趙曉菁

上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院胸外科

近年來隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）體檢的普及，肺磨玻璃樣結(jié)節(jié)（ground-glass nodule, GGN）的檢出率逐年升高。臨床上持續(xù)存在的肺GGN為早期肺腺癌或癌前病變的可能性較大，包括：非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）、原位腺癌（adenocarcinomain situ,AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive carcinoma, MIA）及浸潤性腺癌（invasive carcinoma, IA）[1]。

根據(jù)新分類，肺腺癌各亞型侵襲性逐漸增強(qiáng)，預(yù)后差異性顯著，而臨床上對于表現(xiàn)為GGN的良性病變和早期肺腺癌各亞型的處理方法有著較大差異[2]。良性GGN僅需密切觀察，而早期肺腺癌的浸潤前病變（AAH和AIS）不會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)及血行轉(zhuǎn)移，此類病變可以密切隨訪或僅做計(jì)劃性局部切除，淋巴結(jié)僅需要采樣，而不需要進(jìn)行系統(tǒng)性清掃，5年生存率可以達(dá)到100%。MIA是介于PL和IA之間的病變，本身無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移，但較易進(jìn)展為IA而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的發(fā)生，因此，對MIA需要及時(shí)手術(shù)，可以根據(jù)腫瘤大小、磨玻璃成分等進(jìn)行亞肺葉切除或肺葉切除，并進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或采樣，及時(shí)手術(shù)切除的MIA 5年生存率接近100%。而表現(xiàn)為GGN的IA患者，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此，除部分≤2 cm且以磨玻璃成分為主（≥75%）病灶可以進(jìn)行亞肺葉切除外，手術(shù)不但需要進(jìn)行肺葉切除還要進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，5年生存率最高僅能達(dá)到60%-80%。另外，對表現(xiàn)為GGN的浸潤前病變及部分較小的MIA進(jìn)行局部切除或解剖性肺段切除，可以在保證腫瘤切除原則的基礎(chǔ)上最大限度的保留肺功能，這對提高患者，特別是老年患者術(shù)后生活質(zhì)量至關(guān)重要。

因此，術(shù)前區(qū)分GGN的良惡性及惡性侵襲性程度，并由此鑒別出表現(xiàn)為GGN的早期肺腺癌各亞型具有重要意義，既可以避免過度醫(yī)療，防止不必要的手術(shù)，也是制定個(gè)體化治療方案的重要依據(jù)。

目前的臨床研究主要集中于在薄層CT成像中測量GGN的大小[3]、CT值[4,5]、實(shí)性成分大小及其在GGN中所占比例（C/T比值）[6]等來區(qū)分GGN的各亞型及其侵襲性，希望在影像學(xué)發(fā)現(xiàn)和組織病理學(xué)之間建立聯(lián)系，從而實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)、定量、客觀的評估，也已經(jīng)取得一定的成績。然而，目前仍有很多問題困擾著研究的進(jìn)展。

影像學(xué)方面：（1）GGN各亞型之間的腫瘤大小、CT值范圍重疊現(xiàn)象嚴(yán)重，雖然它們的平均值可以有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，但實(shí)際上各亞型之間區(qū)分度是不夠的；（2）mGGN中對實(shí)性成分的定義缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)，僅憑各自的主觀判斷，影響其精確度；（3）尚無好的工具及方法來精確測量mGGN中的實(shí)性成分，雖然UICC第8版肺癌分期把實(shí)性成分的大小用于臨床T分期[7]，但臨床實(shí)際應(yīng)用受到限制；（4）mGGN中的實(shí)性成分除腫瘤細(xì)胞團(tuán)外，還包括疤痕、肺泡塌陷、巨噬細(xì)胞在肺泡中聚集、肺泡內(nèi)出血等，還無法通過影像學(xué)進(jìn)行精確區(qū)分；（5）有序的肺泡樣或乳頭樣為主的IA也常表現(xiàn)為無顯著實(shí)密成分的pGGN；（6）各研究中心得出的肺GGN各亞型的閾值并不一致，甚至相差較大，無法形成標(biāo)準(zhǔn)用于臨床。因此，我們尚無法通過目前的研究方法對GGN各亞型進(jìn)行精確區(qū)分。

病理學(xué)方面：正確的病理學(xué)診斷是進(jìn)行GGN影像學(xué)研究的基礎(chǔ)，然而，然而目前對GGN的診斷存在困擾。（1）取材：目前常規(guī)病理取材只能取GGN的一部分，而由于腫瘤異質(zhì)性的存在，不能反映腫瘤的全貌；術(shù)后石蠟病理標(biāo)本因術(shù)中冰凍病理切片的取材而部分缺失，尤其對于實(shí)性成分較小的GGN，可能由于術(shù)中冰凍切片而出現(xiàn)術(shù)后石蠟標(biāo)本切片時(shí)已無實(shí)性成分的可能，導(dǎo)致診斷誤差。（2）讀片：雖然世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）對診斷AAH、AIS、MIA、IA有典型的圖譜標(biāo)準(zhǔn)，然而臨床實(shí)際應(yīng)用中僅有20%的病理圖片是典型的，近80%的是不典型的，要靠病理科主觀判斷來進(jìn)行診斷，從而導(dǎo)致診斷誤差。正常情況下，臨床病理結(jié)果是指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行外科手術(shù)的依據(jù)。與實(shí)性腫塊不一樣，腫瘤的異質(zhì)性在mGGN的診斷中尤為突出。

由于目前肺GGN的病理診斷精度不夠及相關(guān)臨床研究中諸多問題一直困擾著我們，而這些現(xiàn)象的發(fā)生主要與腫瘤的異質(zhì)性相關(guān)，腫瘤異質(zhì)性是與惡性腫瘤侵襲性及反映療效等相關(guān)的重要生物學(xué)特征，它包含了腫瘤內(nèi)部的代謝活性、細(xì)胞密度、脈管分布、組織壞死等組織特點(diǎn)，在CT影像中體現(xiàn)為結(jié)節(jié)內(nèi)二維紋理的變化；因?yàn)榉谓Y(jié)節(jié)是三維的，二維紋理分析必然丟失大量信息。日本JCOG0804研究結(jié)果表明，對直徑≤2 cm的肺GGN，無論是AIS、MIA，還是IA，在GGN中磨玻璃成分≥75%（C/T值≤25%）的情況下，亞肺葉切除（楔形切除或解剖性肺段切除）與肺葉切除的遠(yuǎn)期療效相似。

這些都提示我們是否需要換一種思路去研究、解決問題？如在病理診斷方面是否可以通過根據(jù)CT片上GGN特征進(jìn)行精確病理取材切片來達(dá)到精確病理診斷的目的？而在臨床肺GGN影像學(xué)研究方面，國內(nèi)上海市胸科醫(yī)院胸外科方文濤教授研究小組取得了一定的進(jìn)展[8]，他們研究發(fā)現(xiàn)，使用隨機(jī)森林算法預(yù)測肺GGN良惡性的診斷準(zhǔn)確率達(dá)95.1%，而預(yù)測肺GGN侵襲性的診斷準(zhǔn)確率達(dá)到83%。然而該研究的本質(zhì)是用病歷和CT圖像中提取的結(jié)構(gòu)化特征做模型，優(yōu)點(diǎn)是結(jié)合了病歷數(shù)據(jù)和影像特征，從多模態(tài)角度進(jìn)行預(yù)測，比單一看影像要準(zhǔn)確；缺點(diǎn)是增加了大量的工作量，也無法避免因主觀判斷而產(chǎn)生的偏差，而且這種方法并不能直接進(jìn)行自動(dòng)圖像識別，仍然依賴于醫(yī)生讀片并描述特征。得益于方教授的思路，我們是否可以采用更智能化的、能夠自動(dòng)學(xué)習(xí)、自動(dòng)獲取多維圖像特征進(jìn)行圖像識別的人工智能技術(shù)，或者更深入的對能夠更好地反映腫瘤異質(zhì)性的三維肺圖像紋理分析技術(shù)進(jìn)行研究[9]，來達(dá)到我們應(yīng)用影像學(xué)方法精確預(yù)測肺GGN良惡性及侵襲性并指導(dǎo)臨床工作的目的？這都是值得我們胸外科醫(yī)生以及與本科相關(guān)的病理科、影像科醫(yī)生思考的問題，值得我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>