劉開才，呂維富，周春澤，成德雷，方偉偉

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院影像科，安徽 合肥 230001)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在自然病程中傾向于侵襲門靜脈，并繼而形成癌栓，原發(fā)性HCC患者門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombosis, PVTT)發(fā)生率約為44.0%～62.2%[1]。PVTT不僅可導(dǎo)致HCC肝內(nèi)播散及根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)，還可阻塞門靜脈，繼而導(dǎo)致肝衰竭及消化道出血、腹腔積液等，導(dǎo)致患者總體預(yù)后差，生存時(shí)間短[2]。目前臨床對HCC合并PVTT主要采用靶向索拉非尼治療方案[3-5]，但價(jià)格高昂，并未得到普遍應(yīng)用，以TACE為主的綜合治療仍是重要治療方法之一。目前對該方案的療效存在爭議，且鮮見針對其相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行的分層研究。本研究回顧性分析TACE治療原發(fā)性HCC合并PVTT影響預(yù)后的主要因素，比較不同癌栓分型及肝功能患者接受TACE治療的獲益程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2009年1月—2015年12月685例HCC合并PVTT患者，男499例，女186例，年齡19～85歲，平均(54.8±11.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診HCC患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[6]；②經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)合并PVTT；③肝功能Child-Pugh分級為A或B級；④美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)體力狀況評分[7]≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①大量腹腔積液；②ECOG體力狀況評分>2分；③肝性腦病；④血清膽紅素>3 ml/dl；⑤血清白蛋白<2.0 mg/dl；⑥接受靶向治療或放射治療；⑦合并其他臟器嚴(yán)重疾病。依據(jù)de Kock等[7-8]提出的癌栓分型，218例癌栓分型為Ⅰ型(癌栓累及2級及以上門靜脈分支)，273例為Ⅱ型(癌栓累及1級門靜脈分支)，123例為Ⅲ型(癌栓累及門靜脈主干)，71例為Ⅳ型(癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈)。685例中，475例接受TACE治療(TACE組)，210例接受保守支持治療(支持治療組)，2組基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

1.2 儀器與方法

1.2.1 TACE 采用GE 3820S型DSA系統(tǒng)。以改良Seldinger法穿刺股動脈，將導(dǎo)管(或微導(dǎo)管)超選擇至腫瘤供血動脈后進(jìn)行造影，注入吡柔比星和超液態(tài)碘化油制成的混懸液進(jìn)行栓塞；之后以直徑150～350 μm的PVA栓塞腫瘤滋養(yǎng)血管，至血流停止。根據(jù)患者腫瘤特征、肝功能、骨髓抑制情況酌情調(diào)整具體用藥和碘化油用量(一般用量5～20 ml)。術(shù)后6周左右復(fù)查血常規(guī)、肝功能、出凝血、AFP、上腹部CT或MRI(平掃+增強(qiáng))。根據(jù)治療效果等決定是否再次行TACE治療。

1.2.2 支持治療 對支持治療組給予常規(guī)保肝、利尿等靜脈營養(yǎng)支持治療。

1.3 療效評估及隨訪 短期療效評估采用改良實(shí)體瘤療效評價(jià)(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)標(biāo)準(zhǔn)[9-11]，并計(jì)算治療有效率。對所有入組患者通過門診、電話或結(jié)合郵件、書信形式進(jìn)行隨訪，每月隨訪一次，記錄療效及患者生存情況，隨訪終點(diǎn)為患者死亡或2016年12月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以±s表示,2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Cox單因素分析篩選可能影響患者預(yù)后的因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox多元回歸模型，采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)比較2組生存時(shí)間，校驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

表1 2組HCC合并PVTT患者基線資料比較

2 結(jié)果

2.1 短期療效 短期療效判定時(shí)間為入組后8周，至療效判定時(shí)間死亡28例，其中TACE組5例、支持治療組23例。2組短期療效評估見表2。

表2 2組HCC合并PVTT患者短期療效

注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：穩(wěn)定；PD：進(jìn)展

2.2 總體生存情況 至隨訪終點(diǎn)，共78例患者存活，25例患者失訪，582例死亡(TACE組403例，支持治療組179例)。全部患者中位生存時(shí)間為6.3個月(0.1～58.6個月)，其中TACE組中位生存時(shí)間為7.1個月(0.1～58.6個月)，支持治療組中位生存時(shí)間為5.2個月(1.3～25.1個月)。TACE組和支持治療組患者6、12、24個月累計(jì)生存率分別為57.30%、27.30%、12.10%和37.90%、12.20%、3.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，圖1)。

圖1 TACE組與支持治療組患者生存曲線 圖2 Ⅰ、Ⅱ型癌栓患者TACE與支持治療生存曲線 圖3 Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者TACE與支持治療生存曲線

分類例數(shù)[例(%)]風(fēng)險(xiǎn)比P值95%CI性別0.7190.053(0.515,1.004) 女96(14.01) 男589(85.99)年齡0.9540.688(0.758,1.200) ≤50歲260(37.96) >50歲425(62.04)肝炎病史0.8480.178(0.667,1.078) 無230(33.58) 有455(66.42)肝硬化0.8070.063(0.644,1.012) 無366(53.43) 有319(46.57)甲胎蛋白1.0960.463(0.858,1.400) ≤20 μg/L215(31.39) <20 μg/L470(68.61)總膽紅素1.0170.917(0.743,1.392) ≤34 μmol/L581(84.82) >34 μmol/L104(15.18)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶2.1040.009(1.203,3.679) ≤60 IU/L37(5.40) >60 IU/L648(94.60)血清白蛋白0.8310.127(0.656,1.054) ≤35 g/L252(36.79) >35 g/L433(63.21)腹腔積液1.1710.221(0.909,1.508) 無499(72.85) 有186(27.15)HCC病灶數(shù)1.050.348(0.939,1.195) 1個433(63.21) 2個36(5.26) ≥3個216(31.53)ECOG評分1.0550.647(0.840,1.325) 0或1分411(60.00) 2分274(40.00)凝血酶原時(shí)間0.9850.908(0.769,1.263) ≤14 s491(71.68) >14 s194(28.32)HCC病灶最大徑1.3180.004(1.090,1.594) <5 cm52(7.59) 5～10 cm285(41.61) >10 cm348(50.80)轉(zhuǎn)移0.8070.101(0.624,1.043) 無493(71.97) 有192(28.03)谷丙轉(zhuǎn)氨酶0.9120.427(0.726,1.145) ≤40 IU/L275(40.15) >40 IU/L410(59.85)空腹血糖0.9290.655(0.673,1.283) ≤6.1 mmol/L583(85.11) >6.1 mmol/L102(14.89)門靜脈高壓0.8390.129(0.668,1.053) 無366(53.43) 有319(46.57)抗病毒0.8600.208(0.680,1.087) 無246(35.91) 有439(64.09)Child-Pugh分級1.4330.002(1.141,1.800) A397(57.96) B288(42.04)癌栓分型0.0081.428(1.098,1.857) Ⅰ或Ⅱ型523(76.35) Ⅲ或Ⅳ型162(23.65)

2.3 預(yù)后因素 共納入性別、年齡、肝炎病史等20個因素。單因素分析顯示，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平、HCC病灶最大徑、Child-Pugh分級及癌栓分型可能影響患者預(yù)后(表3)；多元回歸分析顯示，Child-Pugh分級和癌栓分型為影響患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(表4)。

2.4 TACE治療不同癌栓分型及Child-Pugh分級患者療效 Ⅰ、Ⅱ型癌栓患者中，TACE組和支持治療組中位生存時(shí)間分別為7.8個月和5.5個月，6、12、24個月累計(jì)生存率分別為63.20%、30.80%、11.30%和42.40%、11.70%、3.30%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001，圖2)。Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者中，TACE組和支持治療組中位生存時(shí)間分別為5.3個月和4.5個月，6、12、24個月累計(jì)生存率分別為40.30%、15.80%、4.20%和26.40%、13.30%、4.50%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.662，圖3)。Child-Pugh A級患者中，TACE組和支持治療組中位生存時(shí)間分別為8.8個月和5.9個月，6、12、24個月累計(jì)生存率分別為64.30%、34.20%、16.80%和49.30%、18.20%、6.30%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003，圖4)。Child-Pugh B級患者中，TACE組和支持治療組中位生存時(shí)間分別為5.5個月和4.0個月，6、12、24個月累計(jì)生存率分別為45.20%、17.80%、6.20%和28.70%、12.10%、4.20%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.180，圖5)。

3 討論

表4 HCC合并PVTT患者預(yù)后多因素回析

圖4 肝功能Child-Pugh A級患者TACE與支持治療生存曲線 圖5 肝功能Child-Pugh B級患者TACE與支持治療生存曲線

目前對HCC合并PVTT患者能否行TACE治療仍存在爭議。理論上，PVTT形成使肝臟血供受到影響，栓塞肝動脈可能導(dǎo)致肝梗死或肝衰竭。近年相關(guān)研究[12-16]表明，對HCC合并PVTT患者行TACE治療有助于延長患者生存時(shí)間。Luo等[13]在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究中將164例HCC合并PVTT患者分為TACE組(84例)與保守治療組(80例)，中位生存時(shí)間分別為7.1個月和4.1個月。本研究結(jié)果同樣表明TACE治療可延長HCC合并PVTT患者生存時(shí)間，TACE組中位生存時(shí)間長于支持治療組(P<0.001)。

雖然TACE治療有助于延長HCC合并PVTT患者的生存時(shí)間，但本研究表明癌栓分型是影響患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，提示不同癌栓分型患者的獲益程度不同，與Kim等[14]研究結(jié)果相符。本研究根據(jù)PVTT是否侵犯門靜脈主干進(jìn)行進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)TACE治療可延長Ⅰ、Ⅱ型癌栓患者的生存時(shí)間，但對Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者TACE與支持治療并無明顯差異。Niu等[15]指出，對Ⅰ～Ⅳ型癌栓患者,TACE與支持治療患者生存時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。本研究與既往研究[15]結(jié)果不同,可能與Niu等[15]納入的樣本量較少，且Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者樣本量更少或納入此類患者的肝功能較好有關(guān)。本研究Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者多缺乏再通側(cè)支，TACE術(shù)后部分患者出現(xiàn)腹腔積液加重、消化道出血等一系列并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)急性肝衰竭，限制了TACE治療的應(yīng)用。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh分級是影響HCC合并PVTT患者預(yù)后的獨(dú)立因素。Georgiades等[16]研究也顯示，Child-Pugh分級是影響HCC合并PVTT患者預(yù)后最密切的相關(guān)因素[95%CI(1.78,145.91),P=0.013 5)，Child-Pugh A、B級患者中位生存時(shí)間分別為11.0個月和4.0個月。本研究分別比較Child-Pugh A級與B級患者TACE治療組和支持治療組的生存率，發(fā)現(xiàn)在Child-Pugh A級患者中2組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)，但在Child-Pugh B級患者中2組間生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.180)，提示雖然Child-Pugh A、B級患者均能從TACE中獲益，但Child-Pugh A級患者獲益更大，其主要原因在于Child-Pugh分級越高，肝功能代償能力越差，肝臟耐受能力低，再次接受TACE治療的條件差，無法獲得良好效果，甚至可能加快部分患者發(fā)生肝衰竭。

本研究的局限性在于并非前瞻性研究，納入樣本不隨機(jī)，尚需前瞻性研究證實(shí)。

總之，TACE是治療HCC合并PVTT的一種有效方式。Child-Pugh分級和癌栓分型是影響患者預(yù)后的重要因素，但對于Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者行TACE治療未見明顯獲益。

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