張?jiān)?蘇允愛 李繼濤 司天梅

應(yīng)激，是指機(jī)體在內(nèi)環(huán)境遭到破壞時(shí)或者對(duì)預(yù)期威脅信號(hào)所做出的非特異適應(yīng)性反應(yīng)。機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)主要依賴于交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì) （hypothalamic-pituitary-adrenocortical,HPA）系統(tǒng)的調(diào)控。在生命的各個(gè)階段，暴露于應(yīng)激都可能會(huì)對(duì)大腦的結(jié)構(gòu)以及精神健康產(chǎn)生影響。這種特定影響主要與遭受應(yīng)激的生命階段（發(fā)育階段）、應(yīng)激強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間以及早年的應(yīng)激經(jīng)歷與遺傳因素有關(guān)。由于大腦不同腦區(qū)的發(fā)育、成熟和衰退時(shí)間不一致，因此，不同生命階段遭受的應(yīng)激對(duì)大腦的影響存在差異性。本綜述旨在從基礎(chǔ)研究和臨床研究?jī)蓚€(gè)方面，總結(jié)不同生命階段的應(yīng)激對(duì)大腦、認(rèn)知和行為的影響以及對(duì)臨床研究的啟示，進(jìn)而為研究應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)精神疾病提供重要參考依據(jù)。

1 前額葉皮質(zhì)、海馬和杏仁核的發(fā)育時(shí)間點(diǎn)存在差異

人類在出生時(shí)，HPA軸處于高應(yīng)答狀態(tài)，應(yīng)激源通過激活HPA軸來合成和分泌糖皮質(zhì)激素 （糖皮質(zhì)激素在嚙齒類動(dòng)物主要為皮質(zhì)酮，在非人靈長(zhǎng)類和人類主要為皮質(zhì)醇），糖皮質(zhì)激素進(jìn)入血液循環(huán)調(diào)節(jié)機(jī)體做出應(yīng)激反應(yīng)[1]。該階段大腦的發(fā)育尚未完成。其中，海馬體積在出生后2年左右開始急劇增長(zhǎng)，而杏仁核體積的增長(zhǎng)速度較慢并一直持續(xù)到二十多歲，前額葉則主要在8～14歲完成發(fā)育。而與之相對(duì)的，人類不同腦區(qū)衰退的時(shí)間點(diǎn)也存在差異。其中，男性海馬體積減少?gòu)亩鄽q開始，而女性由于雌激素的保護(hù)，在四十歲左右才發(fā)生海馬體積的少；在六十多歲開始出現(xiàn)杏仁核體積減少[2]；而前額葉不同亞區(qū)受年齡影響發(fā)生衰退的情況存在差異[3]。

不同物種之間神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育點(diǎn)也存在很大差異。羊、豚鼠以及靈長(zhǎng)類動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育主要在胚胎期完成，因此它們出生時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)就已經(jīng)發(fā)育得比較成熟，而大鼠、小鼠等嚙齒類動(dòng)物在出生后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼續(xù)發(fā)育。研究表明嚙齒類動(dòng)物在出生后幾周內(nèi)遭受應(yīng)激與人類孕期最后3周內(nèi)遭受應(yīng)激對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生的影響基本一致[4]。

2 早年應(yīng)激

早年負(fù)性應(yīng)激，即生命早期（包括出生前期、嬰兒期、幼兒期、兒童期）經(jīng)歷的各種負(fù)性應(yīng)激，包括生理和心理的各種不良事件。由于此時(shí)大腦正處于快速發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，所以對(duì)應(yīng)激非常敏感。因此，早年負(fù)性應(yīng)激會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生持久的、廣泛的、不可逆的損害。

2.1 出生前應(yīng)激 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明出生前期遭受應(yīng)激會(huì)對(duì)大腦及HPA軸均產(chǎn)生影響。懷孕母體遭受一次或多次應(yīng)激后，會(huì)導(dǎo)致母體的糖皮質(zhì)激素分泌增加。糖皮質(zhì)激素對(duì)大腦成熟非常重要，抑制或升高糖皮質(zhì)激素均會(huì)破壞大腦的發(fā)育和功能。對(duì)孕鼠注射糖皮質(zhì)激素后，該激素會(huì)通過胎盤到達(dá)胚胎，并延遲其子代髓鞘的形成、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育，特別是影響神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)以及突觸的形成，并抑制神經(jīng)元生成。因此，出生前應(yīng)激會(huì)通過影響母體激素水平對(duì)胎兒的大腦發(fā)育以及HPA軸的反應(yīng)性產(chǎn)生影響。出生前應(yīng)激對(duì)成年期的行為影響主要有三個(gè)方面：①成年期個(gè)體學(xué)習(xí)能力下降；②成年期個(gè)體焦慮樣和抑郁樣行為增加；③產(chǎn)前應(yīng)激會(huì)影響多巴胺系統(tǒng)發(fā)育，進(jìn)而導(dǎo)致成年期個(gè)體藥物濫用敏感性增加[5]。

與基礎(chǔ)研究一致，臨床研究顯示，懷孕期間母親經(jīng)受精神應(yīng)激或不良事件以及接受外源性糖皮質(zhì)激素注射，會(huì)對(duì)子代的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生長(zhǎng)期影響，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致子代兒童期發(fā)育和行為異常，如不愛交際、輕率行為、多動(dòng)癥，睡眠障礙以及部分精神障礙等[6]。

2.2 出生后應(yīng)激 出生后應(yīng)激包括嬰兒期、幼兒期、兒童期遭受的應(yīng)激。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷早年慢性應(yīng)激的小鼠血漿糖皮質(zhì)激素水平增高、軀體生長(zhǎng)減慢，而且新生期和成年期的海馬神經(jīng)元樹突形態(tài)以及突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達(dá)量均發(fā)生明顯改變，提示早年應(yīng)激對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)育既具有近期效應(yīng)，也存在遠(yuǎn)期效應(yīng)[7]。同時(shí)，早年應(yīng)激對(duì)前額葉的發(fā)育也產(chǎn)生不良影響。研究發(fā)現(xiàn)早年慢性應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致小鼠內(nèi)側(cè)前額葉第V層錐體神經(jīng)元頂樹突的長(zhǎng)度和復(fù)雜程度顯著降低，且該效應(yīng)一直持續(xù)到成年早期。此外，早年應(yīng)激會(huì)引起小鼠的焦慮樣行為增加以及認(rèn)知功能破壞[8]。

早年慢性應(yīng)激是多種精神疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。國(guó)外研究表明，缺乏父母關(guān)愛的兒童發(fā)育過程中出現(xiàn)行為和精神障礙的幾率要比正常兒童高[9]。需要注意的是，與缺乏父母關(guān)愛所導(dǎo)致的糖皮質(zhì)激素水平增高相反，經(jīng)歷過嚴(yán)重分離應(yīng)激（如父母遺棄）的孩童，其糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)水平反而降低[10]。研究還發(fā)現(xiàn)早年負(fù)性經(jīng)歷會(huì)增加個(gè)體成年期的情緒問題以及軀體癥狀的數(shù)目和嚴(yán)重程度等[11]。

3 青少年期應(yīng)激

青少年期是大腦發(fā)育的重要階段，特別是額葉皮質(zhì)。一方面，此階段神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生顯著改變，表現(xiàn)出極高的神經(jīng)可塑性，但另一方面，高度可塑性也使得這一階段的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尤其容易受到外界干擾的影響，如各類社會(huì)、生活的負(fù)性應(yīng)激等，進(jìn)而對(duì)個(gè)體的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成長(zhǎng)期影響。

青少年期的嚙齒類動(dòng)物遭到應(yīng)激時(shí)，HPA軸會(huì)長(zhǎng)期處于激活狀態(tài)，而且糖皮質(zhì)激素的水平延遲增高，分泌過程延長(zhǎng)[5]。這可能與青少年期動(dòng)物負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制未發(fā)育成熟有關(guān)。研究表明青少年期遭受應(yīng)激對(duì)機(jī)體造成的影響會(huì)延長(zhǎng)到成年期，在成年期再次經(jīng)歷應(yīng)激后機(jī)體出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒障礙的幾率增加[12]。上述研究結(jié)果說明，在青少年期遭受應(yīng)激對(duì)大腦發(fā)育以及HPA軸的影響比在成年期遭受應(yīng)激產(chǎn)生的影響更嚴(yán)重。青春期大鼠遭受慢性不可預(yù)期性應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物成年期后出現(xiàn)海馬體積減小和認(rèn)知功能損害[4]。社會(huì)性應(yīng)激是青少期應(yīng)激刺激的主要類型，青少年期小鼠經(jīng)歷社會(huì)應(yīng)激會(huì)顯著破壞其成年以后前額葉依賴的認(rèn)知靈活性和降低前額葉腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）的表達(dá)量[13]。

研究表明有早年負(fù)性經(jīng)歷的個(gè)體在青少年期表現(xiàn)出前額葉灰質(zhì)體積以及前扣帶回皮質(zhì)體積減少[14]。同時(shí)，臨床研究提示，與起病于成年期的患者相比，起病于青少年期的抑郁癥患者疾病復(fù)發(fā)以及共患其他精神障礙的幾率更高，社會(huì)功能和日常生活受損更嚴(yán)重，自殺企圖和行為顯著增加[15]。

4 成年期應(yīng)激

成年期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育已經(jīng)開始趨于穩(wěn)定，但對(duì)應(yīng)激還是具有易感性。與生命早期遭受慢性應(yīng)激或強(qiáng)烈應(yīng)激會(huì)對(duì)動(dòng)物大腦和行為產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程的影響不同，成年期動(dòng)物即便是遭受慢性應(yīng)激也會(huì)在應(yīng)激結(jié)束后幾周內(nèi)恢復(fù)。這提示個(gè)體開始對(duì)應(yīng)激造成的損害具有部分調(diào)節(jié)能力。

對(duì)成年期嚙齒類動(dòng)物應(yīng)激的研究包括急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激。急性應(yīng)激的作用主要取決于糖皮質(zhì)激素升高水平，輕度升高可以增強(qiáng)海馬相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶能力，而長(zhǎng)時(shí)間、高水平的升高則會(huì)損害海馬的正常功能[16]。這種糖皮質(zhì)激素水平與認(rèn)知功能之間的倒U形曲線關(guān)系，可能是由于動(dòng)物面對(duì)急性應(yīng)激時(shí)，為了提高自身警覺性和學(xué)習(xí)能力所做出的適應(yīng)性改變。而慢性應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物海馬CA3區(qū)和齒狀回錐體神經(jīng)元的樹突萎縮，神經(jīng)元生成減少，進(jìn)而對(duì)其參與調(diào)節(jié)的空間記憶能力造成損害，這些變化需要經(jīng)歷幾周的持續(xù)應(yīng)激才能形成，并在應(yīng)激結(jié)束后10 d左右恢復(fù)正常[1]。

人類學(xué)研究也已經(jīng)證實(shí)成年期經(jīng)受慢性應(yīng)激對(duì)大腦內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體的基因表達(dá)以及其后期的加工修飾產(chǎn)生顯著影響，增加了個(gè)體對(duì)糖皮質(zhì)激素的易感性[17]。此外，大量研究證實(shí)抑郁癥患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素的基線水平增高，糖皮質(zhì)激素會(huì)通過使線粒體失活以及觸發(fā)凋亡機(jī)制等導(dǎo)致神經(jīng)元異常死亡，突觸功能喪失，進(jìn)而導(dǎo)致阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病[1]。

5 老年期應(yīng)激

老年個(gè)體多伴隨著認(rèn)知功能的減退，并且罹患各種神經(jīng)退行性疾病的可能性增加，同時(shí)，老年個(gè)體因體內(nèi)激素水平改變以及生理功能衰退，對(duì)應(yīng)激的敏感性也相應(yīng)增加，因此老年期間應(yīng)激對(duì)個(gè)體精神狀態(tài)也具有較為重要的影響。

動(dòng)物研究結(jié)果顯示，約有30%的老年大鼠基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素分泌過多，如果成年大鼠長(zhǎng)期暴露于高劑量糖皮質(zhì)激素，它們會(huì)與老年大鼠一樣，出現(xiàn)記憶損害和海馬體積減少；反之，如果人為地使成年大鼠的糖皮質(zhì)激素維持在較低水平，則可以有效預(yù)防它們到老年之后出現(xiàn)的記憶損害和海馬萎縮[5]。這可能與糖皮質(zhì)激素的神經(jīng)毒性假說有關(guān)，即長(zhǎng)期暴露于應(yīng)激激素會(huì)降低神經(jīng)元的耐受能力，從而增加神經(jīng)元對(duì)其他毒性物質(zhì)或者日常損耗時(shí)發(fā)生損害的幾率。

臨床研究提示老年健康人群的日間糖皮質(zhì)激素水平要高于年輕個(gè)體。一項(xiàng)縱向研究顯示老年人的糖皮質(zhì)激素水平與海馬體積和記憶能力呈負(fù)相關(guān)[18]。此外，還有研究表明應(yīng)激與老年個(gè)體前額葉的體積也呈負(fù)相關(guān)，尤其是腹外側(cè)和背外側(cè)前額葉[19]。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，應(yīng)激在不同生命階段對(duì)機(jī)體造成影響的具體機(jī)制不同，這為我們?cè)诓煌l(fā)育時(shí)期預(yù)防各種應(yīng)激的負(fù)性影響，并針對(duì)應(yīng)激的負(fù)面效應(yīng)進(jìn)行干預(yù)提供了更多思路。同時(shí)，越來越多研究證明應(yīng)激對(duì)個(gè)體產(chǎn)生的影響并不完全是負(fù)性影響，應(yīng)激經(jīng)歷對(duì)個(gè)體再次面對(duì)應(yīng)激時(shí)的敏感性造成影響的機(jī)制比較復(fù)雜，目前主要有兩種學(xué)說，一種是多重打擊學(xué)說，即認(rèn)為隨著早年經(jīng)歷應(yīng)激的次數(shù)增加會(huì)增加個(gè)體在成年期遭受應(yīng)激時(shí)發(fā)展為情緒障礙的幾率[12]，而另一種匹配假說則認(rèn)為，早年適當(dāng)?shù)呢?fù)性應(yīng)激會(huì)提高人們?cè)诔赡曛竺鎸?duì)相似應(yīng)激時(shí)的反應(yīng)和耐受能力，達(dá)到較好的適應(yīng)狀態(tài)[20]。這兩種假說看似矛盾，但應(yīng)激對(duì)機(jī)體所造成的影響是多種因素相互作用的結(jié)果，每種假說都應(yīng)該結(jié)合個(gè)體具體的遺傳背景、生長(zhǎng)環(huán)境以及性別等因素綜合考慮。

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