化療更好；一線應用貝伐珠單抗較后續(xù)應用更好。