張織茵 綜述， 盛 輝 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝科-國家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心，上海 200072)

肥胖癥的患病率目前呈爆炸性上升趨勢(shì)。2014年，我國流行病學(xué)研究[1]顯示，35～64歲中年人群中肥胖患病率為20.2%；2016年，我國已成為全球肥胖人數(shù)最多的國家；而預(yù)計(jì)在未來10年，我國肥胖總?cè)藬?shù)將超過2億[2]。同時(shí)，肥胖是各類心血管及代謝性疾病的高危因素[3]。至此，肥胖已成為我國的一項(xiàng)嚴(yán)重公共健康問題。代謝性手術(shù)是目前減重效果最明顯的治療手段，并可有效改善肥胖引起的各類心血管及內(nèi)分泌系統(tǒng)并發(fā)癥，同時(shí)也是重度肥胖患者達(dá)到持續(xù)減重目的的唯一有效手段[4]。根據(jù)其減重作用機(jī)制，可分為吸收不良型手術(shù)和限制型手術(shù)。研究[5]顯示，代謝性手術(shù)可對(duì)骨骼產(chǎn)生負(fù)面影響，包括術(shù)后骨吸收增加、骨密度下降及骨折發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升。吸收不良型代謝性手術(shù)降低骨密度的機(jī)制主要與營養(yǎng)物質(zhì)吸收減少導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及消化系統(tǒng)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)改變?cè)斐傻奈改c激素水平變化有關(guān)，而限制型手術(shù)對(duì)骨代謝的影響機(jī)制尚未明確。本文根據(jù)不同代謝性手術(shù)方式對(duì)骨代謝、骨密度的影響及其作用機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 代謝性手術(shù)分型、減重機(jī)制及對(duì)骨密度的影響

常見的代謝性手術(shù)包括腹腔鏡下袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy, LSG)、腹腔鏡下胃束帶術(shù)(laparoscopic adjustable gastric banded application, LAGB)、Roux-en-Y胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)以及胃轉(zhuǎn)流術(shù)(biliopan-cratic diversion, BPD)。袖狀胃切除術(shù)和胃束帶術(shù)的主要目的為限制胃容量，屬于限制型代謝性手術(shù)。胃旁路術(shù)和胃轉(zhuǎn)流術(shù)限容同時(shí)改變營養(yǎng)物質(zhì)吸收部位，屬于吸收不良型代謝性手術(shù)。兩者的最大區(qū)別在于后者重新構(gòu)建了小腸旁路，其消化道解剖學(xué)結(jié)構(gòu)及胃腸激素分泌的改變較前者更顯著?？傮w而言，代謝性手術(shù)減重機(jī)制之一為通過改變胃容量及食物消化途徑而限制外源性營養(yǎng)物質(zhì)攝入及吸收。所有代謝性手術(shù)都伴隨術(shù)后短期內(nèi)明顯的體質(zhì)量下降，吸收不良型手術(shù)的減重效果更為明顯[6-7]。

1.1 吸收不良型代謝性手術(shù)對(duì)骨密度的影響

目前認(rèn)為，吸收不良型代謝性手術(shù)后出現(xiàn)以骨吸收為主的骨轉(zhuǎn)換增加，導(dǎo)致骨密度降低及骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升。

胃旁路術(shù)后可出現(xiàn)血鈣下降、骨吸收指標(biāo)I型膠原N末端肽、骨生成指標(biāo)骨堿性磷酸酶顯著升高[3]；而術(shù)后1年內(nèi)全身骨密度可能無顯著改變，但長期骨密度總體呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，并可持續(xù)至術(shù)后5～10年[8-9]。在女性患者中，髖部和股骨骨密度下降最為顯著，術(shù)后1年可分別下降5.8%和6.5%[10]，術(shù)后5年可下降8%～11%和25%[8]；同時(shí)全身及顱骨骨密度在術(shù)后1～6年也出現(xiàn)不同程度下降[9]。男性術(shù)后2～3年約36%患者診斷為低骨量，14%的患者為骨質(zhì)疏松[11]，但關(guān)于不同部位骨密度下降的詳細(xì)隨訪較少。

胃轉(zhuǎn)流術(shù)后骨密度下降幅度較胃旁路術(shù)較小，以腰椎骨密度改變更顯著，如術(shù)后10年下降約4%，而髖部無顯著改變[5]。

1.2 限制型代謝性手對(duì)骨密度的影響

限制型手術(shù)同樣伴隨術(shù)后以骨吸收為主的骨轉(zhuǎn)換增加[12]，但與絕大多數(shù)針對(duì)吸收不良型手術(shù)的研究所得出的骨密度下降結(jié)果相比，限制型手術(shù)術(shù)后骨密度變化報(bào)道不一。部分研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后髖部及股骨頸骨密度有較為顯著的下降趨勢(shì)，女性肥胖患者行LSG術(shù)后1年內(nèi)全髖及股骨頸骨密度均可下降超過5%。腰椎的骨密度改變各研究間差異較大： 有研究[5]發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年內(nèi)腰椎骨密度明顯下降；也有研究[4-5]顯示術(shù)后1年內(nèi)腰椎骨密度較術(shù)前無變化；另有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后腰椎骨密度升高，男性術(shù)后6個(gè)月增加約2.9%±5.1%[5]，女性術(shù)后1年及2年增加約5.7%和7.9%[6]。此外，也有研究顯示袖狀胃切除術(shù)后骨礦含量下降，但骨密度較術(shù)前無改變[5-7]。另一限制型術(shù)式胃轉(zhuǎn)流術(shù)后骨密度的改變亦不明確[7]。

2 代謝性術(shù)后骨折發(fā)生情況

基于代謝性手術(shù)對(duì)骨密度的影響，手術(shù)是否會(huì)增加患者遠(yuǎn)期骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。

目前多項(xiàng)研究[3-7，13]顯示，代謝性手術(shù)后骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)以胃旁路術(shù)為主要人群(94%)的研究顯示，術(shù)后骨折發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)提高了2.3倍(95%CI： 1.1～2.9)，58%的患者在隨訪期間出現(xiàn)新發(fā)骨折[13]。另一項(xiàng)以胃束帶術(shù)為主要人群(60%)的研究則未觀察到術(shù)后骨質(zhì)疏松性及非骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率升高[8]。對(duì)吸收不良型和限制型術(shù)式進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，吸收不限型手術(shù)后骨折發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(校正后HR 1.47，95%CI： 1.01～2.15)高于限制型手術(shù)(校正后HR 1.17， 95%CI： 0.97～1.41)，前者約為后者的1.47倍[9]。

代謝性術(shù)后骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并非線性升高，而是隨時(shí)間呈波動(dòng)性改變。首次骨折在術(shù)后1年內(nèi)即可發(fā)生，術(shù)后3、11年分別為第1、2個(gè)骨折高發(fā)期，同時(shí)骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可持續(xù)至術(shù)后5年以上[9-10]。

與肥胖患者易發(fā)生承重骨(如下肢遠(yuǎn)端)骨折不同，代謝性術(shù)后骨折好發(fā)部位為骨質(zhì)疏松性骨折好發(fā)部位[10]，如骨盆、髖骨和股骨頸等。手術(shù)后骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升的機(jī)制尚不明確。值得注意的是，肥胖人群骨折好發(fā)部位為承重骨而減重術(shù)后其骨折好發(fā)部位為骨質(zhì)疏松性骨折好發(fā)部位，這說明代謝性手術(shù)后骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的升高可能與除體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)下降之外的其他因素改變?nèi)缥改c激素及炎癥狀態(tài)有關(guān)[11]。

3 代謝性手術(shù)骨密度改變的影響因素

目前認(rèn)為，代謝性術(shù)后骨密度改變的多樣性與不同手術(shù)方式造成術(shù)后營養(yǎng)物質(zhì)吸收水平、胃腸道激素分泌水平、體質(zhì)量下降水平及身體成分改變程度等因素有關(guān)。

3.1 營養(yǎng)吸收障礙

吸收不良型代謝性手術(shù)對(duì)消化道解剖結(jié)構(gòu)的改變?cè)斐晌溉莘e減小、排空加快，胃酸分泌減少，導(dǎo)致外源性營養(yǎng)物質(zhì)如鈣、磷、維生素D吸收減少；術(shù)后戶外活動(dòng)量的減少導(dǎo)致維生素D羥化不足，降低了內(nèi)源性鈣的合成。血鈣降低繼發(fā)PTH升高，即使維生素D水平補(bǔ)充至正常后此狀態(tài)仍可持續(xù)，因而術(shù)后一段時(shí)間骨吸收亢進(jìn)，骨密度降低[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，RYGB術(shù)后60d的大鼠出現(xiàn)胃內(nèi)pH升高，25-羥維生素D(25-OH-Vitamin D, 25-OHD)、血鈣水平顯著降低，且飲食補(bǔ)充鈣和維生素D并不能對(duì)BMD的下降有所改善[15]；術(shù)后22周大鼠的血清25-OHD仍持續(xù)較低，而甲狀旁腺激素、尿鈣水平較高[14]。上述腸鈣吸收減少，尿鈣排泄增多的現(xiàn)象在RYGB術(shù)后早期小鼠身上也有表現(xiàn)[15]。臨床研究進(jìn)一步支持上述結(jié)論： 2013年，Da Rosa等[16]對(duì)RYGB術(shù)后肥胖患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)前45%的女性及37%的男性存在維生素D不足，而術(shù)后該比例分別增至91%和85%。同年，Hewitt等[17]對(duì)比了RYGB和BPD術(shù)后5年肥胖患者的情況，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)手術(shù)組分別有40%和100%的患者出現(xiàn)了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，且術(shù)后補(bǔ)鈣并不能完全抵消鈣吸收障礙的副作用。

限制型手術(shù)對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收影響相對(duì)較小，但同樣可導(dǎo)致鈣和維生素D水平的下降[18]。對(duì)于部分研究在LSG術(shù)后觀察到BMD的增加[19]的情況，可能的推測(cè)是脂肪組織作為維生素D的存貯庫，術(shù)后脂肪組織大量減少導(dǎo)致活性維生素D水平上升，促進(jìn)骨生成。

3.2 身體組分與機(jī)械負(fù)荷改變

代謝性術(shù)后患者平均體質(zhì)量的下降幅度遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)飲食控制及運(yùn)動(dòng)減重可達(dá)到的效果，這種短期內(nèi)體質(zhì)量的急劇變化導(dǎo)致骨骼機(jī)械負(fù)荷顯著下降，進(jìn)而影響骨密度[19]。骨細(xì)胞通過感受機(jī)械應(yīng)力變化而調(diào)節(jié)骨硬化素的分泌，其作為成骨細(xì)胞Wnt通路的拮抗劑而抑制成骨細(xì)胞生成及分化。術(shù)后體質(zhì)量下降，機(jī)械應(yīng)力減少，骨硬化素分泌增多，導(dǎo)致骨形成降低。研究指出，體質(zhì)量每下降10%將伴隨1%～2%各部分骨丟失[16]。但當(dāng)下研究者[17]認(rèn)為，單純用體質(zhì)量或BMI的下降來評(píng)價(jià)代謝性手術(shù)療效是不準(zhǔn)確的。目前越來越多研究提示，盡管相關(guān)性分析提示體質(zhì)量及瘦組織含量與骨密度正相關(guān)，且肥胖人群因?yàn)橛休^大的體質(zhì)量提供機(jī)械負(fù)荷而平均骨密度高于體質(zhì)量正常人群；然而研究證實(shí)腹內(nèi)脂肪含量過多與C反應(yīng)蛋白、瘦素、脂聯(lián)素等水平的改變密切相關(guān)，上述與內(nèi)臟脂肪含量相關(guān)的脂肪因子及炎性因子對(duì)骨代謝有不利影響，即腹腔脂肪含量水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)[20]。因此，由于代謝性手術(shù)后患者脂肪組織、瘦組織均顯著下降，即有利于骨密度的因素(體質(zhì)量、瘦組織含量)與有害于骨密度的因素(內(nèi)臟脂肪、脂肪百分比)同時(shí)變化，因而骨密度的總體變化趨勢(shì)可能比想象中更為復(fù)雜。

3.3 激素水平變化

許多激素對(duì)骨代謝起到調(diào)控作用，這些激素包括瘦素、脂聯(lián)素及胃腸激素如胃生長激素釋放素(ghrelin)、YY肽(PYY)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)等。瘦素和脂聯(lián)素由脂肪細(xì)胞分泌，其水平隨體脂減少而下降。其中，脂聯(lián)素水平與骨密度負(fù)相關(guān)；而瘦素水平下降與術(shù)后骨吸收指標(biāo)及骨鈣素水平的增加均相關(guān)，提示上述兩種激素對(duì)骨細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用。胃腸激素有抑制食欲，維持體質(zhì)量穩(wěn)定的功能，RYGB術(shù)后2d即可出現(xiàn)顯著的GLP-1和PYY水平上升，且在10年內(nèi)持續(xù)增加；其對(duì)骨代謝也有一定影響，具體機(jī)制尚不明確[21]。此外，代謝性手術(shù)也可能通過影響機(jī)體炎性狀態(tài)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能等影響骨代謝。

3.4 檢測(cè)手段對(duì)骨密度測(cè)量結(jié)果的影響

大部分研究采用雙能X線吸收測(cè)定法(Dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)來分析患者術(shù)前術(shù)后面積骨密度(areal BMD, aBMD)的改變。由于aBMD是二維平面的骨礦物密度，因此骨骼的大小、患者身體體積及身體成分(肌肉脂肪比)的改變可使測(cè)量結(jié)果產(chǎn)生高達(dá)20%的誤差[22]。定量CT(quantitative computed tomography, QCT)是目前唯一可測(cè)量接近真正意義上體積骨密度(volumetric BMD, vBMD)的方法，其利用X線衰減原理，在臨床普通CT機(jī)掃描時(shí)附加外置質(zhì)量控制體模和校準(zhǔn)體模，通過軟件處理將掃面圖像的CT值轉(zhuǎn)換成等效的骨礦物密度[23-24]。根據(jù)美國放射學(xué)會(huì)(American College of Radiology, ACR)發(fā)布的關(guān)于QCT在腰椎的應(yīng)用指南(2014年修訂版)，體積骨密度在120～80mg/cm3范圍內(nèi)定義為骨量減少，小于80mg/cm3定義為骨質(zhì)疏松。與DXA相比，QCT測(cè)量結(jié)果受個(gè)體差異影響較小，精確度較高，對(duì)重度肥胖患者腰椎骨密度檢測(cè)更為準(zhǔn)確。

4 代謝性手術(shù)后骨丟失的防治

研究證明，術(shù)前足量維生素D的補(bǔ)充及術(shù)后營養(yǎng)素的補(bǔ)充和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)能有效減少骨密度的下降。Muschitz等[24]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予28000IU維生素D3/周共8周，術(shù)后給予16000IU/周單檸檬酸鈣，同時(shí)保持適當(dāng)體育鍛煉的患者與對(duì)照組相比，組間CTX、25-OHD、P1NP、骨硬化素和PTH水平均有差別，且全身骨密度、小梁骨評(píng)分和瘦組織減少百分比明顯低于對(duì)照組。國外指南建議： 術(shù)后6、12及18個(gè)月應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣、PTH及25-OHD水平以評(píng)價(jià)是否存在維生素D不足或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；術(shù)后24個(gè)月開始應(yīng)每年檢測(cè)25-OHD水平。美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)/肥胖癥組織/美國代謝性疾病與代謝性手術(shù)指南推薦大劑量補(bǔ)充維生素D，每次3000IU至50000IU,每周1～3次；然而此劑量的設(shè)定缺乏充足的臨床證據(jù)，且對(duì)目標(biāo)人群未進(jìn)行明確的描述，更多是根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了劑量的設(shè)定。我國目前還沒有明確的針對(duì)術(shù)后患者維生素D及鈣補(bǔ)充的指南。

5 展 望

綜上所述，代謝性手術(shù)減重及改善代謝紊亂效果明顯，但術(shù)后會(huì)出現(xiàn)骨密度降低、骨折增加風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到部分代謝性手術(shù)患者年齡只有30～40歲，而骨質(zhì)疏松及其骨折的高峰年齡在60歲以后，隨著大量代謝性手術(shù)的開展，這些患者的骨健康，特別是進(jìn)行吸收不良型代謝性手術(shù)患者，尤其應(yīng)該引起我們的關(guān)注。目前代謝手術(shù)后骨損害的具體機(jī)制尚不明確，可能是機(jī)械負(fù)荷、身體成分、營養(yǎng)物質(zhì)水平、激素水平等多因素改變的綜合作用結(jié)果，這需要深入的機(jī)制研究以便早期制定預(yù)防骨丟失的保護(hù)措施。