黃麗輝

耳聾是最常見的遺傳性疾病之一，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，感音神經(jīng)性聾病因復(fù)雜，約50%～60%由遺傳因素引起，且遺傳因素所致嬰幼兒感音神經(jīng)性聾所占比例更高[1，2]。自2012年北京市以及全國多個(gè)省市開展新生兒耳聾基因篩查以來，發(fā)現(xiàn)了大量耳聾基因篩查陽性者，其中包括確診者(純合或復(fù)合雜合突變者)、未確診者(單雜合突變者)和藥物性聾基因攜帶者三類。這些基因篩查陽性者的就診和家長的遺傳咨詢需求，使遺傳性耳聾越來越受到關(guān)注。

從臨床實(shí)踐看，通過耳聾家族史分析遺傳性耳聾的遺傳方式，通過明確其基因型和聽力表型分析其遺傳特點(diǎn)，通過分析家長的遺傳咨詢需求，可進(jìn)一步為家庭提供婚育指導(dǎo)。然而，由于目前已知的遺傳方式在遺傳性耳聾中可有不同的表現(xiàn)，且在臨床聽力表型與基因型中具有高度的遺傳異質(zhì)性，使得在臨床上開展遺傳性耳聾的基因診斷與遺傳咨詢更具有挑戰(zhàn)性[3]。因此，如何掌握遺傳性耳聾的相關(guān)基本知識(shí)，也成為對(duì)臨床聽力學(xué)專業(yè)學(xué)生的基本要求。對(duì)于臨床聽力學(xué)專業(yè)學(xué)生，應(yīng)重點(diǎn)圍繞掌握哪些遺傳性耳聾基本知識(shí)，如何從閱讀大量文獻(xiàn)和定期舉辦讀書會(huì)開始，到分析臨床病例和科研設(shè)計(jì)，書寫綜述、論著或病例報(bào)告等，由淺入深，逐步引導(dǎo)學(xué)生快速掌握遺傳性耳聾的基本知識(shí)并進(jìn)行臨床應(yīng)用，近年來進(jìn)行了教學(xué)實(shí)踐方面的探討，取得了一定成效，現(xiàn)總結(jié)歸納如下，以供借鑒。

1 臨床聽力學(xué)專業(yè)學(xué)生需掌握的遺傳性耳聾基本知識(shí)

1.1 應(yīng)掌握遺傳性耳聾的定義和遺傳方式 遺傳性耳聾是指由來自父母的遺傳物質(zhì)傳遞給后代引起的聽力損失，父母一方或雙方可為與子代表型類似的耳聾患者，也可為聽力正常的致病基因攜帶者[4]。父母沒有耳聾，子代出現(xiàn)了耳聾，這就需要了解遺傳性耳聾的遺傳方式，明白遺傳性耳聾屬于經(jīng)典的單基因遺傳病，遺傳方式不僅包括孟德爾遺傳中的常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和性染色體遺傳，還包括線粒體母系遺傳和表觀遺傳。此外，值得注意的是，有些遺傳性耳聾的基因，一方面可表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，另一方面又可為常染色體隱性遺傳，如GJB2、GJB6、MYO6、TBC1D24、COL11A2和TMC1等，這些均給臨床上遺傳咨詢提出了挑戰(zhàn)。

1.2應(yīng)掌握臨床表型與基因型的關(guān)系 遺傳性耳聾的臨床表型和基因型均可表現(xiàn)為不同的異質(zhì)性，因此，結(jié)合家族史、臨床表型和基因型進(jìn)行綜合分析，對(duì)于確診尤為關(guān)鍵。

遺傳性耳聾的臨床表型，可分為綜合征型聾和非綜合征型聾。JGB2基因突變所致的非綜合征型聾，一般僅表現(xiàn)為感音神經(jīng)性耳聾，無其他的臨床體征，主要遺傳方式為常染色體隱性遺傳，少見常染色體顯性遺傳。而Waardenburg綜合征，除感音神經(jīng)性耳聾外，常伴有虹膜異色、淚點(diǎn)異位、高寬鼻根、額白發(fā)等體征；主要遺傳方式為常染色體顯性遺傳，目前發(fā)現(xiàn)的相關(guān)致病基因包括PAX3、MITF、SNAI2、EDN3、ENDRB、SOX10等。遺傳性耳聾可表現(xiàn)為先天性，也可以為后天遲發(fā)性或進(jìn)展性，如：大前庭水管綜合征是一種由常染色體隱性遺傳導(dǎo)致的先天性內(nèi)耳畸形，其臨床表型多樣，常常因?yàn)楦忻鞍l(fā)熱或頭部碰撞導(dǎo)致聽力波動(dòng)下降；根據(jù)其聽力學(xué)特征、影像學(xué)檢查和SLC26A4基因的致病性純合或復(fù)合雜合突變，一般確診并不難。

1.3應(yīng)掌握遺傳咨詢?cè)瓌t及要點(diǎn) 遺傳咨詢主要是針對(duì)耳聾患者及其家庭成員，分析患耳聾的概率，預(yù)測(cè)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；預(yù)估耳聾預(yù)后，指導(dǎo)其治療和預(yù)防。遺傳咨詢應(yīng)嚴(yán)格遵循兩個(gè)原則：一是尊重患者及其家庭成員需求，二是為患者及其家庭成員保密。遺傳咨詢必須建立在基因診斷明確的基礎(chǔ)上，咨詢重點(diǎn)可歸納為：①遺傳性耳聾的遺傳方式與突變類型；②遺傳性耳聾的臨床表型和基因型的關(guān)系；③遺傳性耳聾相關(guān)基因流行病學(xué)資料；④遺傳性耳聾的確診方法；⑤遺傳性耳聾的咨詢對(duì)象和具體需求。

2 閱讀大量有關(guān)文獻(xiàn)，歸納遺傳性耳聾特點(diǎn)和進(jìn)展

為了讓臨床聽力學(xué)專業(yè)學(xué)生掌握上述的遺傳性耳聾的基本知識(shí)和基本內(nèi)容，督促學(xué)生大量閱讀遺傳性耳聾的有關(guān)文獻(xiàn)、歸納出遺傳性耳聾的特點(diǎn)十分重要和必要。綜述是文獻(xiàn)中重要的組成部分，詳細(xì)研讀綜述，可使學(xué)生系統(tǒng)、全面、快速地掌握遺傳性耳聾領(lǐng)域的最新動(dòng)態(tài)和研究進(jìn)展。

閱讀文獻(xiàn)對(duì)于學(xué)生掌握遺傳性耳聾的意義在于：①利于學(xué)生自己構(gòu)建遺傳性耳聾的知識(shí)體系，如對(duì)于遺傳性耳聾相關(guān)術(shù)語的概念性理解，幫助學(xué)生了解遺傳性耳聾的研究進(jìn)展和趨勢(shì)；②幫助學(xué)生養(yǎng)成勤于閱讀的好習(xí)慣,善于做筆記，總結(jié)歸納并進(jìn)行匯報(bào)，從而提高學(xué)生的自學(xué)能力；③在閱讀文獻(xiàn)的過程中，可激發(fā)學(xué)生的思維，結(jié)合臨床實(shí)際病例，讓學(xué)生從多角度理解遺傳性耳聾的相關(guān)特點(diǎn)。因此，通過閱讀文獻(xiàn)既能歸納不同遺傳性耳聾的特點(diǎn)，又能了解遺傳性耳聾的最新研究進(jìn)展，為學(xué)生對(duì)遺傳性耳聾的理解提供源動(dòng)力。

3 定期舉辦讀書會(huì)，通過學(xué)生之間傳幫帶，加深認(rèn)識(shí)

讀書會(huì)是針對(duì)某個(gè)主題進(jìn)行有組織、有計(jì)劃的互動(dòng)學(xué)習(xí)。通過組織者的鼓勵(lì)，進(jìn)行互相討論、互相參與、互相啟發(fā)，共同加深對(duì)某一問題的理解。通過讀書會(huì)的討論，可提高參與者交流、思辨的方法與技巧，使其在討論過程中感受閱讀的樂趣，享受知識(shí)，從而促進(jìn)思想的成長[5]。由此可見，鼓勵(lì)學(xué)生之間定期舉辦“遺傳性耳聾”相關(guān)的讀書會(huì)，有助于提升學(xué)生對(duì)知識(shí)的認(rèn)識(shí)和興趣。“學(xué)生之間傳幫帶”是讀書會(huì)的核心，旨在依托讀書會(huì)的平臺(tái)，促進(jìn)學(xué)生之間就遺傳性耳聾的相關(guān)問題進(jìn)行討論和思考，達(dá)到共同提高的目的。讀書會(huì)的意義重大，主要表現(xiàn)為：①針對(duì)不同類別的遺傳性耳聾，學(xué)生之間可以分享各自歸納、總結(jié)和記憶的方法和經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)，達(dá)到經(jīng)驗(yàn)交流的目的；②遇到遺傳性耳聾相關(guān)疑難問題時(shí)，學(xué)生們可以在讀書會(huì)上共同商榷解決辦法，促進(jìn)他們養(yǎng)成勤于思考的優(yōu)良品質(zhì)；③在讀書會(huì)上，學(xué)生們可以將遺傳性耳聾的研究進(jìn)展分為不同的模塊，定期進(jìn)行匯報(bào)展示，既鍛煉了他們的語言表達(dá)能力，又可以敦促他們定期和追蹤閱讀相關(guān)文獻(xiàn)；④在策劃和參與讀書會(huì)的過程中，不斷提高學(xué)生的社交能力和組織能力，為學(xué)生今后步入社會(huì)奠定基礎(chǔ)。實(shí)行專人輪值制度，高年級(jí)帶低年級(jí)，如果遇到實(shí)際疑難問題，大家相互討論，共同解決。

4 結(jié)合臨床病例，綜合分析基因型和聽力表型的關(guān)系

遺傳性耳聾的致聾基因復(fù)雜多樣，不同基因型所表現(xiàn)的聽力表型也各不相同。因此，學(xué)生在前期掌握相應(yīng)聽力學(xué)與遺傳學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)的情況下，通過臨床實(shí)習(xí)，以病例為先導(dǎo)，綜合學(xué)習(xí)基因型與聽力表型的關(guān)系。

應(yīng)結(jié)合臨床病例進(jìn)行帶教，臨床實(shí)習(xí)前，首先，督促學(xué)生學(xué)習(xí)相關(guān)遺傳學(xué)知識(shí)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)學(xué)生在概念理解上的偏差；其次，結(jié)合臨床病例，通過圖表等形式，針對(duì)性的進(jìn)行深入淺出地講解，以幫助學(xué)生理解抽象概念。

臨床病例收集及整理。如何進(jìn)行臨床病例收集及整理非常關(guān)鍵，因此，在學(xué)生進(jìn)行病例收集和整理之前，首先讓學(xué)生明確研究目的、列出數(shù)據(jù)收集條目以及相關(guān)資料的概念；其次臨床實(shí)習(xí)中帶教老師嚴(yán)格把關(guān)，力求將病例數(shù)據(jù)收集完整，除基因與聽力檢測(cè)相關(guān)結(jié)果外，還應(yīng)注意對(duì)病史、行為特點(diǎn)、病因?qū)W及影像結(jié)果的收集。為了提高臨床實(shí)習(xí)的效果，定期組織學(xué)生對(duì)臨床病例進(jìn)行討論；學(xué)生先分組討論，明確病例的基因型，再通過對(duì)相同基因型的病例進(jìn)行分析，總結(jié)歸納相應(yīng)的聽力學(xué)特點(diǎn)。討論結(jié)束后，由一組學(xué)生進(jìn)行病例匯報(bào)，再由教師進(jìn)行糾正和補(bǔ)充。目前，本課題組已經(jīng)對(duì)常見致聾基因的聽力學(xué)特點(diǎn)有較準(zhǔn)確的總結(jié)，例如：GJB2基因致聾突變所致聽力損失多為先天性、雙側(cè)對(duì)稱性、非漸進(jìn)性，程度為中-重度聽力損失[6]；SLC26A4基因突變致聾與大前庭水管綜合征有關(guān)，表現(xiàn)為進(jìn)行性、波動(dòng)性聽力下降，聽力學(xué)檢查會(huì)出現(xiàn)低頻骨氣導(dǎo)差，ABR聲誘發(fā)的短潛伏期負(fù)反應(yīng)波形[6,7]。但臨床病例的聽力學(xué)表現(xiàn)并非像書本上一樣，每種表現(xiàn)都非常典型，因此，通過病例的收集和討論，有利于加深學(xué)生對(duì)患者基因型及其聽力學(xué)特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)。對(duì)非典型聽力學(xué)特點(diǎn)的病例，教師還應(yīng)引導(dǎo)學(xué)生結(jié)合相關(guān)病史，如：家族史、孕期及出生情況，以及影像學(xué)等對(duì)其聽力特點(diǎn)進(jìn)行綜合分析，培養(yǎng)學(xué)生的臨床思維能力。臨床實(shí)習(xí)與病例討論相結(jié)合，不僅加強(qiáng)了師生間的互動(dòng)，而且還培養(yǎng)了學(xué)生獨(dú)立臨床思維能力，對(duì)于綜合掌握基因型與聽力表型的關(guān)系起到了不可替代的作用。

5 訓(xùn)練科研思維，提升遺傳性耳聾的科研能力

科研思維是研究生應(yīng)有的基本能力之一。通過遺傳性耳聾相關(guān)科研課題的申報(bào)、過程實(shí)施及結(jié)題，使學(xué)生的科研思維得到迅速提升。此外，也可以明確學(xué)生的研究方向，掌握該領(lǐng)域的最新動(dòng)態(tài)。

進(jìn)行科研思維訓(xùn)練十分必要。首先，要求學(xué)生查閱大量文獻(xiàn)，充分了解遺傳性耳聾的研究范圍和最新研究動(dòng)態(tài)，包括基因型、臨床表型、致聾機(jī)制和干預(yù)治療等熱點(diǎn)問題。其次，提出研究假設(shè)、進(jìn)行科學(xué)的課題設(shè)計(jì)，明確研究方向。最后，指導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行正確選題，保證課題的創(chuàng)新性[8]。此外，細(xì)化科學(xué)問題、進(jìn)一步明確研究目的、研究內(nèi)容、研究對(duì)象、研究方法以及數(shù)據(jù)的收集整理和總結(jié)分析的具體方案，對(duì)于初學(xué)者而言也至關(guān)重要。

6 訓(xùn)練書寫綜述、論著及病例報(bào)告，全面掌握遺傳性耳聾

醫(yī)學(xué)論文寫作是掌握臨床疾病的重要環(huán)節(jié)，既是對(duì)學(xué)生邏輯思維、語言表達(dá)、歸納總結(jié)等綜合能力的訓(xùn)練和檢驗(yàn)，也是學(xué)生掌握臨床疾病、培養(yǎng)閱讀文獻(xiàn)等良好習(xí)慣的重要途徑。

關(guān)于綜述的書寫。在寫醫(yī)學(xué)論文前期，有計(jì)劃、有目的的指導(dǎo)學(xué)生掌握文獻(xiàn)的查找及閱讀方法，提高學(xué)生文獻(xiàn)閱讀的效率。學(xué)生可通過書寫綜述，掌握已有研究成果，捕捉研究熱點(diǎn)，通過閱讀最新文獻(xiàn)，彌補(bǔ)常規(guī)教材的局限性，并發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)知識(shí)與研究熱點(diǎn)的聯(lián)系，同時(shí)確定自己對(duì)遺傳性耳聾的興趣點(diǎn)及研究方向。學(xué)生們通過大量閱讀文獻(xiàn)，對(duì)常見致聾基因的研究進(jìn)展，如：前庭水管擴(kuò)大患者SLC26A4單等位基因突變研究進(jìn)展[9]、SLC26A4基因突變與聽力表型的關(guān)系[10]以及GJB2基因致聾突變與聽力變化研究進(jìn)展等[11]進(jìn)行歸納和總結(jié)，進(jìn)一步明確研究方向，為課題的深入開展奠定基礎(chǔ)。

關(guān)于論著的書寫。論著的寫作分為三個(gè)方面，首先是要求學(xué)生學(xué)習(xí)寫作技巧，總體按照六個(gè)“W”,即who, why, when, where, how, what,引導(dǎo)進(jìn)行故事性的書寫。其次是讓學(xué)生在閱讀大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，擬定寫作框架，引導(dǎo)性地書寫前言部分，正確并詳細(xì)描述研究方法，通過圖表及簡要文字描述的方式，實(shí)事求是地反映實(shí)驗(yàn)結(jié)果。最后是結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果和最新的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行深入淺出的討論，重點(diǎn)突出，觀點(diǎn)明確，既有總結(jié)，又有展望，以使讀者讀后受益。學(xué)生通過書寫論著[12～14]，達(dá)到進(jìn)一步深入了解遺傳性耳聾、細(xì)化知識(shí)點(diǎn)、培養(yǎng)科研思維和鍛煉科研能力的綜合目的。

關(guān)于病例報(bào)告的書寫。病例報(bào)告也是醫(yī)學(xué)期刊中的一種常見形式，主要報(bào)道一些罕見的、疑難的病例。讓學(xué)生通過書寫病例報(bào)告，了解常見基因致聾突變的非典型表現(xiàn)，以及一些罕見致聾基因型所導(dǎo)致的聽力學(xué)特點(diǎn)，對(duì)遺傳性耳聾的特殊知識(shí)進(jìn)行補(bǔ)充[15]。病例報(bào)告的書寫，也需要閱讀大量國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步加深學(xué)生對(duì)遺傳性耳聾非典型病例的認(rèn)識(shí)。

遺傳性耳聾的致聾基因多樣，聽力學(xué)特點(diǎn)各有不同，學(xué)生需通過閱讀教材和專業(yè)書籍掌握聽力學(xué)與耳鼻咽喉科學(xué)的相關(guān)基礎(chǔ)知識(shí)，同時(shí)通過閱讀文獻(xiàn)，結(jié)合病例，訓(xùn)練科研思維，并撰寫綜述、論著和病例報(bào)告等了解遺傳性耳聾的研究熱點(diǎn)與最新進(jìn)展。并通過同學(xué)間、師生間的相互交流，及時(shí)答疑解惑，彌補(bǔ)不足，全面掌握遺傳性耳聾的基本知識(shí)。