歸脾湯聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療非糜爛性反流病伴抑郁患者的臨床觀察及對(duì)血清腦腸肽水平的影響

何若瑜　曹燕飛

[摘要] 目的 探討歸脾湯聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療非糜爛性反流病伴抑郁患者的臨床療效及對(duì)血清腦腸肽5-HT、VIP水平的影響。 方法 將符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的94例非糜爛性反流病患者隨機(jī)分為對(duì)照組（n=47）和實(shí)驗(yàn)組（n=47），對(duì)照組采用氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合蘭索拉唑膠囊治療，實(shí)驗(yàn)組采用歸脾湯聯(lián)合蘭索拉唑膠囊進(jìn)行治療，兩組均治療8周，比較兩組治療前后RDQ積分、GERDQ評(píng)分、HAMA量表評(píng)分、HAMD-24量表評(píng)分變化，同時(shí)監(jiān)測(cè)兩組治療前后血清5-HT、VIP水平變化，統(tǒng)計(jì)兩組有效率。 結(jié)果 治療后，實(shí)驗(yàn)組總有效率80.85%優(yōu)于對(duì)照組59.57%（P<0.05）；兩組治療后RDQ積分、GERDQ評(píng)分、HAMD-24量表評(píng)分均較前降低（P<0.01），且實(shí)驗(yàn)組各量表評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P<0.05）；兩組治療后血清5-HT均較前升高，實(shí)驗(yàn)組5-HT水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05），血清VIP水平兩組均較前降低，但組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。 結(jié)論 歸脾湯聯(lián)合蘭索拉唑膠囊可在一定程度改善非糜爛性反流病伴抑郁患者的臨床癥狀，提高血清5-HT水平，降低血清VIP，效果較黛力新聯(lián)合蘭索拉唑更優(yōu)，有較好的臨床療效。

[關(guān)鍵詞] 非糜爛性胃食管反流??；抑郁狀態(tài)；歸脾湯；腦腸肽；質(zhì)子泵抑制劑

[中圖分類號(hào)] R571 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）19-0097-04

Effect of Guipi decoction combined with proton pump inhibitor on patients with non-erosive reflux disease complicated with depression and its effect on serum brain-gut peptide levels

HE Ruoyu CAO Yanfei

The Third Affiliated Hospital of Zhejiang University of Chinese Medicine， Hangzhou 310000，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of Guipi decoction combined with proton pump inhibitor in the treatment of patients with non-erosive reflux disease and depression and its effect on the levels of serum brain-gut peptide 5-HT and VIP. Methods 94 non-erosive reflux disease patients who met the exclusion criteria were randomly divided into control group（n=47） and experimental group （n=47）. The control group was treated with flupenthixol melitracen combined with lansoprazole capsules. The experimental group was treated with Guipi decoction combined with lansoprazole capsules. Both groups were treated for 8 weeks. RDQ scores， GERDQ scores， HAMA scale scores， and HAMD-24 scores were compared before and after treatment in both groups. While the serum 5-HT and VIP levels before and after treatment in both group were monitored. The efficiency of the two groups was calculated. Results After treatment， the total effective rate was 80.85% in the experimental group， which was better than 59.57% in the control group（P<0.05）. After the treatment， the RDQ scores， GERDQ scores， HAMD-24 scale scores were lower than those before（P<0.01）. The scores of the scales in the experimental group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The serum 5-HT levels in the two groups increased after treatment， and 5-HT levels in the experimental group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）. The VIP levels in both groups were lower than those before， but there was no statistical difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion Guipi decoction combined with lansoprazole capsule can improve the clinical symptoms of patients with non-erosive reflux disease and depression， improve serum 5-HT levels and reduce serum VIP. Its effect is more excellent than that of Deanxit combined with lansoprazole. And the Guipi decoction combined with lansoprazole capsule has better clinical efficacy.

[Key words] Non-erosive gastroesophageal reflux disease； Depression state； Guipi Ddecoction； Brain-gut peptide； Proton pump inhibitor

非糜爛性反流病（non-erosive reflux disease NERD）是胃食管反流病中最常見的一種類型，約占胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）的50%～70%[1]。盡管質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）的問世使此類疾病的治療發(fā)生了革命性的進(jìn)步，但仍有部分患者經(jīng)抑酸治療后癥狀不能緩解，或反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活和工作。研究發(fā)現(xiàn)，胃食管反流病與精神心理因素相關(guān)，心理因素可通過“腦腸軸”影響機(jī)體的胃腸道動(dòng)力及內(nèi)臟敏感性[2，3]。這主要借由神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和傳遞內(nèi)臟與和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervous system，CNS）聯(lián)系起來，這些神經(jīng)遞質(zhì)稱為“腦-腸肽”[4]，其中，5-HT、VIP被證實(shí)與反流關(guān)系密切[5，6]。中醫(yī)辨識(shí)反酸伴焦慮抑郁時(shí)多從“疏肝”入手，但我們?cè)谂R床中發(fā)現(xiàn)從“心脾”論治往往會(huì)取得更好的療效，本研究選用歸脾湯配合西藥治療臨床伴抑郁的非糜爛性反流病患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2016年12月～2017年11月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診的非糜爛性反流病患者。采用隨機(jī)、平行對(duì)照法將患者分為實(shí)驗(yàn)組（n=47）和對(duì)照組（n=47）。對(duì)照組男19例，女28例；年齡24～63歲，平均（42.76±10.33）歲。實(shí)驗(yàn)組男23例，女24例；年齡26～66歲，平均（45.34±10.48）歲。兩組患者的性別、年齡及平均病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《2014年中國胃食管反流病專家共識(shí)意見》[7]：（1）臨床表現(xiàn)：患者均存在不同程度的燒心、反流，問卷GerdQ積分≥8分；（2）胃鏡檢查：內(nèi)鏡下未見食管黏膜破損，排除Barrett食管、食管腫瘤、潰瘍或其他引起燒心的上消化道疾病。符合臨床癥狀（1），輔助檢查符合（2）即可診斷。

1.1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述非糜爛性反流病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者合并有輕中度抑郁狀態(tài)，即8分≤HAMD-24[8]評(píng)分≤35分者。（3）患者年齡20～75歲，男女不限。（4）知情同意并積極配合中藥治療。（5）小學(xué)文化水平，可獨(dú)立閱讀填寫問卷者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1個(gè)月內(nèi)服用PPI、促胃動(dòng)力藥物或抗生素者；（2）有食管狹窄、消化性潰瘍、食管及胃部腫瘤者、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎、功能性消化不良等；（3）妊娠或哺乳期婦女，精神病患者或語言障礙者；（4）肝臟、腎臟和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；（5）未按規(guī)定接受治療者。

1.2治療方法

兩組患者均按照《胃食管反流病專家共識(shí)意見》[7]給予蘭索拉唑膠囊（商品名：達(dá)克普隆，廠家：天津武田藥品有限公司，規(guī)格：30 mg/片）30 mg，早餐前半小時(shí)溫水送服，每日1次。實(shí)驗(yàn)組給予口服歸脾湯（由黃芪15 g，黨參12 g，白術(shù)12 g，炙甘草6 g，龍眼肉15 g，當(dāng)歸12 g，酸棗仁15 g，茯神12 g，遠(yuǎn)志12 g，木香6 g，大棗3枚，生姜6 g組成），每劑中所有藥物以水煎取200 mL，袋裝，每次1袋，每日2次，中晚餐后1 h溫服，中藥煎劑均由我院中藥房統(tǒng)一制作；對(duì)照組給予氟哌噻噸美利曲辛片（商品名：黛力新，廠家：丹麥靈北制藥廠，規(guī)格：氟哌噻噸0.5 mg/美利曲辛10 mg），1粒，早中餐后半小時(shí)溫水送服，每日2次。兩組患者治療時(shí)間均為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前及治療8周后進(jìn)行調(diào)查問卷評(píng)定，調(diào)查問卷包括反流性疾病問卷（RDQ）[9]、胃食管反流病量表（GerdQ）[10-11]、漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）[12]；血清學(xué)指標(biāo)包括5-羥色胺（5-HT）和血管活性腸肽（VIP）。同樣于治療前和治療8周后進(jìn)行采樣檢測(cè)。a.反流性疾病問卷（RDQ）又稱耐信量表，是以癥狀積分為主導(dǎo)的病史調(diào)查，按照燒心、反酸、非心源性胸痛、反食四種癥狀的每周發(fā)生頻率分別記0～5分，最高可得20分，按癥狀發(fā)作程度輕重記0～5分。計(jì)算癥狀發(fā)生頻率和程度的總和，最高40分，RDQ≥12分?jǐn)M診斷為 GERD；b.胃食管反流病量表（GerdQ） 主要以自我評(píng)估的方式進(jìn)行填寫，要求患者對(duì)1周內(nèi)燒心與反流、上腹痛與惡心、睡眠障礙與服用藥物三方面出現(xiàn)的頻度進(jìn)行分級(jí)、打分，每個(gè)方面按頻次不同分為0～6分，評(píng)分總和范圍為0～18分，計(jì)分≥8分提示 GERD 診斷；c.漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）采用交談和觀察的方式對(duì)評(píng)定者進(jìn)行檢查，包含抑郁、有罪感、自殺、睡眠等24個(gè)條目，每個(gè)項(xiàng)目按癥狀輕重從無-重進(jìn)行打分，多數(shù)條目為0～4分的五級(jí)評(píng)定，少數(shù)條目為0～2分的三級(jí)評(píng)定，最后計(jì)算所得總分，總分<8分為正常，8～20分可能有抑郁，21～35分肯定有抑郁，>35分為嚴(yán)重抑郁，本次研究納入評(píng)分為8～35分范圍患者。血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：血漿5-HT和VIP含量檢測(cè)：兩組患者均在治療前及治療8周后于清晨空腹采取靜脈血約5ml，混勻，離心（3500 r/min），10 min，取血漿置-20℃冰箱中保存待測(cè)。5-HT、VIP含量采用Elisa法應(yīng)用5-HT、VIP檢測(cè)試劑盒檢測(cè)，所有標(biāo)本均由我院檢驗(yàn)科負(fù)責(zé)檢測(cè)，步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書要求進(jìn)行操作。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥的臨床研究指導(dǎo)原則》[13]擬定： （1）計(jì)算治療前后RDQ量表積分改善率。改善率=[（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分]×100%。（2）療效判定標(biāo)準(zhǔn)： 治愈：治療前后癥狀積分改善率>90%；顯效：治療前后癥狀積分改善率70%～89%；有效：治療前后癥狀積分改善率30%～69%；無效：治療前后癥狀積分改善率<30%。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS22.0軟件包對(duì)資料進(jìn)行描述性分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

實(shí)驗(yàn)組總有效率為74.5%，對(duì)照組為59.6%。實(shí)驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者RDQ積分、GERDQ評(píng)分及HAMD-24評(píng)分比較

表2示兩組患者治療后RDQ積分、GERDQ評(píng)分，HAMD評(píng)分均較治療前降低（P<0.01），癥狀較前改善；且實(shí)驗(yàn)組治療后各量表評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05）。

2.3 兩組患者治療前后血清5-HT、VIP水平比較

表3示治療前兩組患者血清5-HT、VIP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組血清5-HT水平較治療前均升高（P<0.01），且實(shí)驗(yàn)組5-HT水平高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；血清VIP水平兩組治療后較治療前均降低（P<0.01），但組間無差異（P>0.05）。

3 討論

目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，胃食管反流病與精神心理因素相關(guān)，有研究認(rèn)為NERD患者比較糜爛性返流性食管炎患者，更易出現(xiàn)精神心理異常[14]，其機(jī)制可能與焦慮抑郁導(dǎo)致患者內(nèi)臟敏感性增高、消化系轉(zhuǎn)運(yùn)延遲相關(guān)?；谇榫w因素與NERD的密切聯(lián)系已得到了消化內(nèi)科醫(yī)生的普遍認(rèn)同，抗抑郁藥物在臨床使用越來越廣泛[15]。但目前臨床上常用抗抑郁藥在臨床使用存在：①基于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)藥物起效慢，不良反應(yīng)多。②速效抗抑郁藥基本處于臨床試驗(yàn)階段，應(yīng)用不成熟，且部分新型藥物有肝毒性等嚴(yán)重副反應(yīng)[16]。所以在通過調(diào)節(jié)情緒治療NERD的道路上，仍需尋求更優(yōu)、更安全的治療方案?；诖?，本研究采用歸脾湯聯(lián)合PPI治療NERD伴情緒障礙的患者，以客觀評(píng)價(jià)歸脾湯對(duì)此類患者的治療作用。

因情緒因素導(dǎo)致反流，其實(shí)在中醫(yī)歷代辨治中早有依據(jù)，多認(rèn)為情志異常會(huì)致氣機(jī)運(yùn)動(dòng)失常、肝胃不和，從而導(dǎo)致“吐酸”、“嘈雜”等疾病的發(fā)生[17]，故以調(diào)暢情志治療此病者亦不少。然而多數(shù)醫(yī)家調(diào)節(jié)情志時(shí)多從“疏肝”入手[18]。但我們?cè)谂R床中發(fā)現(xiàn)調(diào)整“心脾”往往會(huì)取得更好的療效。心為君主之官，主神明，為“五臟六腑之大主”，起著統(tǒng)領(lǐng)人體臟腑功能的作用，《景岳全書·郁證》有言：“至若情志之郁則總由乎心，此因郁而病也”，可看出情志致病心為要。心神失調(diào)時(shí)可影響全身氣機(jī)及各臟腑功能，最終影響脾胃升降氣機(jī)，導(dǎo)致脾胃功能紊亂。因此，從“心脾”治療情志，早有根據(jù)。歸脾湯系嚴(yán)用和據(jù)《素問·陰陽別論》中“二陽之病發(fā)心脾”之病機(jī)理論為基礎(chǔ)創(chuàng)制，本方功用益氣補(bǔ)血，健脾養(yǎng)心，其特點(diǎn)為心脾同治。古方多用于健忘、心悸、失眠等病癥，而基于其方特點(diǎn)，現(xiàn)代臨床中亦常見使用其辨治抑郁患者的醫(yī)家，諸多臨床實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了歸脾湯調(diào)節(jié)情緒障礙的有效性。本研究表明，歸脾湯能顯著降低反流患者HAMD量表評(píng)分，同時(shí)RDQ、GerdQ量表評(píng)分亦顯著降低，證實(shí)歸脾湯可一定程度改善抑郁患者的情緒，同時(shí)可能通過對(duì)抑郁患者的情緒影響從而改善患者的反流癥狀。

而根據(jù)精神心理因素對(duì)胃腸動(dòng)力及內(nèi)臟感覺的影響，近年研究提出了“腦腸軸”和“腦腸互動(dòng)”的概念，認(rèn)為人體可借由“腦腸肽”這一中間物質(zhì)實(shí)現(xiàn)胃腸道疾病與精神心理因素之間的相互聯(lián)系、相互影響，其中5-HT被證實(shí)可通過神經(jīng)調(diào)節(jié)使食管處于高敏狀態(tài)，導(dǎo)致NERD的發(fā)生[5]；而另有大量的證據(jù)表明，VIP 是胃腸運(yùn)動(dòng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)NERD而言，VIP可引起食管下括約肌松弛，從而導(dǎo)致反流癥狀發(fā)生[6]。有研究表明歸脾湯能提高模型大鼠腦內(nèi)5-HT水平，對(duì)大鼠結(jié)腸組織中VIP及腦內(nèi)VIP水平也有一定調(diào)節(jié)作用[19-20]，所以本次研究選用5-HT、VIP探討歸脾湯治療NERD伴抑郁患者的作用機(jī)制。

研究結(jié)果表明，反流癥狀的改善與5-HT水平呈正相關(guān)，與VIP水平呈負(fù)相關(guān)，說明低水平5-HT或高水平VIP均可能導(dǎo)致反流的發(fā)生；同時(shí)歸脾湯或黛力新聯(lián)合PPI治療均可提高反流伴抑郁患者的5-HT水平，降低血清VIP，且歸脾湯提高5-HT的能力優(yōu)于黛力新，但對(duì)血清VIP水平的影響兩者間無明顯差異，表明歸脾湯對(duì)反流的改善可能與對(duì)血清5-HT、VIP水平的調(diào)節(jié)有關(guān)，而優(yōu)于黛力新的對(duì)反流癥狀的改善部分，則可能與歸脾湯對(duì)血清5-HT水平的顯著改善關(guān)系更密切。但由于本次研究僅納入抑郁患者，對(duì)NERD伴焦慮患者反流癥狀與腦腸肽的關(guān)系，以及歸脾湯對(duì)該類癥狀的改善作用及腦腸肽的調(diào)節(jié)作用尚無具體研究，所以對(duì)歸脾湯治療NERD伴情緒障礙患者的療效還需進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，歸脾湯聯(lián)合PPI治療可有效改善NERD伴抑郁患者的反流癥狀，并提高血清5-HT水平，降低VIP水平，不良反應(yīng)少，證實(shí)了通過中藥緩解情緒從而改善NERD臨床癥狀的可行性及對(duì)比西藥（黛力新聯(lián)合PPI）治療的更優(yōu)性，可在臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究觀察周期較短，樣本量較小，對(duì)治療后反流癥狀改善的遠(yuǎn)期療效、復(fù)發(fā)等情況尚無資料，還需更多研究證實(shí)。

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（收稿日期：2018-01-12）