董 年， 宋晨劍， 裘丹萍， 陳成水

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科， 浙江 溫州 325000)

富半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich angiogenic inducer 61，Cyr61/CCN1)是即刻早期基因(early growth response gene,Egr)編碼的富含半胱氨酸的分泌型基質(zhì)蛋白，屬于CCN家族成員之一。CCN家族包括CCN1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、腎母細(xì)胞瘤過(guò)度表達(dá)基因、Wnt誘導(dǎo)分泌蛋白(Wnt-induced secreted protein,WISP)-1、WISP-2和WISP-3 6個(gè)成員。其中CCN1廣泛表達(dá)于肺臟不同類型細(xì)胞和胞外基質(zhì)，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡、黏附和遷移等多種生理功能的調(diào)控[1]。Pais等[2]利用轉(zhuǎn)錄組分析C57BL/6J鼠和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin like growth factor 1,IGF1)基因敲除鼠,發(fā)現(xiàn)CCN1基因與肺發(fā)育成熟中的氣道膈改造和遠(yuǎn)端上皮成熟相關(guān)，是IGF1/IGF1R軸在參與胚胎肺成熟發(fā)育中的調(diào)控基因。在正常生理情況下，CCN1參與肺泡的成熟和胞外基質(zhì)的生成；在不同肺部疾病中，肺臟不同類型細(xì)胞CCN1發(fā)生異常表達(dá)和差異調(diào)控。本文檢索了近年來(lái)基質(zhì)蛋白CCN1與肺部疾病中的肺損傷、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和肺癌相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道，就CCN1在不同肺部疾病中的研究進(jìn)展作一綜述，以期望為肺部疾病的預(yù)防治療尋找潛在的分子標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)。

1 CCN1的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

人類CCN1基因位于1p31-32染色體上，全長(zhǎng)2 931 bp，編碼含381個(gè)氨基酸的CCN1蛋白，其中半胱氨酸占10%[3]。CCN1蛋白包括氨基端分泌肽和與之相連的4段保守結(jié)構(gòu)域，分別是胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白、血管性血友病因子C型結(jié)構(gòu)域(von Willebrand factor type C domain，vWC)、類血小板凝集蛋白模塊和羧基末端模塊[4]，保守結(jié)構(gòu)域中的調(diào)控元件與CCN1基因存在的不同組織細(xì)胞差異表達(dá)相關(guān)。

作為即刻反應(yīng)蛋白，CCN1的表達(dá)受到生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、細(xì)菌毒素、組織缺氧和機(jī)械刺激等多種病理生理刺激的調(diào)節(jié)，典型的如氣道上皮細(xì)胞中的CCN1可以在細(xì)菌DNA、煙草煙霧提取物和機(jī)械牽張等刺激下表達(dá)升高[5]。不同的病理生理刺激經(jīng)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)介導(dǎo)CCN1的表達(dá)，包括蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)和JNK等蛋白激酶的磷酸化及Egr-1和FOXO3a等轉(zhuǎn)錄因子的胞核轉(zhuǎn)錄[6]。無(wú)論是蛋白激酶或是轉(zhuǎn)錄因子，均與CCN1基因 5’非翻譯區(qū)AP1、TATA和SP1等調(diào)控元件的共同調(diào)控相關(guān)。

2 CCN1的多效性功能

CCN1作為胞外基質(zhì)蛋白與細(xì)胞表面的受體結(jié)合產(chǎn)生特定的生物學(xué)作用，目前已知的受體包括整合素受體(α6β1、αvβ3、α2β3和α2β1等)及硫酸乙酰肝素蛋白多糖。由于CNN1結(jié)構(gòu)的特殊性及受體的多樣性，決定了其廣泛參與了機(jī)體胚胎發(fā)育、創(chuàng)口愈合、炎癥起始和腫瘤發(fā)生等病理生理過(guò)程[7-8]。僅僅是與不同整合素受體的結(jié)合，CCN1即可表現(xiàn)出截然不同的生物學(xué)功能，如CCN1的vWC與整合素αvβ3受體的結(jié)合可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、遷移、生存和血管生成[9]；與αvβ5受體的結(jié)合可促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬中性粒細(xì)胞，促進(jìn)炎癥消退[10]；與α6β1受體的結(jié)合可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的衰老凋亡，控制纖維化[11]。由于炎癥不僅涉及到上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等結(jié)構(gòu)細(xì)胞，而且涉及到中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，因而，近年來(lái)不斷有研究報(bào)道CCN1尚能調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞和內(nèi)皮干細(xì)胞的增殖、分化和遷移[12-13]，CCN1在機(jī)體炎癥中的生物學(xué)功能取決于炎癥組織的細(xì)胞浸潤(rùn)和組織CCN1受體表達(dá)等多種情況。因此，探索CCN1在肺損傷和COPD在不同炎癥背景下的多功能效應(yīng)(其中肺損傷以肺泡中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，COPD以氣道淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主)，闡明CCN1在肺部炎性疾病的組織特異性具有一定的意義。相較于炎癥，CCN1的多效性同樣表現(xiàn)在腫瘤疾病中，Habel等[14]研究報(bào)道CCN1在骨肉瘤、胰腺癌和乳腺癌中的過(guò)表達(dá)，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移;Jim等[15]報(bào)道CCN1在肺癌和子宮內(nèi)膜癌中可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和衰老，發(fā)揮抑癌作用。但以上CCN1多效性的分子機(jī)制尚未闡明，可能主要由于細(xì)胞的類型和相應(yīng)受體不同。鑒于CCN1生物學(xué)功能的多效性，總結(jié)回顧C(jī)CN1在不同肺臟疾病中的研究進(jìn)展，可以幫助我們從多效性的基質(zhì)蛋白視野理解肺部疾病復(fù)雜的病理生理過(guò)程。

3 CCN1與肺部疾病

3.1急性肺損傷(acute lung injury，ALI) 急性肺損傷是臨床上常見(jiàn)的危重病之一，炎癥瀑布反應(yīng)導(dǎo)致的氣血屏障破壞是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，尋找炎癥瀑布中的關(guān)鍵分子節(jié)點(diǎn)是防治的關(guān)鍵。獲益于基因組學(xué)和生物信息分析，目前已有較多的研究報(bào)道即刻反應(yīng)蛋白CCN1是機(jī)械通氣相關(guān)急性肺損傷的敏感生物標(biāo)記物[16-18]，張燕等[19]在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)機(jī)械牽張刺激可以誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡和分泌CCN1，而應(yīng)用siRNA抑制機(jī)械牽張誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞中CCN1表達(dá)后凋亡率明顯降低[19]，進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械牽張誘導(dǎo)的CCN1可激活NF-κB，調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6和IL-8等致炎因子的表達(dá)， 參與肺損傷上皮屏障的破壞。類似于機(jī)械通氣相關(guān)急性肺損傷，Perkowski等[20]同樣發(fā)現(xiàn)在高氧性急性肺損傷中，即刻表達(dá)的CCN1是潛在的生物標(biāo)記物。然而，Jin等[21]發(fā)現(xiàn)在高氧性肺損傷中，即刻表達(dá)的CCN1可以激活PI3K/Akt信號(hào)通道從而逆轉(zhuǎn)高氧誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞壞死。以上研究表明,CCN1可能是肺損傷潛在的疾病分子標(biāo)記物，然而其在機(jī)械性肺損傷和高氧性肺損傷中相反的作用提示CCN1在肺損傷炎癥風(fēng)暴中存在多重角色。Grazioli等[22]報(bào)道在體實(shí)驗(yàn)肺臟組織中CCN1的過(guò)表達(dá)可以誘導(dǎo)肺損傷的發(fā)生，而Kurundkar等[23]利用基因敲除技術(shù)證實(shí),CCN1可通過(guò)調(diào)控成纖維細(xì)胞的TGF-β/Smad3信號(hào)通路促進(jìn)肺損傷的纖維修復(fù)。無(wú)論是體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)，考慮到CCN1是一個(gè)多效應(yīng)因子，其功能具有細(xì)胞特異性、時(shí)間依賴性和微環(huán)境調(diào)控性，其在ALI中的潛在作用需要進(jìn)一步深入研究。

已知CCN1在ALI時(shí)即刻表達(dá)，其表達(dá)調(diào)控復(fù)雜，細(xì)菌脂多糖、博來(lái)霉素和細(xì)菌核酸提取物均可以誘導(dǎo)CCN1的表達(dá)分泌[24]，目前關(guān)于肺損傷時(shí)CCN1分泌來(lái)源主要集中在肺臟上皮細(xì)胞。我們發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是正常肺臟或是肺損傷時(shí)，氣道上皮細(xì)胞中CCN1的表達(dá)均最高[25]， 與Moon等[24]報(bào)道相似。中性粒細(xì)胞的活化募集是肺損傷炎癥瀑布反應(yīng)的關(guān)鍵，研究報(bào)道CCN1可以介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的清除，促進(jìn)皮膚創(chuàng)口的愈合[26]，然而CCN1在ALI中是否同樣具有清除中性粒細(xì)胞、促進(jìn)炎癥轉(zhuǎn)歸的作用還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2慢性阻塞性肺疾病 COPD是一種以持續(xù)氣流受限為特征的慢性炎癥性肺部疾病，雖然目前已逐漸認(rèn)識(shí)到COPD的核心病理變化是氣道重塑，然而其潛在的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和關(guān)鍵信號(hào)節(jié)點(diǎn)尚未闡明[27]。一項(xiàng)針對(duì)20余例吸煙COPD患者和吸煙對(duì)照肺臟組織的基因微陳列分析首次報(bào)道了CCN1是其中的差異表達(dá)基因之一，免疫熒光進(jìn)一步證實(shí)了異常蛋白CCN1主要表達(dá)在氣道上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞上[28]。Moon等[29-30]深入研究報(bào)道煙草煙霧提取物可以通過(guò)活性氧生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞CCN1的表達(dá)，包括cleaved CCN1(cCCN1)和full-length CCN1(flCCN1)，cCCN1通過(guò)促進(jìn)上皮細(xì)胞自身的壞死導(dǎo)致氣道組織結(jié)構(gòu)的破壞，而flCCN1經(jīng)調(diào)控IL-8分泌吸引炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)氣道炎癥發(fā)生發(fā)展，說(shuō)明CCN1的多效性在COPD氣道炎癥中發(fā)揮了重要作用。與此同時(shí)，Du等[31]報(bào)道微小RNA(microRNA)-181c參與調(diào)控COPD氣道上皮細(xì)胞CCN1的過(guò)表達(dá)。CNN1氣道炎癥是COPD和哮喘等多種慢性氣道疾病的共同病理生理過(guò)程，已有研究表明，氣道局部CCN1的表達(dá)與哮喘氣道嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)密切相關(guān)[32-33]。與此同時(shí)，Raissadati等[34]發(fā)現(xiàn)經(jīng)腺病毒介導(dǎo)的CCN1系統(tǒng)過(guò)表達(dá)可以導(dǎo)致異體移植氣管的閉塞性細(xì)支氣管炎。

持續(xù)的氣道炎癥是COPD氣道重塑的起始因素，胞外基質(zhì)降解與沉積失衡是COPD氣道重塑的終末階段。胞外基質(zhì)的主要來(lái)源細(xì)胞是成纖維細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，CCN1在成纖維細(xì)胞的表型和功能改變中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)與成纖維細(xì)胞I型和Ⅲ型膠原的合成分泌呈正相關(guān)。Kurundkar等[23]利用RNAi體外干擾和動(dòng)物基因敲除技術(shù)明確CCN1協(xié)同TGF-β/Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路共同調(diào)控成纖維細(xì)胞胞外基質(zhì)的合成分泌。除了表型功能改變，Mandal等[35]發(fā)現(xiàn)胞漿素通過(guò)激活蛋白酶活化受體1誘導(dǎo)CCN1分泌，從而調(diào)控成纖維細(xì)胞的有絲分裂。目前，CCN1在COPD中的研究處于起始階段，在調(diào)控氣道上皮參與氣道炎癥或調(diào)控成纖維細(xì)胞分泌胞外基質(zhì)方面，CCN1均可能是未來(lái)針對(duì)COPD預(yù)防、治療的潛在靶標(biāo)。

3.3肺癌 近年來(lái)基質(zhì)蛋白CCN1與惡性腫瘤異常的生長(zhǎng)信號(hào)之間的聯(lián)系被日益關(guān)注。起先，CCN1被認(rèn)為具有癌基因活性，其異常激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與胰腺癌、乳腺癌和膠質(zhì)瘤等增殖密切相關(guān)[36-37]。然而一項(xiàng)聯(lián)合基因測(cè)序和信息學(xué)分析的研究揭示了肺癌發(fā)生發(fā)展的動(dòng)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)CCN1在肺癌中扮演了抑癌基因的角色[38]。Jim等[15]報(bào)道CCN1與整合素α6β1和硫酸乙酰肝素蛋白多糖結(jié)合可激活p53/p21信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的過(guò)早衰老[15]。類似的是，Tong等[39-40]發(fā)現(xiàn)CCN1可以激活β-catenin-c-myc-p53信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制肺癌的增殖，以上研究皆進(jìn)一步深入闡述了CCN1在肺癌中發(fā)揮抑癌作用所涉及到的關(guān)鍵調(diào)控蛋白。與此同時(shí)，肺癌組織和癌旁組織的免疫組化揭示，CCN1在肺癌組織的表達(dá)不同程度降低，且其表達(dá)程度與臨床預(yù)后呈正性相關(guān)[41-43]。以上CCN1在不同腫瘤背景下發(fā)揮促癌或抑癌作用，可能與其在腫瘤調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的位置以及CCN1轉(zhuǎn)錄翻譯中的剪接異構(gòu)相關(guān)。

組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的十大特征之一[44]。除了參與調(diào)控肺癌細(xì)胞的增殖，CCN1還可以與其天然受體整合素結(jié)合，促進(jìn)肺癌的組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，例如Jandova等[45]闡明CCN1協(xié)同參與了整合素αvβ5介導(dǎo)的肺癌、結(jié)直腸癌和食管腫瘤細(xì)胞的遷移。CCN1同樣是細(xì)胞支架蛋白的效應(yīng)蛋白，參與了肺癌細(xì)胞遷移能力的調(diào)控[46]。CCN1不僅參與肺癌組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，越來(lái)越多的研究報(bào)道CCN1與骨肉瘤等肺外腫瘤的肺部遷移和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，具體的分子機(jī)制尚未闡明[47-48]。CCN1屬于分泌型基質(zhì)蛋白，無(wú)論是腫瘤天然的的缺氧微環(huán)境或是臨床上的放射治療都可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞CCN1的合成分泌[49-50]，CCN1再以自分泌或旁分泌的形式發(fā)揮作用。目前越來(lái)越多的研究證實(shí)CCN1是一個(gè)多效性的機(jī)制蛋白，其在肺癌增殖和轉(zhuǎn)移方面的研究?jī)H僅是冰山一角，深入研究CCN1將拓寬我們?cè)诨|(zhì)蛋白參與腫瘤發(fā)生發(fā)展方面的理解。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，CCN1是近年來(lái)逐漸受到關(guān)注的分泌型基質(zhì)蛋白，它廣泛參與胚胎發(fā)育、炎癥轉(zhuǎn)歸和腫瘤生成等病理生理過(guò)程。一方面，它在肺損傷和慢阻肺中的多重角色，是炎癥發(fā)展轉(zhuǎn)歸的重要角色；另一方面，它在肺癌中的抑癌基因角色，顯示了一定的生物標(biāo)記物價(jià)值。然而，CCN1在以上肺部疾病中的作用機(jī)制尚未完全闡明，無(wú)論是炎癥或是腫瘤均涉及多種細(xì)胞因子及信號(hào)通路，CCN1在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的定位和具體信號(hào)通路需要進(jìn)一步探索。相信未來(lái)對(duì)CCN1的深入研究，可以進(jìn)一步闡明肺部疾病發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸預(yù)后的調(diào)控機(jī)理。

[1] Lau LF. CCN1/CYR61: the very model of a modern matricellular protein[J]. Cell Mol Life Sci, 2011, 68(19):3149-3163.

[2] Pais RS, Moreno-Barriuso N, Hernndez-Porras I, et al. Transcriptome analysis in prenatal IGF1-deficient mice identifies molecular pathways and target genes involved in distal lung differentiation[J]. PLoS One, 2013, 8(12):e83028.

[3] Hughes JM, Kuiper EJ, Klaassen I, et al. Advanced glycation end products cause increased CCN family and extracellular matrix gene expression in the diabetic rodent retina[J]. Diabetologia, 2007, 50(5):1089-1098.

[4] Planque N, Perbal B. A structural approach to the role of CCN (CYR61/CTGF/NOV) proteins in tumourigenesis[J]. Cancer Cell Int, 2003, 3(1):15.

[5] Gueugnon F, Thibault VC, Kearley J, et al. Altered expression of theCCNgenes in the lungs of mice in response to cigarette smoke exposure and viral and bacterial infections[J]. Gene, 2016, 586(1):176-183.

[6] Liao HJ, de Los Santos J, Carpenter G. Contrasting role of phospholipase C-γ1 in the expression of immediate early genes induced by epidermal or platelet-derived growth factors[J]. Exp Cell Res, 2006, 312(6):807-816.

[7] Emre Y, Imhof BA. Matricellular protein CCN1/CYR61: a new player in inflammation and leukocyte trafficking[J]. Semin Immunopathol, 2014, 36(2):253-259.

[8] Krupska I, Bruford EA, Chaqour B. Eyeing the Cyr61/CTGF/NOV (CCN) group of genes in development and diseases: highlights of their structural likenesses and functional dissimilarities[J]. Hum Genomics, 2015, 9:24.

[9] Kireeva ML, Lam SC, Lau LF. Adhesion of human umbilical vein endothelial cells to the immediate-early gene product Cyr61 is mediated through integrin αvβ3[J]. J Biol Chem, 1998, 273(5):3090-3096.

[10] Chen CC, Young JL, Monzon RI, et al. Cytotoxicity of TNFα is regulated by integrin-mediated matrix signaling[J]. EMBO J, 2007, 26(5):1257-1267.

[11] Juric V, Chen CC, Lau LF. Fas-mediated apoptosis is regulated by the extracellular matrix protein CCN1 (CYR61)invitroandinvivo[J]. Mol Cell Biol, 2009, 29(12):3266-3279.

[12] 孫 湛, 鞏雪俐, 冉新建，等. 慢病毒介導(dǎo)的CCN1基因?qū)Υ笫蠊撬栝g充質(zhì)干細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移的影響[J]. 中國(guó)病理生理雜志, 2014, 30(8):1493-1496.

[13] 喻 楊. 血管損傷修復(fù)中CCNI對(duì)EPCs功能的影響及其機(jī)制研究[D]. 重慶：第三軍醫(yī)大學(xué), 2009.

[14] Habel N, Vilalta M, Bawa O, et al. Cyr61 silencing reduces vascularization and dissemination of osteosarcoma tumors[J]. Oncogene, 2015, 34(24):3207-3213.

[15] Jim Leu SJ, Sung JS, Chen MY, et al. The matricellular protein CCN1 suppresses lung cancer cell growth by inducing senescence via the p53/p21 pathway[J]. J Cell Biochem, 2013, 114(9):2082-2093.

[16] Wallace MJ, Probyn ME, Zahra VA, et al. Early biomarkers and potential mediators of ventilation-induced lung injury in very preterm lambs[J]. Respir Res, 2009, 10:19.

[17] Ma SF, Grigoryev DN, Taylor AD, et al. Bioinformatic identification of novel early stress response genes in rodent models of lung injury[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2005, 289(3):L468-L477.

[18] Dolinay T, Kaminski N, Felgendreher M, et al. Gene expression profiling of target genes in ventilator-induced lung injury[J]. Physiol Genomics, 2006, 26(1):68-75.

[19] 張 燕， 武慶平， 姚尚龍. 周期性機(jī)械牽張對(duì)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞Cyr61表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志, 2011, 20(1):44-47.

[20] Perkowski S, Sun J, Singhal S, et al. Gene expression profiling of the early pulmonary response to hyperoxia in mice[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2003, 28(6):682-696.

[21] Jin Y, Kim HP, Ifedigbo E, et al. Cyr61 protects against hyperoxia-induced cell death via Akt pathway in pulmonary epithelial cells[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2005, 33(3):297-302.

[22] Grazioli S, Gil S, An D, et al. CYR61 (CCN1) overexpression induces lung injury in mice[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015, 308(8):L759-L765.

[23] Kurundkar AR, Kurundkar D, Rangarajan S, et al. The matricellular protein CCN1 enhances TGF-β1/SMAD3-dependent profibrotic signaling in fibroblasts and contributes to fibrogenic responses to lung injury[J]. FASEB J, 2016, 30(6):2135-2150.

[24] Moon HG, Qin Z, Quan T, et al. Matrix protein CCN1 induced by bacterial DNA and CpG ODN limits lung inflammation and contributes to innate immune homeostasis[J]. Mucosal Immunol, 2015, 8(2):243-253.

[25] Shi L, Dong N, Ji D, et al. Lipopolysaccharide-induced CCN1 production enhances interleukin-6 secretion in bronchial epithelial cells[J]. Cell Biol Toxicol, 2017 Jun 21. [Epub ahead of print]

[26] Jun JI, Kim KH, Lau LF. The matricellular protein CCN1 mediates neutrophil efferocytosis in cutaneous wound healing[J]. Nat Commun, 2015, 6:7386.

[27] Sohal SS, Eapen MS, Ward C, et al. Airway inflammation and inhaled corticosteroids in COPD[J]. Eur Respir J, 2017, 49(6):1700289.

[28] Ning W, Li CJ, Kaminski N, et al. Comprehensive gene expression profiles reveal pathways related to the pathoge-nesis of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004, 101(41):14895-14900.

[29] Moon HG, Zheng Y, An CH, et al. CCN1 secretion induced by cigarette smoking extracts augments IL-8 release from bronchial epithelial cells[J]. PLoS One, 2013, 8(7):e68199.

[30] Moon HG, Kim SH, Gao J, et al. CCN1 secretion and cleavage regulate the lung epithelial cell functions after cigarette smoke[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2014, 307(4):L326-L337.

[31] Du Y, Ding Y, Chen X, et al. MicroRNA-181c inhibits cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease by regulating CCN1 expression[J]. Respir Res, 2017, 18(1):155.

[32] Cao Y, Chen HL, Cheng S, et al. Inhibitory effect of dexamethasone on expression of cysteine-rich 61 protein in airway epithelial cells of allergic mouse models[J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, 2013, 33(5):628-631.

[33] 曹 勇， 陳輝龍， 方慧娟. 富半胱氨酸61在哮喘小鼠氣道上皮細(xì)胞中表達(dá)的研究[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2013, 32(10):1274-1277.

[34] Raissadati A, Nyk?nen AI, Tuuminen R, et al. Systemic overexpression of matricellular protein CCN1 exacerbates obliterative bronchiolitis in mouse tracheal allografts[J]. Transpl Int, 2015, 28(12):1416-1425.

[35] Mandal SK, Rao LV, Tran TT, et al. A novel mechanism of plasmin-induced mitogenesis in fibroblasts[J]. J Thromb Haemost, 2005, 3(1):163-169.

[36] Cheng G, Zhang H, Zhang L, et al. Cyr61 promotes growth of glioblastomainvitroandinvivo[J]. Tumour Biol, 2015, 36(4):2869-2873.

[37] 蔣學(xué)風(fēng)， 徐建平， 唐瓊蘭， 等. Cyr61蛋白在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)及意義[J]. 中國(guó)病理生理雜志, 2009, 25(5):1009-1011.

[38] Bonner AE, Lemon WJ, You M. Gene expression signatures identify novel regulatory pathways during murine lung development: implications for lung tumorigenesis[J]. J Med Genet, 2003, 40(6):408-417.

[39] Tong X, O’Kelly J, Xie D, et al. Cyr61 suppresses the growth of non-small-cell lung cancer cells via the β-catenin-c-myc-p53 pathway[J]. Oncogene, 2004, 23(28):4847-4855.

[40] Tong X, Xie D, O’kelly J, et al. Cyr61, a member of CCN family, is a tumor suppressor in non-small cell lung cancer[J]. J Biol Chem, 2001, 276(50):47709-47714.

[41] Chen PP, Li WJ, Wang Y, et al. Expression of Cyr61, CTGF, and WISP-1 correlates with clinical features of lung cancer[J]. PLoS One, 2007, 2(6):e534.

[42] Lv J, Zou Y, Zhang C, et al. Expressions of Cyr61 and WISP-3 in non-small cell lung cancer and its clinical significance[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2010, 13(12):1122-1126.

[43] Mori A, Desmond JC, Komatsu N, et al. CYR61: a new measure of lung cancer outcome[J]. Cancer Invest, 2007, 25(8):738-741.

[44] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation[J]. Cell, 2011, 144(5):646-674.

[45] Jandova J, Beyer TE, Meuillet EJ, et al. The matrix protein CCN1/CYR61 is required for αvβ5-mediated cancer cell migration[J]. Cell Biochem Funct, 2012, 30(8):687-695.

[46] Hsu YL, Hung JY, Chou SH, et al. Angiomotin decreases lung cancer progression by sequestering oncogenic YAP/TAZ and decreasing Cyr61 expression[J]. Oncogene, 2015, 34(31):4056-4068.

[47] Fromigue O, Hamidouche Z, Vaudin P, et al. CYR61 downregulation reduces osteosarcoma cell invasion, migration, and metastasis[J]. J Bone Miner Res, 2011, 26(7):1533-1542.

[48] Huang YT, Lan Q, Lorusso G, et al. The matricellular protein CYR61 promotes breast cancer lung metastasis by facilitating tumor cell extravasation and suppressing anoikis[J]. Oncotarget, 2017, 8(6):9200-9215.

[49] Eisenreich A, Zakrzewicz A, Huber K, et al. Regulation of pro-angiogenic tissue factor expression in hypoxia-induced human lung cancer cells[J]. Oncol Rep, 2013, 30(1):462-470.

[50] Rüegg C, Monnier Y, Kuonen F, et al. Radiation-induced modifications of the tumor microenvironment promote metastasis[J]. Bull Cancer, 2011, 98(6):47-57.