依那西普和英夫利昔單抗治療青少年強直性脊柱炎的臨床療效和安全性評價

李秋菊，李亞龍，劉國民，鄂 銳

(吉林大學第二醫(yī)院骨科,吉林 長春 130041)

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS) 是一種累及中軸骨，以特征性炎癥性背痛為特點的慢性自身免疫性疾病[1]。AS不僅可累及脊柱和骶髂關節(jié)，也可累及外周關節(jié)和關節(jié)外組織，表現(xiàn)為外周關節(jié)炎、附著點炎、急性葡萄膜炎和腸道炎癥等[2-3]。AS的發(fā)病原因至今尚未明確，有學者[1，4]認為：其發(fā)病機制與遺傳、感染、免疫和理化因素有關。流行病學研究[5]顯示：青少年為AS的高發(fā)人群，且男性發(fā)病率明顯高于女性。AS患者關節(jié)軟骨和椎間盤遭到破壞，可造成脊柱或受累關節(jié)僵硬畸形,甚至終身殘疾,結構和功能的損傷嚴重影響了患者的生活質(zhì)量[1]。目前AS尚無特異的根治手段，但及時妥善的治療可緩解疼痛、穩(wěn)定病情并可改善AS患者的生活質(zhì)量[6]。近年來，相關研究[1,7]表明：導致AS發(fā)生的重要原因是腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)，可促進滑膜成纖維細胞增生，并不斷分泌白細胞介素6、趨化因子等效應分子，加重AS的病情?，F(xiàn)有的相關生物制劑產(chǎn)品多為TNF-α拮抗劑，如依那西普和英夫利昔單抗等。依那西普(etanercept，商品名益賽普)是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，作為一種可溶性TNF-α受體融合蛋白，可有效阻斷TNF-α 與細胞表面受體的結合，抑制異常免疫反應及炎癥過程，是目前臨床上治療AS應用最廣泛的TNF-α拮抗劑；英夫利昔單抗(infliximab，商品名Remicade、類克)是人鼠嵌合的TNF-α單克隆抗體，能與人體TNF-α快速構成穩(wěn)定復合物，阻止TNF-α與細胞表面的TNF-α受體相結合，使TNF-α喪失生物活性，發(fā)揮其抗TNF-α的生物學作用，對于炎癥有很好的控制效果，但二者治療青少年AS的臨床療效并不相同[8]。選擇合適的藥物、進行更有效的治療，可以降低AS患者的醫(yī)療費用支出，縮短治療時間，降低醫(yī)療資源的消耗。本文作者研究了依那西普和英夫利昔單抗治療青少年AS的臨床療效和安全性，為其臨床應用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取本院自2013年4月—2014年9月期間收治的青少年AS男性患者60例，年齡13～25歲，平均年齡(19±5)歲，所有患者在接受治療前的半年之內(nèi)以及治療期間，均未曾服用過改善病情抗風濕藥物(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDS)，且所有患者在接受治療前的半年內(nèi)均無其他系統(tǒng)疾病體征。

1.2 納入和排除標準

納入標準：60例患者均符合1984年美國風濕協(xié)會修訂的AS診斷標準，骶髂關節(jié)X線、CT和MRI顯示骶髂關節(jié)融合改變，且改變程度相似；實驗室檢查，血沉(ESR)和C反應蛋白(CRP)等炎性因子水平升高，人類白細胞抗原(HLB-27)陽性。

排除標準：確診為完全僵直患者；3個月內(nèi)接受過依那西普、英夫利昔單抗治療者或其他臨床試驗者；半年內(nèi)接受過DMARDS治療者；嚴重肝腎功能異常及心功能不全者，內(nèi)分泌和循環(huán)系統(tǒng)病變者；HIV抗體陽性或乙肝表面抗原陽性者。

1.3 分 組

在進行研究之前，本課題組成員已與患者及其家屬取得聯(lián)系，告知本研究的目的和方法，并簽署知情同意書。根據(jù)用藥不同，將60例患者隨機分為依那西普組和英夫利昔單抗組，每組30例，治療周期均為24周。在治療前及治療12和24周后對所有患者進行隨訪評估。本研究已獲得吉林大學第二醫(yī)院倫理委員會批準。

1.4 治療方法

1.4.1 依那西普組 本組患者共30例，采用依那西普(輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號： F85516)，共24周間斷給藥，單次劑量為25 mg，1～8周給予每周2次皮下注射，9～16周給予每周1次皮下注射，17～24周給予每2周1次皮下注射，逐漸減量(30例患者共注射840次)。

1.4.2 英夫利昔單抗組 本組患者共30例，采用英夫利昔單抗(瑞士Cilag AG公司，生產(chǎn)批號：S20060024)，共24周間斷給藥，首次劑量為100 mg，然后在首次給藥后的第2周、第6周及以后每隔6周各給予1次相同劑量藥物(30例患者共注射180次)。

1.5 療效評價指標

1.5.1 AS活動性及功能性檢查 分別在治療前、治療12及24周后對所有患者進行以下檢查：晨起僵直時間、枕墻距、指地距、Sch?ber試驗、AS活動指數(shù)(BASDIA)、AS功能指數(shù)(BASFI)、ESR和CRP水平。

1.5.2 影像學檢查 骶髂關節(jié)X線、CT和MRI檢查。骶髂關節(jié)MRI分級標準參照Bollow等[9]提出的分級方法：0 級，無炎癥改變；Ⅰ級，骨髓局限性脂肪堆積和(或)局限性軟骨下硬化和(或)>2處侵蝕；Ⅱ級，中度脂肪堆積、中度軟骨下硬化和(或)> 2處無融合的侵蝕；Ⅲ 級，關節(jié)間隙假性擴大和(或)輕度部分強直，嚴重軟骨下硬化以及普遍脂肪堆積；Ⅳ 級，肯定強直。

1.5.3 療效評價 治愈：患者軀干關節(jié)疼痛消失，無晨僵、活動受限發(fā)生，ESR和CRP水平等實驗室指標恢復正常，影像學檢查有明顯改善；顯效：軀干關節(jié)疼痛明顯減輕，晨僵、活動受限明顯減輕，實驗室指標明顯下降，影像學檢查有所改善；有效：軀干關節(jié)疼痛有所減輕，晨僵、活動受限有所減輕，實驗室指標有所下降，影像學檢查無改善；無效：軀干關節(jié)疼痛沒有減輕，晨僵、活動受限沒有減輕，實驗室指標未下降，影像學檢查無改善。總有效率 =(治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.6 安全性評價

不良反應分為輕、中和重度。①輕度：皮膚過敏，大量出汗和潮熱；②中度：感染，呼吸道反應和胃腸道反應；③重度：呼吸困難和感染。觀察并記錄治療及隨訪期間患者出現(xiàn)不良反應的臨床癥狀，計算不良反應發(fā)生率(不良反應發(fā)生率=發(fā)生不良反應總例數(shù)/總病例數(shù)×100%)。

1.7 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 2組患者治療前后各項療效評價指標

2組患者在治療前各項指標基本相同，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療12和24周后，患者晨僵時間、指地距、枕墻距、Sch?ber試驗、BASDAI、BASFI、ESR和CRP水平等指標較治療前均有明顯改善(P<0.05)。治療24周后，依那西普組患者指地距、Sch?ber試驗、ESR和CRP水平等指標優(yōu)于英夫利昔單抗組(P<0.05)。英夫利昔單抗組患者BASDAI和BASFI優(yōu)于依那西普組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組患者療效

治療24周后，2組患者腰背部及腰骶部疼痛明顯減輕或消失，脊柱活動程度及腰部晨僵癥狀均有所改善。依那西普組與英夫利昔單抗組患者總有效率分別為96.67%和93.33%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 2組患者影像學表現(xiàn)

2組患者在治療前，MRI表現(xiàn)為雙側骶髂關節(jié)不對稱，可觀察到高強度信號。在治療12和24周后隨訪，2組患者骶髂關節(jié)MRI表現(xiàn)：依那西普組患者的骨性關節(jié)面有不同程度的破壞，可見有局部脂肪沉積、骨髓水腫等表現(xiàn),高強度信號消失，炎性損傷有明顯改善，并無新病變；英夫利昔單抗組患者的骨性關節(jié)面有不同程度的破壞，可見骨性不完全融合表現(xiàn)，雙側骶髂關節(jié)關節(jié)間隙信號減弱，炎性損傷有明顯改善。見圖1。

2.4 2組不良反應發(fā)生率

依那西普組患者在治療期間僅1例(3.33%)出現(xiàn)與治療藥物相關的不良反應，表現(xiàn)為注射位置的局部反應，中度皮膚紅斑、瘙癢，持續(xù)2周后自行消退。英夫利昔單抗組患者在治療期間5例(16.67%)出現(xiàn)與治療藥物相關的不良反應，其中2例出現(xiàn)中度感染，確診為呼吸道感染和泌尿道感染，為避免并發(fā)癥的發(fā)生，聯(lián)合應用抗感染藥物(喹諾酮類)3 d后癥狀明顯消退；2例患者在首次劑量使用后，出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應，表現(xiàn)為惡心、嘔吐，癥狀持續(xù)2～3 d后自行好轉(zhuǎn)；1例患者在用藥8周后出現(xiàn)過敏樣反應，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、風團樣皮膚隆起，給予5%葡萄糖注射劑250 mL+葡萄糖酸鈣2 g+維生素C 1 g 靜滴，每天2次，3 d后皮膚瘙癢及皮膚隆起消失。英夫利昔單抗組患者不良反應發(fā)生率明顯高于依那西普組(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后各項療效評價指標

Tab.1 Efficacy indexes of patients in two groups before and after treatment

表1 2組患者治療前后各項療效評價指標

GroupMorningstiffness(t/h)Finger?grounddistance(l/cm)Occiputtowall(l/cm)Sch?bertest(l/cm)Infliximab Beforetreatment71．45±29．6020．83±14．042．90±5．934．67±2．62 12weeksaftertreatment38．78±15．09?15．87±9．86?1．01±2．93?3．01±1．62? 24weeksaftertreatment28．26±9．79?15．67±8．76?1．28±2．73?2．56±1．89?Etanercept Beforetreatment71．38±27．5021．55±15．363．82±6．753．38±1．42 12weeksaftertreatment30．89±10．75?10．57±10．49?1．51±3．11?2．47±0．42? 24weeksaftertreatment25．68±8．34?7．88±8．89?△0．82±2．10?1．37±0．32?△GroupBASDAIBASFIESR(mm·h-1)CRP[ρB/(mg·L-1)]Infliximab Beforetreatment3．98±0．9133．38±18．6954．01±20．5438．81±22．76 12weeksaftertreatment2．89±1．78?9．82±5．34?15．43±5．83?6．25±3．83? 24weeksaftertreatment1．32±0．46?8．26±1．83?16．82±6．79?7．83±2．01?Etanercept Beforetreatment3．58±1．1234．91±17．1851．74±19．6837．54±13．67 12weeksaftertreatment2．55±0．92?12．47±7．47?12．61±2．45?8．78±3．92? 24weeksaftertreatment1．98±0．58?△9．83±2．91?△9．72±1．28?△5．19±4．01?△

*P<0.05 compared with before treatment;△P<0.05 compared with infliximab group.

表2 2組患者的總有效率和控制率

Arrows showed the sacroiliac joints. A-C:Etanercept group; D-F:Infliximab group; A,D:Before treatment; B,E:12 weeks after treatment;C,F:24 weeks after treatment.

3 討 論

AS是一種以中軸關節(jié)和骶髂關節(jié)為主要病變的風濕性疾病[10]，多發(fā)于青少年，目前發(fā)病原因尚不清楚。研究[11-12]表明：AS的發(fā)病與人類白細胞抗原B27(HLA-B27)抗原密切關聯(lián)，且家族集聚傾向性明顯。AS病理表現(xiàn)為浸潤性骨質(zhì)破壞、軟骨下囊性病變及增生性炎癥，AS若發(fā)展至病情晚期會導致患者出現(xiàn)嚴重的關節(jié)功能障礙，因此疾病的早期診斷對AS患者十分重要。ESR和CPR的快速升高是AS在病情初期活動的主要表現(xiàn)，表明AS患者炎癥表現(xiàn)可以作為有無活動性病變的重要評估指標。本研究結合紐約診斷標準，通過臨床癥狀及血清檢測，明確AS診斷；通過對晨起僵直時間、枕墻距、指地距和Sch?ber試驗等指標進行檢測，對患者進行臨床癥狀評估；通過影像學檢查，如骶髂關節(jié)X線、骶髂關節(jié)CT和骶髂關節(jié)MRI等反映疾病的解剖學異常及嚴重程度的影像學信息，直觀觀察疾病；ESR和CRP水平的監(jiān)測，可為判斷病情提供參考依據(jù)。

TNF-α拮抗劑是一種在免疫應答和炎癥反應中出現(xiàn)的細胞因子，其對AS的治療效果顯著[13-14]。對于傳統(tǒng)治療不敏感的AS患者來說，TNF-α拮抗劑在控制慢性炎癥方面有明顯優(yōu)勢。在短療程治療的AS患者中，約有1/3患者使用TNF-α拮抗劑后，癥狀達到70%～80%的緩解[15]。目前，臨床上常用的TNF-α抑制劑主要為英夫利昔單抗、依那西普及阿達木單抗。本研究顯示：治療24周后，依那西普組和英夫利昔單抗組患者晨僵時間、指地距、枕墻距、Sch?ber試驗、BASDAI、BASFI、ESR和CRP水平等均較治療前明顯下降；2組AS患者治愈率組間比較差異無統(tǒng)計學意義，說明二者療效相當；依那西普組和英夫利昔單抗組治療后與治療前的影像學檢查未見明顯變化，說明依那西普及英夫利昔單抗無法完全消除病變組織。本研究結果提示：依那西普和英夫利昔單抗治療青少年AS的臨床療效基本相同。

目前，TNF-α拮抗劑在改善AS患者癥狀、緩解病情等方面的療效得到了一致肯定，但隨著臨床應用的增多，其不良反應也逐漸受到重視[16]。其常見的不良反應包括皮膚過敏、大量出汗、潮熱、感染、呼吸道反應、胃腸道反應和呼吸困難等，注射部位的皮膚反應和呼吸道感染是依那西普與英夫利昔單抗最常見的不良反應。本研究中，依那西普組僅1例出現(xiàn)輕度不良反應，不良反應發(fā)生率為3.33%，英夫利昔單抗組僅出現(xiàn)5例輕度不良反應，不良反應發(fā)生率為16.67%，依那西普不良反應發(fā)生率低于英夫利昔單抗，表明依那西普和英夫利昔單抗治療AS均安全有效，可優(yōu)先選用依那西普。出現(xiàn)這種結果，也可能與本研究樣本例數(shù)過少有關，同時，本組研究對象雖然在納入研究前的半年內(nèi)無其他系統(tǒng)疾病體征，但不可能完全排除隱匿性疾病，這也可能導致這種結果，因此需進行進一步的研究。

綜上所述，依那西普和英夫利昔單抗均對青少年AS有較好的治療作用，可有效改善AS髖關節(jié)受累患者的關節(jié)癥狀，降低疾病活動強度，2種藥物短期療效比較差異無統(tǒng)計學意義，均有較好的安全性，但依那西普不良反應發(fā)生率略低于英夫利昔單抗，該結果為指導二者的臨床用藥提供了一定的參考依據(jù)。但本研究樣本量較小，同時納入的研究對象雖已盡可能排除其他系統(tǒng)疾病，但不可能完全排除隱匿性疾病對研究結果的影響，且因技術問題，未對其治療前后的影像學表現(xiàn)進行統(tǒng)計分析，這些都是本研究的不足之處，仍需要進行更深入的研究。

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