肺肉瘤樣癌的診治現(xiàn)狀

2018-01-19 07:00:55劉雷臧若川宋朋高樹庚

中國肺癌雜志 2018年12期

劉雷臧若川宋朋高樹庚

肉瘤樣癌（sarcomatoid carcinoma, SC）是一類少見的惡性腫瘤，兼有上皮和間葉腫瘤的特征，可以發(fā)生在多種器官，比如皮膚、骨骼、甲狀腺、乳腺和肺等[1]。肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC）罕見，占肺惡性腫瘤的0.1%-0.5%[2,3]，報道較少，迄今為止，臨床診治方案、預(yù)后和影響因素都存在爭議，現(xiàn)綜述如下。

1 病理特征

PSC是一類罕見的肺惡性腫瘤的總稱，屬于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）范疇。此類腫瘤在1981年被稱為“鱗狀細(xì)胞癌的一種變體（a variant of squamous cell carcinoma）”；1999年，被更名為“癌含有多形細(xì)胞、肉瘤樣或肉瘤成分（carcinomas with pleomorphic,sarcomatoid or sarcomatous elements）”；2004年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）根據(jù)肺腫瘤病理形態(tài)學(xué)特征，規(guī)定其歸屬于肺惡性上皮細(xì)胞腫瘤，有了一個統(tǒng)一的名稱，即“肺肉瘤樣癌”[4]，在2015版WHO肺腫瘤分類中，PSC的名稱、診斷標(biāo)準(zhǔn)變化不大，共有5個亞型，分別為：多形性癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤[5]。目前組織學(xué)研究認(rèn)為，PSC是一組起源于相同原始上皮、經(jīng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）后形成的一組轉(zhuǎn)化性癌[6,7]。

大體形態(tài)[8]：可為中央型或外周型，多位于上葉。癌肉瘤主要為中心型，多形細(xì)胞癌和肺母細(xì)胞瘤多為外周型。腫瘤多體積較大，且侵犯胸壁。大體形態(tài)上邊界較清晰，伴有壞死和出血，質(zhì)地可軟，也可堅硬，或呈膠樣。單純從大體形態(tài)上，難以與其他類別NSCLC相鑒別。

組織學(xué)形態(tài)[5]：①多形性癌：最多見的亞型，指鱗狀細(xì)胞癌或腺癌或未分化的NSCLC中至少含有10%的梭形細(xì)胞和（或）巨細(xì)胞，或只含有梭形細(xì)胞或巨細(xì)胞的分化差的NSCLC；②梭形細(xì)胞癌：幾乎全部為梭形細(xì)胞構(gòu)成；③巨細(xì)胞癌：幾乎全部為巨細(xì)胞（包括多核巨細(xì)胞）構(gòu)成；④癌肉瘤：NSCLC（主要為鱗癌和腺癌）和伴有異源性成分的肉瘤（如橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤）構(gòu)成的惡性混合型腫瘤；⑤肺母細(xì)胞瘤：由原始上皮成分和間葉成分構(gòu)成。

2 臨床特征

PSC好發(fā)于老年男性，重度吸煙患者多見，男女比例約1.5:1[9]，平均年齡65歲-75歲[10]。常見表現(xiàn)為胸痛、咳嗽、咳血、呼吸困難和體質(zhì)量下降等[1]，大約70%患者就診時為局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[11]。PSC復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常見，常見的轉(zhuǎn)移部位是肺、骨、腎上腺、胸膜和腦[11]，還有皮膚轉(zhuǎn)移瘤、小腸轉(zhuǎn)移瘤[12,13]，90%的肺肉瘤樣癌存在血管侵犯，其容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能與此有關(guān)[14]。

PSC在計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）上的表現(xiàn)有一定特點：腫瘤多為單發(fā)；直徑較大，多＞3 cm，有的可達(dá)到18 cm；中心型或外周型，圓形，密度均勻，邊緣光滑，可有毛刺或分葉，鈣化少見；增強(qiáng)CT呈環(huán)形或斑片狀強(qiáng)化[10,15,16]；胸壁侵犯和（或）胸腔積液征象[11]。另有學(xué)者在正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-CT, PET-CT）檢查中發(fā)現(xiàn)，和普通NSCLC相比，PSC有更高的平均SUVmax值（PSC組vs普通NSCLC組，15.11vs7.66）[17]。

3 診斷

PSC的臨床特征和影像學(xué)檢查雖然有一定特點但確診仍需要病理和免疫組化檢查[15]。該類腫瘤腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-matastasis, TNM）分期和腫瘤分級同其他NSCLC。

PSC各類的組織形態(tài)學(xué)特點前面已述，但在組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)上難以確定時，免疫組化檢查就起著非常重要的作用，可以用來鑒別診斷[18]。目前臨床上針對肺肉瘤樣癌常用的免疫組化檢測指標(biāo)主要包括兩大類：一類是上皮生物學(xué)標(biāo)記物，包括：細(xì)胞角蛋白（cytokeratin, CK）、上皮細(xì)胞膜抗原（epithelial membrane antigen, EMA）、抗細(xì)胞角蛋白單克隆抗體（anti-pan cytokeratin antibody, AE1/AE3）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor 1, TTF-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、CAM5.2、細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7, CK7）、p40、細(xì)胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6, CK5/6）等；另一類是間質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)標(biāo)記物，包括：波形蛋白（vimentin）、結(jié)蛋白（desmin）等[4,19]。在肺肉瘤樣癌上皮和肉瘤兩種成分區(qū)域，上皮標(biāo)記物和間質(zhì)標(biāo)志物均可呈陽性表達(dá)[19]。另外，PSC和惡性黑色素瘤、間皮瘤、肉瘤等在免疫組化上有重疊之處，需要鑒別[18]。

獲取組織學(xué)標(biāo)本常用的方法有手術(shù)、穿刺活檢、支氣管鏡活檢等。PSC術(shù)前確診非常困難，而且部分晚期患者有可能會因為無法獲得組織標(biāo)本或組織標(biāo)本量少而漏診或被診斷為其他類型的NSCLC。Lin等[20]報道69例PSC經(jīng)支氣管鏡活檢或經(jīng)皮肺穿刺活檢，只有8例在術(shù)前確診（11.6%），其他被誤診為鱗癌或腺癌，誤診的原因包括腫瘤的多分化趨勢、組織量少和不典型的細(xì)胞形態(tài)，而且大多數(shù)術(shù)中冰凍病理結(jié)果和最終病理結(jié)果也不一致。2015版WHO肺腫瘤病理分類中指出，多形細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌3種不能通過小活檢和細(xì)胞學(xué)來診斷，癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤在小活檢和細(xì)胞學(xué)上診斷也非常困難[5]。因此，需要有足夠的外科標(biāo)本，結(jié)合免疫組化和顯微鏡檢查才能獲得明確診斷[8]。但臨床上PSC多數(shù)為晚期患者，獲得足夠的外科標(biāo)本常常有困難，所以如何從小標(biāo)本獲得診斷是臨床的一個亟待解決的問題，Pelosi等[6]提出了改良的波形蛋白組織學(xué)評分（modified vimentin histologic score, M-VHS），對活檢標(biāo)本和外科標(biāo)本進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)評分大致相當(dāng)，所以提出M-VHS對小活檢標(biāo)本的診斷有一定價值。

目前發(fā)現(xiàn)在PSC腫瘤組織中存在多個基因異常，有報道PSC的腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden, TMB）明顯高于非PSC的NSCLC（20%vs14%,P=0.056）[21]。最常見的有EGFR、TP53、KRAS、ALK和MET等，這些基因改變可單獨存在，也可同時發(fā)生[19]。EGFR、TP53、KRAS、ALK和MET的突變率分別為0%-28.1%、58%-74%、3%-34%、3.5%-10.7%和13.6%-31.8%[21-26]，另外還有PIK3CA、STK11突變，ALK易位，CDK4、BRAF、HER2、RET等基因組改變[21,27]。其中EGFR、ALK和MET均為PSC重要的驅(qū)動基因，可以作為靶向治療的參考依據(jù)。KRAS突變和不良預(yù)后顯著相關(guān)，其檢測對判斷PSC的預(yù)后具有參考價值[28]。另外，Lococo等[29]發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)與總的基因突變負(fù)荷呈正相關(guān)，尤其是KRAS突變狀態(tài)相關(guān)（PD-L1陽性率在KRAS突變型和野生型分別為44.4%和12.0%）。由于PSC中基因異常比較常見，多數(shù)學(xué)者推薦對其進(jìn)行更多基因的檢測，進(jìn)行深入研究，也許能給部分患者帶來新的治療機(jī)會[21]。

4 治療

治療原則同其他NSCLC[30]，是以手術(shù)為主的綜合治療策略。對于可切除腫瘤，應(yīng)行肺葉切除或全肺切除加縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，化療（以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案）和放療也可選擇，靶向治療和免疫治療有應(yīng)用前景。

對于早期PSC，手術(shù)仍然是首選治療方案[11,20]。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療和姑息化療方案，也通常用于PSC。但由于PSC發(fā)病率低，對照研究少，所以化療對PSC的治療價值尚無定論[10,20]，各類報道結(jié)論差異較大。Karim等[2]回顧性對比了手術(shù)加化療、單純手術(shù)、單純化療和單純觀察的治療效果，中位生存期分別為457.6 d（95%CI: 206-1,187）、713.5 d（95%CI: 246-1,138）、256 d（95%CI: 114-600）和205.5 d（95%CI: 98-447），認(rèn)為進(jìn)展期PSC患者似乎未能從化療中獲益，但作為術(shù)后輔助治療手段還是可以考慮。Lin等[20]研究認(rèn)為對早期PSC患者，新輔助化療和輔助化療均不能帶來生存獲益；對于晚期PSC，應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）或紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）方案化療，客觀緩解率達(dá)21.9%，中位生存時間14個月，療效和同期NSCLC近似[31]。另一項多中心研究納入97例晚期PSC患者，應(yīng)用含或不含鉑類的一線化療方案，中位生存期6.3個月[32]?；煂ν砥赑SC療效的差異，可能與各研究中術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者和初始為IV期患者的比例不同有關(guān)，需要進(jìn)一步研究?？傮w來說，PSC對多種化療藥的耐藥可能是其化療效果差、預(yù)后差的原因[10]。

2015 版WHO肺癌分類中，建議含有腺癌成分的肉瘤樣癌行EGFR突變和ALK基因融合檢測[5]，可以給一部分晚期PSC患者帶來新的治療機(jī)會。在PSC中EGFR突變率不一，有報道22例患者中無EGFR突變[33]；另有33例PSC患者中統(tǒng)計，有9例EGFR突變[24]。Chen報道141例PSC患者中，ALK重排陽性者5例，占3.5%，同其他類型NSCLC的陽性率相似[22]。但TKI在PSC中應(yīng)用的報道很少。有報道1例肺多形細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者，EGFR外顯子19缺失，接受吉非替尼治療，獲得了35個月完全緩解[34]。牛海濤等[26]報道84例PSC患者中，ALK融合基因陽性者9例（10.7%），均接受克唑替尼治療，1例療效評估為完全緩解，6例部分緩解，2例疾病穩(wěn)定，其1年、3年、5年生存率分別為100%（9/9）、100%（9/9）和88.9%（8/9）。但也有學(xué)者認(rèn)為單獨TKI治療可能無效[24]。c-MET被認(rèn)為是繼EGFR基因突變和ALK基因融合之后，NSCLC又一個重要驅(qū)動基因，是NSCLC潛在的治療靶點[25]。Liu等[35]報道MET基因突變導(dǎo)致外顯子14的轉(zhuǎn)錄后缺失在PSC中常見，突變率為22.2%（8/36），克唑替尼能有效抑制MET外顯子14突變細(xì)胞株的生長，同時報道1例MET外顯子14突變患者服用克唑替尼后療效顯著。另外BRAF突變也較常見，近期有報道1例BRAFV600E突變的晚期PSC患者，接受威羅非尼治療10個月，療效評價部分緩解（partial response, PR）[21]。Lococo等[29]分析了43例外科手術(shù)后的PSC，發(fā)現(xiàn)25%的PSC患者PD-L1顯著表達(dá)，Kim等[36]報道41例肺多形細(xì)胞癌中PD-L1和PD-L2表達(dá)率分別為90.2%和87.8%。但PD-L1抑制劑在PSC中的應(yīng)用多為個案報道，Schrock等[21]報道1例IV期PSC患者應(yīng)用派姆單抗10個月，療效評價PR，并指出腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）高的患者對免疫治療的應(yīng)答較好，另有1例PSC伴小腸轉(zhuǎn)移瘤的患者接受納姆單抗治療3個月后療效評價PR，因肺炎停藥，7個月后復(fù)查，病情未進(jìn)展[14]。

5 預(yù)后

PSC作為一類特殊類型的NSCLC，惡性程度較高，容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。影響其預(yù)后的因素包括是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、是否完整切除、TNM分期、ALK融合基因狀態(tài)、組織亞型等[20,37-39]。

手術(shù)切除的PSC的5年生存率為12.6%-54.3%，有報道近半數(shù)（43/99）患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，平均術(shù)后復(fù)發(fā)時間為6.8個月[39-41]。PSC和普通NSCLC相比，是否惡性程度更高、預(yù)后更差有一些爭議[39]，曾有研究[42]表明PSC和普通NSCLC預(yù)后無顯著差異，但近期的報道[39]多數(shù)認(rèn)為PSC比普通NSCLC侵襲性更高，預(yù)后更差。一項研究[9]分析了87,880例手術(shù)治療后的NSCLC生存情況，通過傾向性評分篩選，對比了1,921例PSC和758例其他類型NSCLC生存情況，前者OS明顯低于后者（HR=1.60; 95%CI: 1.31-1.97）。Martin等[43]報道63例接受根治性手術(shù)的PSC患者生存資料，應(yīng)用1:1傾向性評分與同期1,133例NSCLC比較，5年生存率分別為24.5%和46.3%。