陳麗梅，劉廣健*，鄧艷紅，黃美近，文艷玲，汪建平

(1.中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院超聲科，2.腫瘤內(nèi)科，3.胃腸外科，廣東 廣州 510655)

結(jié)直腸癌是歐美發(fā)達國家腫瘤致死的第2常見原因，在世界范圍內(nèi)位居第3位。肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移的最主要的器官，肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)腸癌致死的最主要原因。手術(shù)切除是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤(colorectal cancer liver metastasis, CRLMs)的首選方式，但可切除CRLMs僅占10%～15%，術(shù)后5年患者生存率約為31%～58%[1-2]。臨床對不可切除CRLMs患者常給予系統(tǒng)的化療和/或局部消融治療。多療程系統(tǒng)化療或生物治療后患者中位生存時間為20～22個月[3]，如化療后病灶仍不能手術(shù)切除，則5年生存率近乎為零，而局部消融治療后患者5年生存率約為17%～51%[4-6]。

隨著技術(shù)設(shè)備的不斷改進，熱消融的效率和安全性大幅提高。目前肝腫瘤治療中應(yīng)用最廣泛的熱消融技術(shù)為射頻消融及微波消融，均需直接將治療電極或天線置入腫瘤內(nèi)部：前者通過在電極與體表電極板之間形成高頻電流回路，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)離子震蕩并產(chǎn)生熱能，以達到滅活腫瘤細胞的目的，后者則利用高頻電磁能源使腫瘤組織中極性水分子高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生熱能，最終使局部腫瘤高溫凝固性壞死，達到治療目的。2013年國際腫瘤大會上，國際消融專家組對PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索到的1998年—2013年CRLMs熱消融相關(guān)文獻進行討論后，經(jīng)表決發(fā)布CRLMs熱消融治療國際專家共識[7]，其中總結(jié)了熱消融技術(shù)在CRLMs治療中的相關(guān)適應(yīng)證及相應(yīng)推薦等級，僅納入經(jīng)≥80%與會專家一致同意的推薦，并在每條推薦之后同時列出推薦強度，其中>95%與會專家一致同意時推薦等級為“強”，80%～95%與會專家一致同意則推薦等級為“中”。以下對該該共識的主要內(nèi)容進行介紹。

1 熱消融具體考慮因素

1.1 腫瘤參數(shù)

1.1.1 大小(最大徑) 熱消融在小腫瘤的治療中具有優(yōu)勢，腫瘤越小，術(shù)后局部腫瘤進展率越低。目前臨床常對最大徑≤3 cm的腫瘤進行熱消融治療；而對最大徑>5 cm的腫瘤，如易于選擇穿刺途徑，且腫瘤邊緣清晰，亦可進行消融，并獲得完全消融腫瘤的效果[8]。通常不推薦將根治性熱消融治療用于最大徑>5 cm的CRLMs病灶。推薦等級：強[7]。

1.1.2 數(shù)目 熱消融治療孤立腫瘤效果最佳，腫瘤數(shù)目≤5個時可常規(guī)考慮消融[9]，亦可2次消融治療≤9個最大徑≤4 cm的病灶[10-11]。手術(shù)切除后殘余肝臟出現(xiàn)新發(fā)腫瘤或局部復(fù)發(fā)時，應(yīng)綜合考慮腫瘤位置和大小來判定是否采取熱消融治療。推薦等級：強[7]。

1.1.3 總體積 可根據(jù)腫瘤平均最大徑和數(shù)目粗略估算腫瘤總體積。對于無肝外疾病患者，肝轉(zhuǎn)移瘤總體積越小，熱消融治療后5年生存率越高(R2=0.7)[7-8]。推薦等級：強[7]。

1.1.4 與膽道的關(guān)系 對距離主要膽管(如膽總管、肝總管或左右肝管)<1 cm的肝轉(zhuǎn)移瘤進行熱消融治療存在損傷膽管的風(fēng)險，且消融后易并發(fā)膽管炎和肝膿腫，并影響患者后續(xù)化療。膽管未被有效保護時，不推薦對鄰近膽管的肝轉(zhuǎn)移瘤行熱消融治療。僅有少量數(shù)據(jù)表明，以高流量膽管(如鼻膽管)冷卻能夠有效保護膽管。推薦等級：強[7]。

1.1.5 與血管的關(guān)系 熱沉效應(yīng)可影響對鄰近血管的腫瘤的熱消融效果。如患者可接受消融后高復(fù)發(fā)率和再次補充治療的風(fēng)險，則熱消融仍可用于治療鄰近大血管(血管直徑>3 mm)的腫瘤。提高消融能量輸出、延長消融持續(xù)時間或優(yōu)先在腫瘤的血管側(cè)放置消融電極，可抵消部分熱沉效應(yīng)。以微波消融和不可逆電穿孔替代射頻消融，亦可減輕或消除熱沉效應(yīng)的影響。推薦等級：強[7]。

1.1.6 是否毗鄰脆弱的組織 熱消融治療鄰近脆弱組織(如結(jié)腸)的腫瘤時，必須對腫瘤周圍組織采取保護措施，并創(chuàng)造出可供消融治療的操作條件(如足夠的消融安全邊緣)。經(jīng)皮水隔離或氣體隔離均為簡單有效的保護措施，可常規(guī)應(yīng)用于熱消融治療。推薦等級：強[7]。

1.1.7 肝外病灶 存在可經(jīng)手術(shù)切除、消融或放射性治療根治的局限性肝外病灶的CRLMs患者有望從肝臟轉(zhuǎn)移灶熱消融治療中受益。而對伴有廣泛性肝外疾病的CRLMs患者而言，熱消融治療效果不能確定。肝轉(zhuǎn)移瘤體積、位置、臨床化療方案及患者對化療的反應(yīng)不同，術(shù)后生存率也有所不同。推薦等級：強[7]。

1.2 控制腫瘤局部進展的技術(shù)性要點 熱消融治療后腫瘤局部復(fù)發(fā)率高于手術(shù)切除，但熱消融治療較高的可重復(fù)性可在一定程度上彌補術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較高的不足。理想的經(jīng)皮消融治療既能很好地控制局部腫瘤進展，又可再次用于治療新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。消融時保留足夠的消融安全邊緣，有利于最大程度上控制腫瘤局部進展。進行熱消融操作時，應(yīng)精準放置電極，保證至少1 cm的消融安全邊緣或消融邊緣達肝包膜。足夠的消融邊緣能有效降低局部腫瘤進展的可能性。腫瘤邊界顯示不清(如化療后腫瘤體積縮小所致)時，明確界定消融安全邊緣尤為重要。能否獲得足夠的消融安全邊緣，從而提高熱消融療效，技術(shù)上與以下各點有關(guān)。

1.2.1 腫瘤范圍界定 熱消融治療時，如通過非增強影像學(xué)檢查方法界定消融安全邊緣，則術(shù)后局部腫瘤復(fù)發(fā)率較高。推薦通過增強影像學(xué)檢查方法對消融安全邊緣進行確認。推薦等級：強[7]。

1.2.2 操作者經(jīng)驗 由已完成>100個肝臟腫瘤熱消融治療的操作者進行消融，能夠有效降低術(shù)后局部腫瘤復(fù)發(fā)率。推薦等級：強[7]。

1.2.3 全身麻醉 于全身麻醉下進行熱消融治療，可提高完全消融率；對不適用全身麻醉的患者，予以適量鎮(zhèn)靜藥物也是有效的選擇。推薦等級：強[7]。

1.2.4 消融前2周內(nèi)的影像學(xué)評估 CRLMs腫瘤倍增平均時間為100天，熱消融前2周內(nèi)應(yīng)行周密的影像學(xué)評估。推薦等級：強[7]。

1.2.5 通過增強CT、MRI或CEUS監(jiān)測消融 在熱消融過程中，通過影像學(xué)檢查進行實時監(jiān)測，根據(jù)需要進行更多消融，追加電極針置入，提高射頻輸出功率或延長治療時間，有利于獲得足夠的消融邊緣，提高腫瘤完全消融率。推薦等級：強[7]。

2 熱消融技術(shù)目前的臨床適應(yīng)證

2.1 由于腫瘤數(shù)目或分布原因無法手術(shù)治療者 對此類患者應(yīng)予以熱消融或熱消融聯(lián)合化療，而非單純行系統(tǒng)性化療。雖然單純系統(tǒng)性化療的療效確切，患者中位生存時間為20～22個月[4]，但經(jīng)化療腫瘤縮小后如仍不能手術(shù)切除，則患者5年生存率仍為零。經(jīng)射頻消融聯(lián)合化療治療無法手術(shù)切除但肝轉(zhuǎn)移灶較小的患者，3年和5年生存率分別可達37%～77%和17%～51%[5-7]。射頻消融輔助系統(tǒng)性化療是可廣泛應(yīng)用于無法手術(shù)切除但僅有肝內(nèi)病灶的CRLMs患者的有效方法。推薦等級：強[7]。

2.2 由于先前手術(shù)切除腫瘤或腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移造成肝儲備不足而無法再次手術(shù)者 約40%～70%術(shù)后切緣陰性的CRLMs患者會出現(xiàn)新的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，但因肝儲備不足無法再次手術(shù)，如轉(zhuǎn)移灶小且患者肝功能正常，則可接受消融治療[12]。熱消融或熱消融聯(lián)合化療適用于此類病灶局限于肝臟卻無法手術(shù)的CRLMs患者。推薦等級：強[7]。

2.3 病灶可手術(shù)切除但因伴發(fā)疾病(如心臟、腎臟或呼吸系統(tǒng)疾病)無法手術(shù)者 手術(shù)切除腫瘤存在死亡風(fēng)險，且并發(fā)癥發(fā)生率高，不適用于伴有嚴重基礎(chǔ)疾病的CRLMs患者。對此類患者進行熱消融時，途徑的選擇也尤為重要，經(jīng)皮射頻消融創(chuàng)傷小，死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率低，因此首選經(jīng)皮途徑消融。而經(jīng)腹腔鏡和開腹消融治療并發(fā)癥發(fā)生率較高，需在全身麻醉下完成且住院時間較長、治療費用較高，僅適用于特定情況。推薦等級：強[7]。

2.4 通過熱消融獲取窗口期觀察微轉(zhuǎn)移灶進展 利用熱消融技術(shù)可在無需手術(shù)切除的情況下成功治療小腫瘤，一旦腫瘤進展，還有機會手術(shù)切除，故在消融治療后擁有一段可監(jiān)測腫瘤進展的窗口期，在此期間可觀察微小轉(zhuǎn)移灶進展。推薦等級：中[7]。

2.5 患者主觀意愿 部分CRLMs患者雖然在客觀條件上適合手術(shù)切除病灶，但自主選擇熱消融治療。在與患者充分討論、告知患者預(yù)后與風(fēng)險后，應(yīng)尊重患者意愿。推薦等級：強[7]。

3 熱消融治療臨床應(yīng)用過程中亟待解決的問題

3.1 熱消融聯(lián)合化療時化療時機的選擇

3.1.1 新輔助化療 新輔助化療可用于初始不適于熱消融治療的CRLMs患者，對化療后縮小或未顯像、但在臨床隨訪中增大并顯像的腫瘤，可酌情行手術(shù)切除或消融治療。新輔助化療后腫瘤邊界模糊不清，需借助影像學(xué)檢查重新界定腫瘤邊界，熱消融治療時應(yīng)達到足夠的消融安全邊緣。熱消融前接受新輔助化療的CRLMs患者，5年生存率可達34%[13]。

3.1.2 輔助化療 輔助化療常在CRLMs患者接受經(jīng)皮熱消融后2周開始進行[14]。一項三期隨機對照試驗[14]結(jié)果顯示，輔助化療可延長患者無進展生存率。熱消融聯(lián)合化療對CRLMs的效果優(yōu)于單純熱消融或化療，但仍需更多證據(jù)來佐證。對于就診時可接受熱消融治療者，聯(lián)合輔助化療優(yōu)于新輔助化療。對因嚴重基礎(chǔ)疾病和耐受性差等原因不能接受化療、但可耐受熱消融的患者，如腫瘤大小及位置適合，可先考慮行熱消融治療后再行輔助化療[6]。推薦等級：強[7]。

3.2 熱消融能否用于化療后的減瘤治療 目前尚缺乏足夠證據(jù)支持應(yīng)在系統(tǒng)性化療前通過手術(shù)切除對CRLMs進行減瘤。熱消融作為一種局部微創(chuàng)技術(shù)，減瘤效果較差。因此，傾向于將熱消融技術(shù)用于病灶局限、有望治愈的患者。推薦等級：強[7]。

3.3 熱消融技術(shù)能否用于可手術(shù)切除的病灶(尤其是最大徑<3 cm的孤立腫瘤) 熱消融技術(shù)已被證實可治愈經(jīng)嚴格篩選后的CRLMs患者，手術(shù)切除不再是唯一可治愈CRLMs的方法。雖然多項回顧性研究[4,15]顯示手術(shù)切除后患者的生存率高于熱消融治療，但這些研究存在選擇偏倚：熱消融治療常用于預(yù)期結(jié)局欠佳者，消融組患者通常有更多病灶(包括肝外病灶)、年齡更高、合并更多的伴發(fā)疾病或病灶最大徑>5 cm。當(dāng)消融作為一線治療應(yīng)用于可手術(shù)切除的CRLMs，尤其是用于治療孤立小腫瘤(最大徑<3 cm)時，術(shù)后患者5年生存率與外科手術(shù)治療相當(dāng)[8,16-17]，但熱消融治療后局部腫瘤進展率高于外科手術(shù)[11]。熱消融技術(shù)是否可作為最大徑<3 cm的孤立CRLMs病灶的首選治療方式，有待前瞻性隨機對照試驗進一步證實。推薦等級：強[7]。

[參考文獻]

[1] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg, 2002,235(6)：759-766.

[2] Kornprat P, Jarnagin WR, Gonen M, et al. Outcome after hepatectomy for multiple (four or more) colorectal metastases in the era of effective chemotherapy. Ann Surg Oncol, 2007,14(3):1151-1160.

[3] Desot E, de Mestier L, Volet J, et al. Prognostic factors in patients with non resectable metastatic colorectal cancer in the era of targeted biotherapies: Relevance of Kohne's risk classification. Dig Liver Dis, 2013,45(4):330-335.

[4] Agcaoglu O, Aliyev S, Karabulut K, et al. Complementary use of resection and radiofrequency ablation for the treatment of colorectal liver metastases, an analysis of 395 patients. World J Surg, 2013,37(6):1333-1339.

[5] Bale R, Widmann G, Schullian P, et al. Percutaneous stereotactic radiofrequency ablation of colorectal liver metastases. Eur Radiol, 2012,22(4):930-937.

[6] Gillams AR, Lees WR. Five-year survival in 309 patients with colorectal liver metastases treated with radiofrequency ablation. Eur Radiol, 2009,19(5):1206-1213.

[7] Gillams A, Goldberg N, Ahmed M, et al. Thermal ablation of colorectal liver metastases: A position paper by an international panel of ablation experts, the Interventional Oncology Sans Frontieres meeting 2013. Eur Radiol, 2015,25(12):3438-3454.

[8] Hammill CW, Billingsley KG, Cassera MA, et al. Outcome after laparoscopic radiofrequency ablation of technically resectable colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol, 2011,18(7):1947-1954.

[9] Gillams AR, Lees WR. Five-year survival following radiofrequency ablation of small, solitary, hepatic colorectal metastases. J Vasc Interv Radiol, 2008,19(5):712-717.

[10] Gillams AR, Lees WR. Radio-frequency ablation of colorectal liver metastases in 167 patients. Eur Radiol, 2004,14(12):2261-2267.

[11] Ruers T, Punt C, Van Coevorden F, et al.Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases: A randomized EORTC Intergroup phase Ⅱ study (EORTC40004). Ann Oncol, 2012,23(10):2619-2626.

[12] Elias D,De Baere T, Smayra T, et al. Percutaneous radiofrequency thermoablation as an alternative to surgery for treatment of liver tumour recurrence after hepatectomy. Br J Surg, 2002,89(6):752-756.

[13] Knudsen AR, Kannerup AS, Mortensen FV, et al.Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy. Acta Radiol,2009, 50(7):716-721.

[14] Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): A randomised controlled trial. Lancet, 2008,371(9617):1007-1016.

[15] Gleisner AL, Choti MA, Assumpcao L, et al. Colorectal liver metastases: Recurrence and survival following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection-radiofrequency ablation. Arch Surg, 2008,143(12):1204-1212.

[16] Otto G, Duber C, Hoppe-Lotichius M, et al. Radiofrequency ablation as first-line treatment in patients with early colorectal liver metastases amenable to surgery. Ann Surg, 2010,251(5):796-803.

[17] Oshowo A, Gillams A, Harrison E, et al. Comparison of resection and radiofrequency ablation for treatment of solitary colorectal liver metastases. Br J Surg, 2013,90(10):1240-1243.