施國文，李仁剛，顧海燕

1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科，上海 200126

2. 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院病案科，上海 200126

3. 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院影像科，上海 200126

神經梅毒是梅毒螺旋體感染神經系統而導致的疾病。由于該病的臨床表現沒有特異性，且患者傾向于隱瞞相關病史，因此臨床誤診時有發(fā)生，而神經梅毒早期診斷和治療對改善患者的預后頗為重要。本研究對上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科收治的24例神經梅毒患者的臨床資料進行回顧性分析，探討疾病的臨床表現和實驗室指標及影像學表現等，以期為及時而準確地診斷神經梅毒提供臨床參考，從而減少神經梅毒的臨床誤診。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準

收集2013年1月—2017年1月上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科收治的具有神經系統癥狀的梅毒患者125例，其中通過腦脊液檢查明確診斷為神經梅毒的患者24例。所有神經梅毒患者均符合《2015年美國疾病控制中心性傳播疾病診斷和治療指南（續(xù)）——梅毒的診斷和治療指南》[1]中的診斷標準：（1）血清學檢查陽性；（2）有神經系統癥狀及體征；（3）腦脊液檢查異常[細胞計數或蛋白測定結果異常，以及腦脊液性病研究實驗室實驗（venereal disease research laboratory test，VDRL）陽性]。

1.2 實驗室診斷方法和輔助檢查

入院后，所有患者均接受血清梅毒螺旋體明膠顆粒凝集試驗（treponema pallidum particle assay，TPPA）和非梅毒螺旋體抗原血清試驗——甲苯胺紅不加熱血清試驗（tolulized red unheated serum test，TRUST）。如果試驗結果為陽性，則進行腦脊液TPPA和梅毒螺旋體血凝試驗——快速血漿反應素試驗（rapid plasma regain test，RPR）。腦脊液TPPA和RPR陽性者，還需完善頭顱和脊髓的電子計算機斷層成像（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查，部分患者還接受了神經心理測評。

1.3 觀察指標

收集24例神經病毒患者的年齡、性別、既往史、臨床表現、臨床表型、腦脊液檢查、影像學檢查、診斷和治療資料。

1.4 統計學方法

進行描述性統計分析。

2 結 果

2.1 一般資料

24例患者中，2013年收治2例，2014年收治4例，2015年收治7例，2016—2017年收治11例；男性21例，女性3例；中位年齡為55歲（范圍：28～75歲）；均已婚；否認吸毒史、冶游史、輸血史；均未感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）。

明確診斷時間為入院后3～10 d。入院前，部分患者曾被誤診為腦血管病、腦膜腦炎、重癥肌無力、吉蘭-巴雷綜合征、急性脊髓炎、老年性癡呆等。

2.2 臨床表現

首發(fā)臨床表現為癲癇者3例，表現為癲癇頻發(fā)；麻痹型癡呆者3例，表現為記憶力下降、反應遲鈍，簡易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分≤20分；腦血管病樣發(fā)作者5例，表現為偏身肢體乏力，行走不穩(wěn)，言語不能，吞咽困難等；有脊髓癥狀者5例，表現為雙下肢乏力，行走不穩(wěn)。24例神經病毒患者的臨床表現、臨床分型及輔助檢查結果見表1。

2.3 實驗室檢查結果

24例神經病毒患者血清TRUST均為陽性，效價為1∶1～1∶256；血清TPPA均為陽性，效價均＞1∶80。腦脊液TPPA均為陽性。21例患者的腦脊液細胞計數異常；紅細胞計數最高為385×106/L，中位數為1.5×106/L；白細胞計數最高為250×106/L，中位數為16.5×106/L。腦脊液蛋白含量正常4例，腦脊液蛋白含量＞1 000 mg/L者7例，450～1 000 mg/L者13例，蛋白含量中位增加值為797.0 mg/L。

2.4 神經心理測評結果

3例患者神經心理檢測異常，表現為MMSE評分或蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分下降。

2.5 影像學檢查結果

所有患者均接受頭顱和脊髓CT及MRI檢查。24例神經梅毒患者的影像學表現多樣（圖1），其中腔隙腦梗死10例，血管狹窄、變細、不顯影5例，核團異常信號1例，脊髓感染性肉芽腫1例，脊髓異常信號1例，腦葉異常信號2例，急性腦梗死3例，腦出血1例，腦萎縮及海馬萎縮2例，顱內無異常表現4例。

2.6 治療

24例神經病毒患者在明確診斷后，均即刻接受青霉素鈉鹽治療（水劑青霉素鈉鹽靜脈注射320萬U/次，1次/4 h，連續(xù)治療1～2周），然后改為長效青霉素肌內注射。治療后，患者癥狀均有不同程度的改善。治療過程中均未觀察到赫克斯海默爾反應（Jarisch-Herxheimer reaction）。

表1 24例神經梅毒患者的臨床表現、臨床分型及輔助檢查結果

圖1 神經梅毒患者常見影像學異常表現。A、B：1例64歲男性患者，發(fā)作性左側面部抽動1周，吞咽困難1 d，頭顱磁共振成像顯示左側顳頂葉大片腦梗死，左側大腦后動脈狹窄。C：1例57歲男性患者，記憶力下降，全身震顫2月余，頭顱磁共振成像顯示雙側基底節(jié)區(qū)及丘腦對稱性T1加權成像高信號。D：1例48歲男性患者，突發(fā)言語不能2 h，頭顱磁共振成像顯示左側顳葉異常信號。E、F：1例38歲男性患者，精神異常半年，頭顱磁共振成像顯示雙側海馬及島葉高信號。G：1例53歲男性患者，記憶力減退半年，頭顱磁共振成像顯示海馬萎縮。H：1例45歲男性患者，發(fā)作性面部抽搐、愣神1 d，頭顱磁共振成像顯示島葉萎縮，雙側腦室略擴大。

3 討 論

自20世紀90年代起，隨著中國性病發(fā)病率的上升，在臨床上開始觀察到神經梅毒，其發(fā)病率逐年遞增。本組24例神經梅毒患者中，男性人數明顯多于女性，這與荷蘭一項流行病學調查[2]的結果相似。中國迄今為止還缺少神經梅毒發(fā)病率的確切數據。由于神經梅毒的臨床表現復雜多變，且患者經常隱瞞冶游史，因此容易導致誤診，據統計神經梅毒誤診率可高達73.3%[3]。重視和認識神經梅毒的臨床表現、實驗室檢查和影像學表現，對于神經梅毒的防治十分重要。

神經梅毒的發(fā)病機制是梅毒螺旋體侵犯神經系統。梅毒螺旋體可存在于患者的皮膚、血液、精液、乳汁和唾液中，其主要傳播途徑是性傳播和垂直傳播（即母體通過胎盤、臍帶傳播給胎兒），通過輸血和密切接觸也可被傳染。梅毒螺旋體進入血液后產生螺旋體血癥，通過血行播散進入神經系統而引起腦膜梅毒和實質型梅毒。在梅毒螺旋體感染后10～21 d，機體可產生中和抗體，此抗體不能限制梅毒螺旋體的繁殖和擴散。當機體細胞免疫功能下降時，易導致梅毒進展，迅速出現癥狀；而當機體細胞免疫功能正常時，梅毒進展緩慢，甚至可以終生無癥狀[4]。神經梅毒的基本病理機制是腦（脊）膜的炎癥和小動脈的血管內膜炎，主要是淋巴細胞和漿細胞浸潤滋養(yǎng)血管和外膜，最終亦可累及中動脈和大動脈的血管平滑肌和中層彈力纖維，導致血管腔逐漸變窄，最終引起血栓形成。

根據梅毒螺旋體侵犯部位不同，神經梅毒可分為5種主要的臨床類型：（1）無癥狀型神經梅毒；（2）腦脊膜梅毒（包括梅毒性腦膜炎、梅毒性硬脊膜炎）；（3）腦脊膜血管梅毒（包括腦血管梅毒、脊髓腦膜血管梅毒）；（4）實質型神經梅毒（包括麻痹性癡呆、脊髓癆、視神經梅毒）；（5）神經系統樹膠腫[5]。NAGAPPA等[6]根據患者的臨床表現及神經系統檢查結果，將其分為以下5種臨床表型：（1）腦實質型，主要表現為行為認知障礙、癲癇發(fā)作等神經精神癥狀；（2）腦炎、腦膜炎型，主要表現為頭痛、發(fā)熱、視力下降、精神紊亂等；（3）腦膜血管型，表現為由于局灶性缺血引起的神經系統變化，如卒中、行為紊亂和性格改變等；（4）脊髓型，主要癥狀為脊髓病變引起的功能障礙，表現為胸背部疼痛伴束帶感、雙上肢及雙下肢功能及感覺異常等；（5）無癥狀型，即無任何神經系統癥狀。以上臨床表現如發(fā)生重疊，則以其最突出的臨床表現進行分型。與傳統分型相比，NAGAPPA等[6]的方法更適合臨床操作。本組患者按NAGAPPA等[6]的方法確定臨床表型。腦實質型神經梅毒可引起癲癇和麻痹性癡呆，本組資料中有3例患者首發(fā)癥狀為癲癇頻繁發(fā)作。以癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)為首發(fā)癥狀的神經梅毒，目前在中國的報道還不多，國外報道其比例為14%～60%[7-8]，其中約2/3的患者可出現周期性單側癇樣放電。本組患者中有3例表現為記憶力下降、行為異常、言語功能障礙而診斷為麻痹型癡呆。麻痹型癡呆常見臨床表現包括記憶力障礙、人格改變、情感障礙、感知障礙和言語障礙，并呈逐漸進展趨勢，最終出現全面的認知功能減退[9]，臨床上容易誤診為老年性癡呆或血管性癡呆。因此，進展性癡呆或伴有精神情感異常的患者，應注意詢問有無冶游史、皮膚性病史，及時進行血清梅毒抗體篩查。腦炎、腦膜炎型神經梅毒表現為頭痛、意識水平輕度下降，如果侵犯眼神經或其他顱神經可出現相應體征。本組患者中，4例伴有頭痛或意識水平改變，1例表現為反復發(fā)作性右眼瞼下垂，1例出現視物成雙提示有顱神經損害。腦膜血管型神經梅毒引起的腦部急性局灶性損害表現為卒中樣發(fā)作，其臨床表現很難與動脈粥樣硬化導致的卒中相鑒別。本組患者中有5例類似患者，其中第11例為中年男性，表現為急性起病，突發(fā)言語不能2 h，頭顱MRI檢查可見顳葉急性病灶，急診醫(yī)師誤診為急性腦梗死而給予靜脈溶栓治療。入院后，血清TRUST和TPPA均為陽性，進一步檢查腦脊液而明確診斷。脊髓型神經梅毒（亦稱脊髓癆）起病多隱襲，其典型三聯征包括閃電樣疼痛、感覺障礙和尿潴留，特征性表現為脊髓后束損害，表現為步態(tài)不穩(wěn)、踩棉花樣感，也可出現截癱、神經根痛等癥狀。據報道，脊髓癆占神經梅毒的11.1%[10]。本組患者中有5例脊髓型，表現為雙下肢無力、腰部束帶感等。無癥狀型神經梅毒無任何神經系統異常表現，僅有梅毒血清學試驗陽性和腦脊液實驗室檢查異常；由于無癥狀，因此患者不會主動就診，也不會進行腦脊液檢查，所以常被漏診。本組患者中，未發(fā)現無癥狀型神經梅毒。由此可見，神經梅毒的臨床表現復雜多樣，單純依靠臨床表現無法確診。除此之外，還有其他一些病變表現，如梅毒性樹膠腫等，因其影像學表現更像占位性病變，所以也易被漏診或誤診。

神經梅毒影像學表現通常缺乏特異性，常見的影像學異常表現包括腦萎縮、白質病變、肉芽腫、皮質或皮質下梗死、腦膜強化及動脈炎等。臨床常見腦膜炎型和腦膜血管型，其MRI表現為雙側頂葉、額葉、顳葉及基底節(jié)區(qū)點、片狀的稍長T1、長T2加權成像信號，病灶呈散在分布，可符合或不符合血管分布路徑，大多數病灶不強化，可累及皮質和核團[11]。2014年，向濤等[12]報告了7例伴顳葉病變的神經梅毒的MRI影像學特點，顯示病變多累及單側或雙側顳葉內側、海馬、外側顳葉和島葉等部位，通常不對稱，病變多呈長T1、長T2加權成像信號，液體衰減反轉恢復序列呈高信號，多無明顯強化；其病理生理機制可能是梅毒螺旋體早期易在厭氧條件下增殖，隨血流易定植在較小血管內，使小血管管壁塌陷、閉塞，繼而導致顳葉、額葉、頂葉和邊緣系統（海馬、基底節(jié)和丘腦）等部位腦血流量減少，其中尤以顳葉最為明顯。這些影像學表現與病毒性腦炎和自身免疫性腦炎的影像學表現相似，因此單憑影像學表現不足以確定其病因，需要借助其他輔助資料，如病史和實驗室檢查等予以鑒別。腦梅毒性肉芽腫可以發(fā)生在腦的任何部位，形成樹膠腫。大的樹膠腫有占位效應，CT檢查顯示病灶呈低或等密度，可有環(huán)形強化灶，MRI檢查顯示T1加權成像可以是低、高、等或混雜信號，需要與腫瘤性疾病進行鑒別。本研究未納入此類患者，推測原因可能是由于腫瘤樣病變患者通常會至其他科室就診，而未就診于神經內科。

血清和腦脊液免疫學指標是診斷神經梅毒的關鍵指標。免疫學檢查包括梅毒非特異性抗體檢測和梅毒確診試驗。非梅毒螺旋體抗體效價可能與疾病活動度相關，并可用于預后評估；而梅毒螺旋體抗體在大多數患者體內可呈終身陽性，與治療無關。在臨床實踐中，這2種檢測結果均為陰性即可排除梅毒可能；這2種檢測結果均為陽性即提示現癥感染；非梅毒螺旋體抗體檢測陰性而梅毒螺旋體抗體檢測陽性，則提示既往感染。因此，聯合應用2種檢測方法，可以較好地避免梅毒的漏報、誤報和誤診。常用的檢測方法包括RPR、VDRL、TRUST、TPPA、熒光密螺旋體抗體吸收試驗（fluorescent treponemal antibodyabsorption test，FTA-ABS）和梅毒螺旋體血球凝集試驗（trepomema palidum hemagglutination assay，TPHA）[13]。本組患者的血清免疫學檢測方法為TRUST和TPPA，腦脊液免疫學檢測方法為RPR和TPPA。除此以外，腦脊液生化指標異?？梢宰鳛樯窠浢范镜妮o助診斷標準。神經梅毒患者腦脊液常規(guī)檢查可見壓力正?；蜉p度升高，細胞計數輕度增加且以淋巴細胞為主，蛋白含量輕至中度增加，糖和氯化物含量正常，部分患者的寡克隆區(qū)帶免疫球蛋白G為陽性。

迄今為止，神經梅毒的診斷標準并不統一。根據《2015年美國疾病控制中心性傳播疾病診斷和治療指南（續(xù)）——梅毒的診斷和治療指南》中的診斷標準，腦脊液檢查包括腦脊液細胞計數、蛋白含量測定和腦脊液VDRL。腦脊液VDRL診斷神經梅毒的特異度高，但靈敏度低。如果患者有神經系統癥狀及體征，腦脊液VDRL陽性，在排除血液污染后，即可診斷為神經梅毒。如果腦脊液VDRL陰性、患者有神經梅毒的癥狀和體征、梅毒血清學檢查結果陽性時，如果腦脊液細胞計數或蛋白含量測定結果為異常，則考慮診斷為神經梅毒。

4 小 結

綜上所述，神經梅毒的臨床表現復雜多樣，影像學表現缺乏特異性，加之患者傾向于隱瞞相關病史，致使此類疾病極易被誤診。臨床上常將腦炎、腦膜炎型神經梅毒誤診為病毒性腦膜炎、邊緣性腦炎、自身免疫性腦炎、結核性腦膜炎和隱球菌性腦膜炎等；將腦膜血管型誤診為急性卒中等；將腦實質型神經梅毒誤診為阿爾茨海默病、血管性癡呆等；將脊髓型神經梅毒誤診為脊髓炎等；梅毒性樹膠腫容易被誤診為占位性病變或膿腫。除此以外，神經梅毒還可表現為帕金森綜合征，類似于進行性核上性麻痹、皮質基底節(jié)變性和舞蹈病的癥狀，部分患者還可出現肌陣攣和小腦共濟失調等，亦有部分患者出現聽力障礙或視神經萎縮，易被誤診為臨床表現相似的相關疾病。因此，診斷時應同時結合患者的臨床表現、影像學表現、血清及腦脊液生化和免疫指標進行綜合判斷，以提高神經梅毒診斷的準確率。為防止誤診或漏診神經梅毒，建議對患者常規(guī)進行梅毒血清免疫學檢測，如果檢測結果為陽性，同時伴有神經系統癥狀，就應進一步進行腦脊液常規(guī)和免疫學檢查，確認或排除神經梅毒。

本研究為回顧性研究，因此存在一定的局限。未來研究可采取多學科合作方式，聯合皮膚科、性病科、影像科、病理科、神經內科和神經外科等，開展神經梅毒的全國多中心研究，以獲取中國神經梅毒流行病學和臨床診治的確切資料，切實提高神經梅毒的診治水平。

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