魯靜浩 周行 劉超凡 朱鷺冰 李明

200032上海，復旦大學附屬中山醫(yī)院皮膚科

皮肌炎是一種常見的自身免疫性結(jié)締組織病，主要累及皮膚和骨骼肌，也可累及內(nèi)臟器官（如肺、心臟、胃腸道等）。典型皮肌炎同時有皮損和肌肉損害；臨床無肌病性皮肌炎有超過6個月的持續(xù)特征性皮疹而無肌炎表現(xiàn)［1］。間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）是皮肌炎患者主要的死因之一，組織病理表現(xiàn)為彌漫性肺實質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化，臨床表現(xiàn)為活動性呼吸困難［2］。ILD起病初期無特殊癥狀，難以識別，診斷主要靠高分辨率CT。ILD與皮肌炎患者的致殘和致死高度相關［3］，尤其是急性或亞急性ILD，6個月生存率僅為40%～45%，若錯過早期診治時機，后期一旦出現(xiàn)呼吸衰竭，病情難以控制［4］。皮肌炎并發(fā)的ILD起病隱匿，預后不佳，而皮肌炎皮疹通過體檢容易觀察，故關注皮疹與ILD發(fā)病是否具有相關性逐漸成為臨床研究熱點。本文匯總分析皮肌炎各類皮疹與ILD相關性研究報道，尋找可能預測ILD發(fā)病的某些皮疹，及早排查和追蹤ILD的發(fā)生。皮肌炎特征性皮疹包括雙上眼瞼水腫性紫紅色斑片（Heliotrope征）、關節(jié)伸側(cè)的Gottron丘疹/征［5］。較常見但非特異性皮疹包括頸前上胸V字區(qū)紅斑（V字征）、皮膚異色病樣疹（包括惡性紅斑、披肩征）、甲皺襞毛細血管擴張、甲小皮增生及雷諾現(xiàn)象；少見的有皮膚潰瘍、皮膚鈣質(zhì)沉著、技工手、掌紅斑/丘疹、脂膜炎等［5］。由于亞洲皮肌炎患者伴ILD的發(fā)生率顯著高于歐美皮肌炎患者［6］，下文除特別指明處，所有研究中的患者人群均來自亞洲。

一、皮膚潰瘍

皮膚潰瘍在皮肌炎的發(fā)生率約3%～19%，常分布在關節(jié)伸側(cè)（尤其是手指、肘膝部）、甲皺襞、指腹及光暴露部位（前胸、耳輪等），伴疼痛［7］。其發(fā)生與很多因素相關，如血管病變、血管炎、表皮與真皮的炎癥反應，或由搔抓引起的皮膚剝脫［8］。Cao等［9］報道92例皮肌炎患者，伴急性/亞急性ILD組26例中19例有Gottron丘疹/征上的皮膚潰瘍，不伴急性/亞急性ILD組66例中僅2例有該皮疹（P＜0.001）。Ishigaki等［10］與Xu等［11］均報道皮肌炎患者中伴急性ILD組皮膚潰瘍發(fā)生率高于不伴急性ILD組。在Nagashima等［12］報道的83例皮肌炎患者中，Gottron丘疹/征上有皮膚潰瘍組的15例患者全并發(fā)ILD，無該皮疹組68例中45例伴ILD，但并未發(fā)現(xiàn)該皮疹與皮肌炎并發(fā)急性/亞急性ILD及其1年死亡率增高有相關性。Fiorentino等［13］研究77例美國皮肌炎患者，觀察到抗黑素瘤分化相關基因5（MDA5）抗體陽性與ILD發(fā)病高度相關，抗MDA5抗體陽性組10例中8例有皮膚潰瘍，陰性組67例中僅8例有該皮疹（P=0.0002）。Moghadam等［14］報道122例美國皮肌炎患者，其中抗MDA5抗體陽性組16例中6例有皮膚潰瘍，陰性組106例中僅4例有該皮疹（P＜0.001）。鑒于抗MDA5抗體陽性的皮肌炎患者ILD尤其是急性ILD的發(fā)生率較高.綜合上述研究可以認為，皮膚潰瘍對于皮肌炎并發(fā)ILD有一定的預測性。

二、掌紅斑/丘疹

迄今文獻對皮肌炎的掌紅斑/丘疹報道甚少。掌紅斑/丘疹為發(fā)生于手掌及指間關節(jié)掌側(cè)的疼痛性紅斑、丘疹/結(jié)節(jié)，病理表現(xiàn)為血管壁纖維素樣變性伴淋巴細胞浸潤，血管及附屬器周圍多少不等的黏蛋白樣物質(zhì)沉積。Sasaki等［15］2007年報道1例、Koguchi?Yoshioka等［16］2017年報道3例具有掌紅斑/丘疹的皮肌炎患者并發(fā)急性ILD，其中3例檢測了抗MDA5抗體，均呈陽性。在Fiorentino等［13］研究的77例美國皮肌炎患者中7例具有掌紅斑/丘疹，其中6例抗MDA5抗體呈陽性。Kameda等［17］報道75例皮肌炎/多發(fā)性肌炎，其中伴急性/亞急性ILD組22例中14例有掌紅斑/丘疹，慢性/不伴ILD組53例中僅2例有該皮疹（P＜0.000 1）。故目前多認為掌紅斑/丘疹可能是皮肌炎并發(fā)ILD（尤其是急性ILD）的高危因素。由于皮肌炎的皮疹多位于曝光部位，以往臨床醫(yī)生可能對手掌部皮疹的觀察重視不夠，低估了其發(fā)生率。

三、技工手

技工手多見于抗合成酶抗體綜合征患者［2］，在皮肌炎患者中發(fā)病率低，分布于拇指尺側(cè)、示指和中指橈側(cè)及手掌部，呈過度角化、脫屑、粗糙裂隙［18］。Cen等［19］報道134例皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者，伴ILD組83例中14例有技工手，不伴ILD組51例中僅1例有該皮疹（P＜0.05）。Ang等［20］報道101例美國皮肌炎患者，伴ILD組38例中28例有技工手，不伴ILD組63例中29例有技工手（P=0.01）。Fiorentino等［13］報道77例美國皮肌炎患者，抗MDA5抗體陽性組10例中6例有技工手，陰性組67例中僅9例有技工手（P=0.002 8）；Mori等［21］觀察50例皮肌炎，有技工手的26例中22例并發(fā)ILD，無技工手的24例中12例并發(fā)ILD（P=0.001 5）。但Xu等［11］對40例皮肌炎、Chen等［22］對56例皮肌炎/多發(fā)性肌炎及Morganroth等［23］對美國37例皮肌炎的研究中，未發(fā)現(xiàn)技工手與ILD有顯著相關性?？傮w上技工手對于并發(fā)ILD具有一定的預測價值。

四、雙上眼瞼水腫性紫紅色斑片（Heliotrope征）

Heliotrope征在皮肌炎的發(fā)生率為40%～80%，表現(xiàn)為雙上眼瞼紫紅色水腫性斑片，輕型表現(xiàn)為眼瞼邊緣輕度異色病樣改變［24］。Wu等［25］報道230例皮肌炎患者，伴ILD組114例中52例有Heliotrope征，不伴ILD組116例中37例有該皮疹（P=0.033）。Cen等［19］報道134例皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者，伴ILD組83例中37例有Heliotrope征，不伴ILD組51例中10例有該皮疹（P ＜ 0.05）。Kameda等［17］分析75例皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者，伴急性/亞急性ILD組22例中15例有Heliotrope征，慢性/不伴ILD組53例中19例有該皮疹（P＜0.05）。上述研究提示，Heliotrope征與ILD可能呈一定相關性。但在Zhang等［26］納入多項來自亞洲和歐美的臨床研究共809例皮肌炎/多發(fā)性肌炎的Meta分析、Chen等［22］對56例皮肌炎/多發(fā)性肌炎、Ji等［27］對197例皮肌炎/多發(fā)性肌炎、Morganroth等［23］對37例美國皮肌炎及Sun等［28］對41例臨床無肌病性皮肌炎的研究均發(fā)現(xiàn)，Heliotrope征與ILD無顯著相關性。故Heliotrope征是否能作為皮肌炎并發(fā)ILD的預測因素仍不明確，需要更多的臨床研究驗證。

五、脂膜炎

脂膜炎是皮肌炎的罕見皮疹，多發(fā)于臀、股、腰、背、腹、上肢和腮部，表現(xiàn)為質(zhì)硬的觸痛性斑塊和結(jié)節(jié)，愈后遺留脂肪萎縮。Labrador?Horrillo等［29］發(fā)現(xiàn)，在皮肌炎的諸多特異性與非特異性皮損中，僅脂膜炎與MDA5抗體陽性呈顯著正相關，而MDA5抗體陽性在亞洲人群與急性ILD高度相關。Fiorentino等［13］的研究中，僅有的2例脂膜炎患者均為抗MDA5抗體陽性。我們近期報道9例以脂膜炎為皮膚表現(xiàn)的患者，7例并發(fā)ILD，其中具有脂肪膜囊性改變的3例患者全部有ILD［30］。但因皮肌炎患者的脂膜炎發(fā)生率低，尚缺乏大樣本臨床研究。

六、雷諾現(xiàn)象

雷諾現(xiàn)象在結(jié)締組織病中較常見，在皮肌炎患者中發(fā)生率約10%～20%，表現(xiàn)為四肢遇冷或情緒緊張后肢端皮膚陣發(fā)性變白、變紫、變紅，少數(shù)只出現(xiàn)變白、變紫，或變白、變紅兩相表現(xiàn)。阮晨曦等［31］報道83例皮肌炎患者，伴ILD組35例中7例、不伴ILD組48例中2例有雷諾現(xiàn)象（P=0.032）。魏群等［32］報道98例皮肌炎患者，伴ILD組42例中9例、不伴ILD組56例中3例有雷諾現(xiàn)象（P＜0.05）。而Xu等［11］對40例皮肌炎、Cen等［19］對134例皮肌炎/多發(fā)性肌炎及Zhang等［26］納入亞洲和歐美共638例皮肌炎/多發(fā)性肌炎的Meta分析均未發(fā)現(xiàn)雷諾現(xiàn)象與并發(fā)ILD有顯著相關性。

七、Gottron丘疹/征

Gottron丘疹/征在皮肌炎的發(fā)生率約70%，是對皮肌炎具有診斷意義的皮疹，表現(xiàn)為粟粒至綠豆大小暗紫紅色多角形扁平丘疹或斑疹，多分布于手部掌指關節(jié)及近、遠端指間關節(jié)的伸面，也可見于肘、膝、踝等關節(jié)伸面［33］。阮晨曦等［31］報道83例皮肌炎患者中，伴ILD組35例中12例、不伴ILD組48例中37例有Gottron丘疹/征（P=0.000）。在Wu等［25］報道230例皮肌炎患者，伴ILD組114例中22例、不伴ILD組116例中36例有Gottron丘疹/征（P=0.04）。魏群等［32］研究的98例皮肌炎患者中，伴ILD組42例中7例、不伴ILD組56例中21例有Gottron丘疹/征（P＜0.05），3項研究均得出Gottron丘疹/征是ILD發(fā)病的保護性因素。而在Zhang等［26］納入809例皮肌炎/多發(fā)性肌炎的Meta分析、Morganroth等［23］對37例美國皮肌炎患者及Cen等［19］對134例皮肌炎/多發(fā)性肌炎的研究中，未發(fā)現(xiàn)Gottron丘疹/征與ILD的發(fā)生有顯著相關性。此外，也有個別研究得出相反結(jié)果：王培珍等［34］報道87例皮肌炎患者，其中伴ILD組40例中14例有Gottron丘疹/征，不伴ILD組37例中僅2例有該皮疹（P＜0.01）。故對于Gottron丘疹/征與ILD之間是否真正存在關聯(lián)，尚待更大樣本的臨床研究探索。

八、V字征和披肩征

V字征表現(xiàn)為頸前、上胸V字區(qū)紅斑，披肩征表現(xiàn)為項、肩及上背部似“披肩”的紅斑，兩者均可呈皮膚異色病樣改變［34］。Morganroth等［23］報道37例美國皮肌炎患者，V字征在伴ILD組的發(fā)生率低于不伴ILD組（P=0.047）。Sun等［28］研究的41例臨床無肌病性皮肌炎患者中，急性/亞急性ILD組11例中3例、慢性ILD組14例中10例有V字征（P=0.07），V字征可能與ILD的發(fā)病呈負相關。Wu等［25］對230例皮肌炎及Morganroth等［23］對37例美國皮肌炎的研究中，未發(fā)現(xiàn)披肩征與ILD的發(fā)病有顯著相關性。

九、甲周紅斑/毛細血管擴張

皮肌炎的甲周紅斑多由缺氧后毛細血管代償性擴張所致，在甲皺毛細血管鏡下可觀察到毛細血管僵直擴張或扭曲粗大呈灌木叢樣，常伴微血管梗塞及甲小皮增生［33］。Wu［25］對230例皮肌炎、Chen等［22］對56例皮肌炎/多發(fā)性肌炎及Morganroth等［23］對37例美國皮肌炎的研究中均未發(fā)現(xiàn)該皮疹與并發(fā)ILD有顯著相關性。

目前的臨床研究發(fā)現(xiàn)，皮膚潰瘍、掌紅斑/丘疹及技工手可能是ILD發(fā)病的獨立預測因素，有助于及早監(jiān)測、診斷和干預ILD的發(fā)生和進展。另外，研究發(fā)現(xiàn)，在具有上述三類皮疹的患者中，抗MDA5抗體的陽性率都顯著升高。提示這些皮損和ILD的發(fā)生可能均由對MDA5的自身免疫反應所致，具體機制值得深入研究。由于皮肌炎患者的某些皮疹在近年才有逐漸被識別或公認，文獻報道可能低估了這些皮疹的發(fā)生率，故本綜述的結(jié)果可能存在一定偏倚。需更多大樣本臨床研究系統(tǒng)地分析皮肌炎皮疹與ILD發(fā)病的相關性。