綜述 審校

嗜鉻細(xì)胞瘤與副神經(jīng)節(jié)瘤（phaeochromocytomas and paragangliomas，PPGLs）是遺傳傾向最明顯的腫瘤之一，雖大多數(shù)原發(fā)于腎上腺，但15%～20%腫瘤來(lái)源于腎上腺外。近年來(lái)，隨著臨床遺傳學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科研究的進(jìn)展，對(duì)PPGLs基因組學(xué)的研究進(jìn)入了一個(gè)嶄新階段。目前已確認(rèn)有19種易感基因通過(guò)胚系或體細(xì)胞變異導(dǎo)致PPGLs發(fā)生［1］。遺傳性PPGLs主要與von Hippel-Lindau（VHL）基因、轉(zhuǎn)染期間重排（rearranged during transfection，RET）基因、1型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type 1，NF1）基因、琥珀酸脫氫酶B和D（succinic dehydrogenase，SDH）B和D（B/D）基因突變相關(guān)。PPGLs也可由部分較為罕見(jiàn)的基因突變所致，但不超過(guò)2%［2］，如SDHA/C、SDH復(fù)合體組裝因子2（SDHAF2）、跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白127（TMEM127）、MYC相關(guān)因子X(jué)（MAX）、延胡索酸水合酶（FH）、蘋果酸脫氫酶2（MDH2）基因等。由于腫瘤可因突變基因不同而表現(xiàn)出不同特征，因此PPGLs基因組學(xué)特點(diǎn)與患者的臨床表現(xiàn)和隨訪管理有著密切的關(guān)系。本文將從研究進(jìn)展、隨訪管理和輔助檢查三個(gè)方面，對(duì)PPGLs基因組學(xué)研究的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PPGLs的基因組學(xué)研究進(jìn)展

研究顯示，VHL基因突變導(dǎo)致VHL綜合征，RET突變引起2型多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤綜合征（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2），NF1基因突變導(dǎo)致NF1，SDHB/D基因突變誘發(fā)家族性副神經(jīng)節(jié)瘤［1］。而與SDHA/C、SDHAF2、TMEM127、FH等基因突變相關(guān)的PPGLs較少見(jiàn)，部分基因功能尚有待研究。

1.1 家族性腫瘤綜合征

在PPGLs相關(guān)的家族性腫瘤綜合征中，由RET、VHL和NF1突變引起的家族性腫瘤綜合征最具特點(diǎn)。MEN2患者有40%～50%可發(fā)生PPGLs，發(fā)病高峰年齡為35～40歲。腫瘤多局限于腎上腺，常為雙側(cè)，惡性少見(jiàn)，主要分泌腎上腺素，可引起血漿、尿液甲氧基腎上腺素升高。由于導(dǎo)致MEN2的RET突變的PPGLs外顯率較高，因此有必要對(duì)該致病基因進(jìn)行篩查。與MEN2相似，NF1合并PPGLs患者的腫瘤主要局限于腎上腺，多為良性嗜鉻細(xì)胞瘤，以產(chǎn)生腎上腺素為主。但NF1合并嗜鉻細(xì)胞瘤患者不足5%。由于NF1基因序列較大，導(dǎo)致對(duì)PPGLs患者進(jìn)行NF1基因篩查的可行性相對(duì)較低。與MEN2和NF1不同，表現(xiàn)為VHL綜合征的PPGLs主要發(fā)生在腎上腺，幾乎只產(chǎn)生去甲腎上腺素，約50%為雙側(cè)，7%可發(fā)生轉(zhuǎn)移，發(fā)生PPGLs年齡大多在30歲之前，部分在10歲之前。而NF1和RET基因突變則發(fā)病較晚。同時(shí)，患兒發(fā)生雙側(cè)腎上腺病變或多灶病變的風(fēng)險(xiǎn)高于成年患者［3］。

1.2 家族性副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征

家族性副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征（familial paraganglioma syndrome，F(xiàn)PS）分為五型，通常發(fā)生于頭頸部并具有多灶性特點(diǎn)，其發(fā)病與SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和琥珀酸脫氫酶輔助蛋白如SDHAF2基因突變有關(guān)，這些突變導(dǎo)致SDH活性喪失。除發(fā)生PPGLs外，F(xiàn)PS還與其他腫瘤如腎細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointes tinal stromal tumors，GISTs）和垂體腺瘤有一定相關(guān)性［4］。

1型FPS由SDHD突變引起，導(dǎo)致多發(fā)性頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤，少數(shù)腫瘤可位于胸腹腔、盆腔及腎上腺。SDHD突變是家族性頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤最常見(jiàn)的原因，具有高度的終生外顯率，75%突變基因攜帶者在40歲前發(fā)病。突變基因?yàn)槌Ｈ旧w顯性遺傳模式，以父系遺傳為主，母系遺傳者多數(shù)保持終生無(wú)瘤生存。

2型FPS由SDHAF2突變引起，發(fā)生率＜1%，較為罕見(jiàn)［5］，主要為顱底和頸部副交感神經(jīng)的副神經(jīng)節(jié)瘤，發(fā)病年齡較小。與SDHD突變類似，SDHAF2突變?cè)从陔p親，但突變?cè)从谀赶嫡叽蠖啾３纸K生無(wú)瘤生存。

3型FPS由SDHC突變導(dǎo)致，幾乎均為頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤，偶爾可發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤和GISTs［6］。此型突變具有不完全外顯率，患者主要特點(diǎn)是孤立性頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤，無(wú)本病家族史。

4型FPS由SDHB突變所致，以縱隔、胸腹腔、盆腔高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的副神經(jīng)節(jié)瘤為特點(diǎn)，頭頸部和腎上腺PPGLs發(fā)生率較低。SDHB突變的外顯率不高，25%～50%攜帶者可發(fā)生腫瘤［7］。鑒于轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高且與部分散發(fā)病例相關(guān)，此型突變也應(yīng)重視。

5型FPS與SDHA突變相關(guān)，可見(jiàn)于3%的散發(fā)性PPGLs中，該型突變也存在于約0.5%的正常人群，表明其外顯率較低，遺傳傾向的判斷較為困難。

1.3 其他PPGLs易感基因

FH基因突變的患者易發(fā)生腎細(xì)胞癌和腎平滑肌瘤，偶可發(fā)生PPGLs。TMEM127和MAX基因同時(shí)突變常導(dǎo)致雙側(cè)腎上腺腫瘤，不足20%的TMEM127突變者有PPGLs家族史，平均確診年齡為43歲。雖然PPGLs患者中MAX基因突變發(fā)生率僅約1%，但在有嗜鉻細(xì)胞瘤家族史的患者中該比例顯著增加。另外，還有部分突變基因可能引起罹患PPGLs風(fēng)險(xiǎn)增加，這些基因包括脯氨酰羥化酶1和2（PHD1和PHD2）、缺氧誘導(dǎo)因子2α（HIF2α/EPAS1）、驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員1B（KIF1B）和1型異檸檬酸脫氫酶（IDH1）。但是，這些基因突變主要是在體細(xì)胞或胚系中發(fā)現(xiàn)，其功能尚未明確［8］。

2 基因檢測(cè)對(duì)PPGLs患者隨訪監(jiān)測(cè)的意義

攜帶致病基因的患者和家庭成員，發(fā)生PPGLs和其他相關(guān)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，應(yīng)定期復(fù)查、持續(xù)監(jiān)測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)處理。PPGLs的性質(zhì)依突變基因的不同而有很大差異，因此根據(jù)受累基因制定個(gè)體化的隨訪監(jiān)測(cè)方案十分重要。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）修訂的甲狀腺髓樣癌處理指南中的隨訪監(jiān)測(cè)方案，最適用于MEN2、NF1和VHL綜合征患者［9］。然而，即使對(duì)于這幾類綜合征，該指南目前已不能滿足實(shí)際需求［10］。

2.1 MEN2、NF1和VHL綜合征的隨訪監(jiān)測(cè)

MEN2和NF1發(fā)生的PPGLs幾乎均為分泌腎上腺素的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤［11］。MEN2和NF1基因攜帶者的生化檢測(cè)重點(diǎn)是甲氧基腎上腺素和去甲氧基腎上腺素，即使兩者輕度升高或僅其中一項(xiàng)指標(biāo)異常，發(fā)生腫瘤的可能也較大。對(duì)于MEN2和NF1患者，發(fā)生腫瘤的可能性更高，應(yīng)進(jìn)行以腎上腺為中心的影像學(xué)檢查。由于外顯率達(dá)50%且部分腫瘤可發(fā)生于兒童時(shí)期，建議從兒童時(shí)期MEN2患者每年進(jìn)行PPGLs的生化監(jiān)測(cè)。NF1基因PPGLs的外顯率相對(duì)較低，部分NF1基因突變的PPGLs患者血壓正常、無(wú)其他癥狀，因此有必要對(duì)當(dāng)前ATA指南中有關(guān)NF1部分進(jìn)行修改［12］。目前，建議NF1患者應(yīng)從10～14歲開始，每3年進(jìn)行1次PPGLs篩查［10］。VHL基因突變引起的PPGLs，多為分泌去甲腎上腺素腫瘤，瘤體通常較小，患者多無(wú)癥狀且血壓正常。因此，除血壓監(jiān)測(cè)外，還應(yīng)重視血漿或尿液去甲氧基腎上腺素變化。由于VHL綜合征合并PPGLs年齡高峰為20～30歲，且患兒比例較高［13］，建議此類患者應(yīng)從兒童時(shí)期開始PPGLs篩查，最佳年齡為5歲［13］。

2.2 SDHD和SDHB突變攜帶者的隨訪監(jiān)測(cè)

對(duì)SDHD和SDHB突變攜帶者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可明確攜帶者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，及攜帶者基因組印跡與非功能性副神經(jīng)節(jié)瘤的發(fā)病率差異［7，14］。由于腫瘤缺乏苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT），SDHD和SDHB突變引起的PPGLs多不產(chǎn)生腎上腺素，生化檢測(cè)應(yīng)包括去甲氧基腎上腺素和甲氧酪胺。同時(shí)，這兩類代謝物監(jiān)測(cè)還可以發(fā)現(xiàn)部分頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤，研究發(fā)現(xiàn)此類腫瘤多無(wú)功能，常無(wú)法用其他生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)且偶有SDHB和SDHD突變相關(guān)的無(wú)功能性胸腹腔、盆腔副神經(jīng)節(jié)瘤報(bào)道，通常與轉(zhuǎn)移性腫瘤有關(guān)［15］。因部分腫瘤在生化檢測(cè)中表現(xiàn)為靜默，建議對(duì)涉及SDHB和SDHD突變的隨訪監(jiān)測(cè)計(jì)劃還應(yīng)包括定期影像學(xué)檢查。

盡管有證據(jù)表明，SDHD突變的PPGLs的外顯率高于SDHB突變，且在頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤更常見(jiàn)，但因SDHB突變發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高，反而需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)［16］。血漿游離甲氧酪胺是目前可用于監(jiān)測(cè)惡性PPGLs的唯一指標(biāo)，對(duì)于SDHB突變和具有惡性腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)者十分重要。但尿甲氧酪胺檢測(cè)對(duì)分泌多巴胺的PPGLs診斷價(jià)值有限［17］。通常SDHB和SDHD突變相關(guān)的PPGLs患者發(fā)病年齡較小，具有多灶性和復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，患兒發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高于成年患者［18］。

SDHB和SDHD突變攜帶者需要從兒童時(shí)期開始監(jiān)測(cè)，最遲7歲，應(yīng)每年進(jìn)行血漿游離去甲氧基腎上腺素和甲氧酪胺檢測(cè)，可使用MRI檢查以減少放射暴露，特別是對(duì)SDHD突變，進(jìn)行影像學(xué)檢查時(shí)應(yīng)注意頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤的可能。

2.3 部分少見(jiàn)基因突變者的隨訪監(jiān)測(cè)

SDHAF2、SDHA、SDHC、FH和MDH2突變導(dǎo)致的PPGLs罕見(jiàn)，無(wú)法制定個(gè)體化隨訪計(jì)劃。由于所有攜帶者均有發(fā)生PPGLs的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)隨訪監(jiān)測(cè)。目前的證據(jù)表明，SDHC和SDHA突變除導(dǎo)致發(fā)生頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤外，還可能發(fā)生胸腹腔腫瘤并偶有轉(zhuǎn)移［19］。SDHAF2突變僅與頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤相關(guān)，應(yīng)注意相關(guān)部位的影像學(xué)檢查。另外，F(xiàn)H突變與轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤相關(guān)，對(duì)于TMEM127和MAX突變者，則應(yīng)包括血漿或尿中去甲氧基腎上腺素和甲氧基腎上腺素的監(jiān)測(cè)。胚系正常的體細(xì)胞突變是散發(fā)性PPGLs的特點(diǎn)，此類患者的家庭成員發(fā)生PPGLs的風(fēng)險(xiǎn)并未增加，無(wú)需監(jiān)測(cè)，但基因嵌合體患者除外。

雖然散發(fā)性PPGLs復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，且暫未發(fā)現(xiàn)患者家族成員有發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但仍建議對(duì)于患者本人進(jìn)行至少10年的隨訪監(jiān)測(cè)［20］。通常，分泌腎上腺素的腫瘤在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時(shí)性質(zhì)不會(huì)發(fā)生變化［21］。因此，有散發(fā)性PPGLs病史的患者隨訪監(jiān)測(cè)時(shí)應(yīng)考慮原發(fā)腫瘤的特點(diǎn)。

3 基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)影像學(xué)檢查的影響

雖然生化與基因檢測(cè)對(duì)PPGLs的篩查十分重要，但對(duì)SDH突變相關(guān)的PPGLs，如頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤和非功能性腫瘤，影像學(xué)檢查也不可或缺。生化與基因檢測(cè)結(jié)果有助于影像學(xué)檢查的選擇，可根據(jù)相關(guān)指標(biāo)升高的幅度和分型對(duì)患病概率進(jìn)行評(píng)估［15］，判斷腫瘤大小、部位和轉(zhuǎn)移的可能。需要強(qiáng)調(diào)的是，產(chǎn)生多巴胺的腫瘤常為SDH突變所致，發(fā)生轉(zhuǎn)移性的可能性較大，進(jìn)行影像學(xué)檢查時(shí)要予以考慮，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行功能性核醫(yī)學(xué)檢查［22］。

對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移的患者，目前建議使用123碘-間碘芐胍（123I-MIBG）閃爍顯像指導(dǎo)131碘-間碘芐胍（131IMIBG）放療。然而，18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）正電子發(fā)射體層掃描（PET）與123I-MIBG或其他PET配體（如18F-氟多巴胺）相比，對(duì)VHL和SDH突變者的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤均有較高的檢出率，而123I-MIBG更依賴完善的兒茶酚胺攝取和儲(chǔ)存系統(tǒng)。

研究發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)抑素受體配體可改進(jìn)成像效果，如68鎵-DOTATATE（68Ga-DOTATAT）用于復(fù)合PET/CT掃描成像［23］。該配體非常適用于檢查和確定頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤，特別是SDH突變的患者［24］。與68Ga-DOTATAT相比，18F-FDG的腫瘤攝取率更高，適用于轉(zhuǎn)移性腫瘤［25］。SDHB、SDHD、VHL突變者的18F-FDG敏感性為100%，MEN2者僅為40%，而SDHB、SDHD、VHL突變者的123I-MIBG敏感性為80%，MEN2者卻為100%。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著實(shí)驗(yàn)室檢查技術(shù)的進(jìn)步，PPGLs的基因組學(xué)研究較以往更加深入，生化和基因檢測(cè)更為準(zhǔn)確，PPGLs已成為較易檢測(cè)的最具遺傳傾向的腫瘤之一。通過(guò)對(duì)PPGLs基因組學(xué)-代謝組學(xué)-遺傳學(xué)關(guān)系的研究，可以更好地理解其發(fā)病機(jī)制、實(shí)驗(yàn)室診斷、隨訪監(jiān)測(cè)和治療干預(yù)，也可為其他類似疾病的診斷與治療提供借鑒。由于PPGLs是罕見(jiàn)的腫瘤，只有通過(guò)多學(xué)科密切合作，才能對(duì)患者實(shí)現(xiàn)最佳管理。作為多學(xué)科聯(lián)系的樞紐，與臨床遺傳學(xué)結(jié)合的檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)可能是將來(lái)此類疾病診斷與預(yù)后研究的主要突破點(diǎn)。