陳 鵬 郭瑞敏 孫燕妮

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062）

國外的流行病學(xué)研究顯示，感染性休克患者的病死率平均高達(dá)42.9%，所有其他原因引起的醫(yī)院病例死亡率均已下降，但嚴(yán)重膿毒癥病例死亡率的百分比仍持續(xù)增加，嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克已被證實(shí)可以獨(dú)立于其他因素顯著增加死亡率［1-3］。感染性休克從其癥狀和病機(jī)演變來看，歸屬于中醫(yī)學(xué)“厥證”“脫證”范疇，表現(xiàn)為機(jī)體陰陽失衡，氣血逆亂，臟腑衰竭，病情十分兇險(xiǎn)，死亡率極高。參附注射液是古方《參附湯》的一種制劑，具有回陽救逆、益氣固脫的功效，臨床廣泛運(yùn)用于陽氣暴脫型厥脫證［4］。參附注射液具有明顯改善感染性休克患者血流動力學(xué)的作用，具有抗休克，穩(wěn)定血壓，改善微循環(huán)，改善組織器官功能，減輕組織缺血及再灌注損傷，提高免疫力等作用，它治療感染性休克可充分發(fā)揮中醫(yī)藥多層次多靶點(diǎn)的特點(diǎn)和標(biāo)本兼顧、整體治療的優(yōu)勢。現(xiàn)針對參附注射液改善感染性休克患者的血流動力學(xué)等有關(guān)研究綜述如下。

1 抗休克

感染性休克患者有效循環(huán)血流量不足，平均血壓低于65 mmHg，組織處于嚴(yán)重缺血缺氧低灌注狀態(tài)，極易發(fā)生多臟器功能衰竭而死亡；臨床治療中患者休克狀態(tài)必須力爭在1～4 h內(nèi)糾正，穩(wěn)定血壓，增加心輸出量，改善微循環(huán)，使患者在 12～24 h 脫離危險(xiǎn)期［5-7］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，參附注射液主要成分是人參皂苷和烏頭類生物堿，二者具有α、β受體激動劑樣作用，能夠抗休克、升高并穩(wěn)定血壓，同時增加冠狀動脈血流量，降低心肌耗氧量，提高心肌收縮功能，增加心臟排血量，提高組織器官對缺血缺氧的耐受能力，升高動脈血氧分壓和血氧飽和度，改善休克狀態(tài)等作用［8-10］；孫曉霞等發(fā)現(xiàn)，人參皂苷能夠明顯升高LPS休克大鼠的低血壓，改善休克狀態(tài)，并在一定程度上保持心肌細(xì)胞膜的完整性，降低心肌酶活性，減少胞內(nèi)酶釋放，保護(hù)心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，減輕心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的損傷程度等［11］。陳信義等研究表明，烏頭類生物堿具有強(qiáng)心、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等臨床作用［12］。根據(jù)中醫(yī)藥理論分析，休克、心衰等急危重癥多表現(xiàn)為陽虛證候，以人參、附子為主要成分的參附注射液具有回陽救逆，益氣固脫的作用，與中醫(yī)藥理論藥證相符，多用于休克、心衰的搶救，臨床效果顯著。黃瓊等通過參附注射液對急性心衰大鼠血流動力學(xué)的研究顯示，參附注射液能夠加強(qiáng)心肌收縮力，降低外周血管阻力，改善末梢微循環(huán)，解除血管痙攣，增加組織血氧供應(yīng)，成為輔助治療休克的常用藥物之一［13］。王華平等觀察發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)抗休克療法基礎(chǔ)上加用參附注射液，抗休克效果更加顯著，明顯縮短患者意識狀態(tài)恢復(fù)時間和接受治療總時間，明顯減少患者休克狀態(tài)，縮短住院時間［14］。

2 改善血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)

感染性休克患者休克狀態(tài)時血流動力學(xué)不穩(wěn)定，血流分布異常，組織灌注不足，機(jī)體器官嚴(yán)重缺血缺氧，時刻危及生命。在臨床治療中，發(fā)現(xiàn)參附注射液能夠通過增加心臟輸出量及外周血管阻力，提高組織灌注和氧代謝利用率，提高動脈血氧分壓和血氧飽和度及應(yīng)激能力，明顯改善患者血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)，糾正患者早期休克狀態(tài)，降低病死率。岳勝等通過運(yùn)用無創(chuàng)心排出量檢測儀發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)抗休克治療相比較，加用參附注射液能夠明顯增加感染性休克患者心輸出量指數(shù)、外周血管阻力指數(shù)、胸腔內(nèi)總?cè)萘?，降低患者血乳酸濃度，改善心功能?5］。黃小洵報(bào)道應(yīng)用PiCCO觀察參附注射液對感染性休克的治療中，發(fā)現(xiàn)參附注射液通過改善患者血流動力學(xué)狀態(tài)，提高心臟功能、降低血管通透性，減少血管外肺水等作用，能夠明顯降低感染性休克患者的病死率及住院天數(shù)［16］。卓道勤等研究表明，參附注射液能夠降低感染性休克患者心臟前負(fù)荷、增加后負(fù)荷、改善組織低灌注，同時具有穩(wěn)定血壓的作用，從而糾正患者血流動力學(xué)紊亂的狀態(tài)，并能夠減少血管活性藥的用量和使用時間［17］。崔穎等在對照組西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)上，加用參附注射液治療感染性休克作為治療組，發(fā)現(xiàn)治療組APACHEⅡ及SOFA評分均較對照組明顯降低，治療組脫離呼吸機(jī)時間及住ICU時間也明顯少于對照組［18］。

3 改善微循環(huán)

在感染性休克過程中患者機(jī)體有效循環(huán)血流量銳減，組織器官灌注不足，嚴(yán)重缺血缺氧，隨之發(fā)生功能障礙和代謝紊亂，形成微循環(huán)障礙，其嚴(yán)重程度（缺血期、淤血期、播散性血管內(nèi)凝血期）與休克的嚴(yán)重程度具有高度一致性，微循環(huán)障礙學(xué)說奠定了感染性休克發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)［19］。研究表明參附注射液通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、降低機(jī)體全血黏度，擴(kuò)張微動脈、加快血流速度，改善血液流態(tài)，從而改善微循環(huán)狀態(tài)，起到抗休克的作用，并減少患者并發(fā)癥，對感染性休克患者具有保護(hù)作用［20］。喬宋璇等研究發(fā)現(xiàn)，感染性休克早期，參附注射液可以提高組織細(xì)胞的攜氧能力，舒張微循環(huán)血管，改善血管痙攣，增加組織器官血氧供應(yīng)，提高微循環(huán)的血液流速，提高乳酸清除率，及時有效地改善微循環(huán)障礙，從而更快地糾正休克狀態(tài)，改善患者的預(yù)后［21］。王俊英等研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液能夠顯著提高血管彈性，減輕血管外肺水，提高組織灌注，增加氧供，改善微循環(huán)障礙［22］。Yang F等研究參附注射液對不同微循環(huán)狀態(tài)的影響中發(fā)現(xiàn)，參附注射液能夠擴(kuò)大耳廓微動脈和毛細(xì)血管直徑，增加毛細(xì)血管的密度和血流速度，同時對膿毒癥小鼠的肢體溫度下降有顯著的抑制作用［23］。

4 調(diào)節(jié)凝血/抗凝及纖溶系統(tǒng)的平衡

感染性休克的發(fā)病過程中，機(jī)體內(nèi)毒素和免疫復(fù)合物等致病因子直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起大量組織因子釋放，外源性的凝血系統(tǒng)被激活，同時釋放多種活性物質(zhì)，導(dǎo)致纖溶激活物減少，抑制物增加，大量血小板被激活并聚集黏附，致使血液凝固性增高，伴隨血管通透性增強(qiáng)，血漿水份外滲，血液濃縮，紅細(xì)胞比積相對增高，產(chǎn)生高黏滯狀態(tài)，且在液體復(fù)蘇過程中液體的大量應(yīng)用，機(jī)體凝血機(jī)制進(jìn)一步紊亂，同時伴隨著血清炎性因子水平繼續(xù)升高，很容易發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、多器官功能衰竭（MODS）等并發(fā)癥，患者死亡率極高［24］。有關(guān)研究表明，參附注射液通過調(diào)節(jié)凝血-溶血系統(tǒng)，能夠抗血小板聚集，減少血漿蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的含量，降低血液黏稠度，改善血液流變性和凝血功能障礙，減緩休克的進(jìn)程，達(dá)到降低臨床DIC、MODS的發(fā)生，減少患者死亡率。劉繼寶等研究表明，參附注射液具有明顯改善凝血功能障礙的作用，減少DIC發(fā)生的機(jī)率［25］。陳文元等研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液能夠明顯減輕輕、中度休克患者機(jī)體的高凝狀態(tài)，改善休克晚期的凝血功能紊亂，同時可以減少大量液體復(fù)蘇帶來的不良影響，降低休克晚期DIC的發(fā)生率，減少病死率，并對患者預(yù)后有重要價(jià)值［26］。

5 改善組織缺血再灌注

感染性休克發(fā)病過程中機(jī)體組織細(xì)胞大量缺血缺氧，主要靶器官出現(xiàn)不可逆性損傷，致使患者發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，病死率增加。目前，缺血再灌注的機(jī)制研究主要集中在自由基的作用、細(xì)胞內(nèi)鈣超載和白細(xì)胞的激活等［27-29］。大量研究表明，參附注射液具有清除羥基自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕氧自由基的損傷，抑制核因子κB活性，減弱腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6的生成，增強(qiáng)機(jī)體對缺血缺氧的耐受力，減少組織器官的損傷。Zhen SY等通過對大鼠心肌缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)研究表明［30］，參附注射液能夠抑制缺血/再灌注對心肌組織超微結(jié)構(gòu)的損傷，減少急性心肌梗死的面積［31］。Li Y等研究表明，參附注射液對心肌缺血/再灌注損傷具有明顯的保護(hù)作用，能夠不同程度恢復(fù)左心室收縮壓、心室內(nèi)壓最大變化速率，降低左室舒張末壓，抑制丙二醛、乳酸脫氫酶、肌酸激酶的升高，增加超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和細(xì)胞能源Na+-K+-ATP酶及Ca2+-ATP酶的活性，并通過清除羥基自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，減輕缺血再灌注損傷，減少心肌梗死面積，減輕機(jī)體重要靶器官的損傷［32-33］。此外，參附注射液通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減弱氧自由基的損傷，對于恢復(fù)短暫性局灶性腦缺血損傷具有較好的療效［34］，并能夠明顯減輕肺組織缺血再灌注的損傷，減少肺、肝和腎臟的病理性損傷［35-36］。在大鼠腸黏膜缺血再灌注的研究中，發(fā)現(xiàn)參附注射液能夠抑制腸組織中NF-κB的活性、減少TNF-α的表達(dá)，保護(hù)腸黏膜缺血再灌注損傷［37］。

6 保護(hù)多臟器功能

器官功能損害是MODS的前期表現(xiàn)，也是感染性休克患者發(fā)病過程中常見的臨床并發(fā)癥。眾多研究表明，參附注射液通過改善血流動力學(xué)紊亂，直接或間接減輕器官功能損害，提高感染性休克患者的存活率，降低病死率，明顯改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量。Zhen SY等通過光鏡和電鏡觀察大鼠心臟缺血再灌注損傷模型，結(jié)果顯示參附注射液能夠明顯減輕心肌病理壞死變性的程度［38］。NI J 等［39］研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液能夠抑制心肌纖維化的進(jìn)展、減輕心室重構(gòu)，改善心功能。Wang ZF等［40］研究認(rèn)為，參附注射液預(yù)防腦缺血再灌注損傷的機(jī)制，與其減弱興奮性氨基酸毒性、阻斷鈣離子超載及改善抗氧化能力等有關(guān)。李潔發(fā)現(xiàn)，參附注射液可以改善呼吸衰竭患者血清前白蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白的水平，減輕呼吸系統(tǒng)的損害［41］。 林孟相等［42］發(fā)現(xiàn)，用大黃聯(lián)合參附注射液能夠提高急性呼吸窘迫綜合征患者的氧合指數(shù)，糾正低氧血癥，縮短患者的機(jī)械通氣時間，減少發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)的并發(fā)癥。陳如杰等發(fā)現(xiàn)，參附注射液對膿毒性休克患者急性腎損傷具有保護(hù)作用［43］，能夠減輕急性腎缺血再灌注損傷，提高超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛的含量［44］。胡劍江研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液通過減輕肝臟脂質(zhì)過氧化損傷改善肝功能，并提出其與改善肝臟超微結(jié)構(gòu)、減輕肝竇淤血、減少白細(xì)胞嵌頓和激活、抑制炎癥反應(yīng)、減弱細(xì)胞的黏附與浸潤、增強(qiáng)細(xì)胞抗氧自由基毒性等有關(guān)，為毒損肝絡(luò)理論提供一定的科學(xué)資料［45］。

7 展 望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為感染性休克患者血流動力學(xué)不穩(wěn)定，機(jī)體處于循環(huán)衰竭的邊緣，對此采取的綜合治療措施如：6 h集束化治療、積極去除感染病灶、抗休克、激素沖擊、運(yùn)用血管活性藥物、糾正水/電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等。盡管如此，感染性休克的臨床并發(fā)癥和病死率仍居高不下。眾多研究表明參附注射液具有穩(wěn)定患者血流動力學(xué)的作用，能夠明顯減少臨床并發(fā)癥的發(fā)生，保護(hù)重要臟器，提高免疫功能，并能減少患者對血管活性藥物的依賴性，減少激素沖擊的次數(shù)，盡早脫離休克狀態(tài)，減少死亡率。因此，無論是在感染性休克的早期復(fù)蘇還是后續(xù)的器官功能支持治療中，均能發(fā)揮獨(dú)特的功效，對感染性休克的治療和預(yù)防并發(fā)癥均起到彌補(bǔ)的作用。但在臨床應(yīng)用過程中，還應(yīng)更加深入的對參附注射液進(jìn)行研究與探索，注意中醫(yī)藥的辨證論治，以便將其科學(xué)有效的應(yīng)用于臨床，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的特色優(yōu)勢。

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