田洪昭，孫忠人，王明振，向棟國，李 諾，張文釗，曹麗娟

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

功能性消化不良(Functional dyspepsia,FD)是一種常見的消化系統(tǒng)疾病。在臨床上FD患者常有餐后飽脹不適、早飽、上腹燒灼感、上腹部疼痛等單獨(dú)或組合的癥狀出現(xiàn)[1]。根據(jù)西方流行病學(xué)調(diào)查，F(xiàn)D在亞洲人中的發(fā)病率達(dá)到8%～23%[2]，患者所花費(fèi)的平均醫(yī)療費(fèi)用比健康人多5138美元[3]，并且FD的西醫(yī)病因尚未明確[4]，對FD的治療是亟待解決的問題。諸多研究[5]證實(shí)，針刺對消化道功能起到良性調(diào)節(jié)作用。近年研究者們利用分子生物學(xué)、影像學(xué)、電生理學(xué)、代謝組學(xué)及基因組學(xué)技術(shù)對針刺治療功能性消化不良的機(jī)制展開了廣泛的研究，提供了嶄新思路。本研究對以上技術(shù)手段研究針刺治療FD機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 針刺治療FD的分子生物學(xué)研究

腦腸軸是通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來的雙向軸。針刺通過調(diào)控腦腸軸的功能活動進(jìn)而調(diào)節(jié)腦腸肽的分泌。腦腸肽的分泌異常是功能性消化不良的主要病機(jī)之一。與胃腸功能相關(guān)的腦腸肽主要有胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、促生長素(Ghrelin)、膽囊收縮素(CCK)、神經(jīng)肽Y(NPY)、生長抑素(SS)、神經(jīng)降壓素(NT)、P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)及降鈣素相關(guān)肽(CGRP)等。[6]

張銘銘等[7]電針足三里、太沖穴治療FD大鼠，觀察到血清及胃竇、十二指腸組織中生長抑素(SS)明顯降低，優(yōu)于普通針刺組。楊云等[8]電針相同穴位檢測到大鼠下丘腦、胃竇、回腸組織和血漿中NT明顯降低。鄒燃等[9-10]采用相同穴位治療，顯示電針可調(diào)節(jié)FD大鼠MTL的表達(dá)，降低胃竇組織SS的含量，調(diào)節(jié)FD的胃腸運(yùn)動。徐派的等[11]選取足三里、太沖穴進(jìn)行電針治療可降低FD模型大鼠胃腸道VIP及CGRP表達(dá)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)電針能夠顯著降低大鼠中樞與外周的CGRP及其受體RAMP1、VIP、VPAC-1的含量[12-13]。顏純釧等[14]發(fā)現(xiàn)針刺足三里穴對FD大鼠中縫大核區(qū)的SP和胃動素MTL有雙向調(diào)節(jié)作用。

劉衛(wèi)仁[15]針刺治療肝氣犯胃型FD患者，治療后發(fā)現(xiàn)患者血清Ghrelin升高，優(yōu)于西藥組。杜若等[16]運(yùn)用逍遙針法治療FD患者，對血清GAS水平具有提高作用。盛建文等[17]選取足三里和內(nèi)關(guān)穴電針刺激FD患者，發(fā)現(xiàn)NPY的水平顯著升高，能夠誘發(fā)飽脹感的CCK的水平顯著降低,表明針刺可以促進(jìn)胃腸運(yùn)動。

2 針刺治療FD的影像學(xué)研究

功能磁共振成像(fMRI)、正電子斷層成像(PET)等影像學(xué)技術(shù)可以無創(chuàng)地檢測局部腦區(qū)的腦血流、葡萄糖代謝等情況的變化,為傳統(tǒng)中醫(yī)理論結(jié)合現(xiàn)代腦功能成像技術(shù)研究針刺對大腦的作用機(jī)制提供了有效的手段。

李政杰等[18]利用fMRI掃描，觀察FD患者針刺足三里治療后比較健康受試者，左側(cè)丘腦則呈現(xiàn)出fMRI信號正激活,右側(cè)緣上回、雙側(cè)中央后回、左側(cè)中央前回等fMRI信號呈負(fù)激活;對FD患者針刺治療4周后，再進(jìn)行掃描發(fā)現(xiàn)針刺治療并不呈現(xiàn)靶向性。說明針刺對患者病情的改善有累加的作用，針刺4周后癥狀好轉(zhuǎn)，掃描靶向腦區(qū)可能呈現(xiàn)非特異性,也說明針刺對中樞的調(diào)節(jié)是一個(gè)動態(tài)過程。劉邁蘭等[19]、胡偉等[20]采用相同的技術(shù)手段檢測到針刺治療FD的腦部靶向區(qū)域。

曾芳等[21]從腦功能的網(wǎng)絡(luò)整合入手，以肝郁型FD患者為研究對象,針刺足少陽膽經(jīng)穴位，進(jìn)行PET-CT掃描，其治療效應(yīng)的發(fā)揮可能與調(diào)節(jié)和病情相關(guān)的腦島、ACC、小腦功能、改善FD患者邊緣系統(tǒng)為主的腦功能活動異常有關(guān)。方莉等[22]采用PET-CT腦功能成像技術(shù)觀察針刺胃經(jīng)特定穴與胃經(jīng)非特定穴治療FD患者的腦葡萄糖代謝情況，發(fā)現(xiàn)針刺胃經(jīng)特定穴更能喚起情緒、認(rèn)知、內(nèi)臟感覺運(yùn)動三大腦功能網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同響應(yīng)，對與病情相關(guān)的重點(diǎn)腦區(qū)具有更強(qiáng)的靶向性調(diào)節(jié)。

3 針刺治療FD的電生理學(xué)研究

胃腸道動力障礙是FD的主要病機(jī)[23]。胃電圖可根據(jù)體表胃電信號顯示胃平滑肌電活動，間接反映胃壁肌肉電離活動及舒縮情況，客觀的反應(yīng)胃腸動力狀況。

張?jiān)碌萚24]觀察到電刺激足三里穴可減少胃動過緩及胃動過速百分比，增加FD大鼠胃電圖主頻率、主功率和正常慢波百分比，從而調(diào)節(jié)胃電節(jié)律紊亂。徐建軍等[25]針刺足三里穴位觀察到胃電波峰明顯增高。姜功道等[26]對FD患者分別進(jìn)行西藥和針刺聯(lián)合西藥治療，兩組治療后胃電振幅和頻率均升高，且針?biāo)幗Y(jié)合組效果均優(yōu)于西藥組。

4 針刺治療FD的代謝組學(xué)研究

代謝組學(xué)具有高精確性、高靈敏性的優(yōu)勢，具有整體性和動態(tài)性，中醫(yī)的整體性與代謝組學(xué)技術(shù)特點(diǎn)相契合。針對針刺機(jī)制的代謝組學(xué)科研尚處于初步探索階段,運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)有利于針刺作用規(guī)律和機(jī)制的研究[27]。

張可等[28]電針足三里、肝俞穴治療肝郁型FD大鼠，采用高效液相色譜-質(zhì)譜連用代謝組學(xué)技術(shù)分析電針對大鼠下丘腦γ-氨基丁酸有正調(diào)節(jié)作用，同時(shí)對尿液樣本中小分子物質(zhì)的代謝含量也有改善作用。李曉亮[29]分別采用針刺合募配穴、下合穴、募穴治療FD患者，運(yùn)用同樣技術(shù)檢測血漿代謝物。發(fā)現(xiàn)針刺合募穴治療FD的機(jī)制可能與調(diào)控精氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸代謝有關(guān)。李金華[30]采用氫譜核磁共振代謝組學(xué)技術(shù)研究FD患者代謝物質(zhì),在經(jīng)過電針中脘治療之后異常的代謝物質(zhì)有所改變,增強(qiáng)了葡萄糖的降解, 磷脂酰膽堿含量下降,高密度脂蛋白和低密度脂蛋白/極低密度脂蛋白升高明顯,亮氨酸/異亮氨酸的含量升高,進(jìn)而蛋白質(zhì)合成率升高。

5 針刺治療FD的基因組學(xué)研究

有研究者[31]發(fā)現(xiàn)基因和FD的胃動力障礙的癥狀具有相關(guān)性，大量實(shí)驗(yàn)證明針刺對FD患者的胃動力障礙有調(diào)節(jié)改善作用，可以推斷針刺調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)可能與FD癥狀的緩解存在相關(guān)性。

劉沐蒼[32]針刺足三里穴治療后取大鼠小腸組織，進(jìn)行基因表達(dá)譜芯片檢測，篩選針刺組和模型組的差異基因共169個(gè)，其中上調(diào)基因96個(gè)，下調(diào)基因73個(gè)。篩選出差異基因可能相關(guān)的信號通路25條。結(jié)合相關(guān)差異基因及具體信號通路，今后可進(jìn)一步深入研究。周利等[33]選取足三里穴和太沖穴對FD大鼠進(jìn)行電針治療,治療后采用Real-time PCR法檢測到下丘腦和海馬、胃組織胃促生長素受體GHS-mRNA表達(dá)上升。說明電針可調(diào)節(jié)GHS-mRNA進(jìn)而調(diào)節(jié)胃腸功能。

6 小結(jié)

從目前研究者運(yùn)用分子生物學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、電生理學(xué)、代謝組學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)所取得的研究成果來看，針刺治療FD的作用機(jī)制是多途徑的。實(shí)驗(yàn)證明：①針刺可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的狀態(tài)和腦腸肽的分泌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過植物神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)影響腸神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)核團(tuán)參與腦腸肽的分泌調(diào)節(jié)，因此可以推斷針刺是通過調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腦腸軸功能活動，影響腦腸肽的分泌起到調(diào)節(jié)胃腸功能活動的作用，進(jìn)而改善FD癥狀，這是針刺治療功能性消化不良的一個(gè)重要機(jī)制;②“腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和邊緣系統(tǒng)在針刺引起的神經(jīng)沖動的信息整合中發(fā)揮重要作用” 己得到了很多學(xué)者的認(rèn)同[34]。針刺胃經(jīng)特定穴治療FD可引起邊緣系統(tǒng)-大腦的協(xié)同響應(yīng)，喚起情緒、認(rèn)知、內(nèi)臟感覺運(yùn)動三大腦功能網(wǎng)絡(luò)，對和病情相關(guān)的重點(diǎn)腦區(qū)具有更強(qiáng)的靶向性調(diào)節(jié)作用;③電生理胃電波的研究，客觀的反應(yīng)胃腸運(yùn)動的頻率，為FD主要病機(jī)動力障礙提供了理論支持，同時(shí)明確了針刺可以促進(jìn)胃腸運(yùn)動；④針刺可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體中的大分子代謝物起到改善胃腸功能的作用，而針刺對于血漿小分子代謝物的研究鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，可以采用氣質(zhì)聯(lián)用的代謝組學(xué)技術(shù)[35]進(jìn)一步研究針刺對血漿小分子代謝物的影響；⑤通過基因組學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)針刺可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)，很可能與FD癥狀的改善有關(guān)聯(lián)性?；蚪M學(xué)已將針刺機(jī)制研究帶入了更加微觀的層次。研究尚處于初步階段，有待進(jìn)一步挖掘。

以上所述5種途徑之間的關(guān)聯(lián)還不十分明確，究竟是從基因?qū)用骈_始逐級調(diào)控以達(dá)到治療目的，還是幾種途徑協(xié)同發(fā)揮作用，共同促進(jìn)胃功能的改善，這些問題都需要進(jìn)一步研究，因此在未來的研究工作中，針刺治療FD的機(jī)制的研究有望從單一技術(shù)手段的研究逐步演變?yōu)榫C合多種技術(shù)手段同步探索。